Antivirales: VHS tipos 1 y 2

Antivirales

• Cubren los virus del herpes simple (tipos 1 y 2), la varicela zóster, el citomegalovirus (CMV), la influenza y la hepatitis viral.

Virus del herpes simple (tipos 1 y 2)

• Más del 90% de la población mundial está infectada.
• Las vías de contagio incluyen el contacto directo.

Presentación del VHS

• Primaria: Puede ser asintomática. Si hay síntomas, son abruptos y sistémicos (fiebre y ataque al estado general).
• Reactivación: La severidad es variable y ocurre en el mismo sitio de la infección primaria.

Patogénesis

• Inoculación: El virus entra al cuerpo.
• Neurovirulencia: El virus viaja a través de los nervios.
• Reactivación: Puede ser desencadenada por estrés, inmunodeficiencia o trauma.
• Diseminación: Se observa en pacientes inmunocomprometidos.

Diagnóstico

• Se realiza clínicamente.
• Se manifiesta con ampollas agrupadas, especialmente en el herpes genital.
• Se puede confirmar con PCR o cultivo viral.
• La tinción de Tzanck muestra células gigantes multinucleares.

Tratamiento

• Se enfoca en disminuir la duración y severidad de los síntomas.
• No previene la recurrencia.
• Los medicamentos comunes incluyen aciclovir, valaciclovir, famciclovir y foscarnet.

Varicela Zóster

• Es la reactivación del virus de la varicela.
• Es más común después de los 60 años.
• Los factores de riesgo incluyen malignidad, VIH, terapia inmunosupresora, desnutrición y estrés crónico.

Patogénesis

• Inoculación respiratoria de la varicela, seguido de invasión del tejido linfático.
• El virus se distribuye por los nervios sensitivos.
• Permanece latente en la raíz lumbar.
• La reactivación ocurre años después, especialmente en estados de inmunosupresión.
• Es menos contagioso que la varicela.

Diagnóstico

• El diagnóstico es clínico, basado en la presentación de las lesiones.

Tratamiento antiviral

• Hace que el tiempo de resolución sea más rápido.
• Reduce la formación de nuevas lesiones.
• Reduce el dolor.
• Es más efectivo dentro de las primeras 72 horas.
• Está indicado en pacientes mayores de 50 años, con erupción severa, signos de diseminación o afección fuera del tronco.
• Medicamentos: aciclovir, valaciclovir, famciclovir.
• Se pueden considerar AINEs, paracetamol, opioides, antineuríticos y corticosteroides.

Aciclovir

• Es un derivado de guanosina acíclico.
• Es 10 veces más potente contra VHS1 y 2.
• Requiere tres fosforilaciones para activarse.
• Solo se activa en células infectadas.
• Tiene baja biodisponibilidad (15-20%).
• No se ve afectado por la alimentación.
• Alcanza altas concentraciones tópicas pero no sistémicas.
• Se elimina por filtración glomerular.

Mecanismo de accion del Aciclovir

• Compite por la DNA polimerasa.
• Se incorpora en el DNA en la cadena terminal.

Informacion Adicional del Aciclovir

• Disponible en formulaciones intravenosas, orales y tópicas.
• Hay resistencia si se alteran las zonas de acoplamiento en la polimerasa de DNA.
• Puede causar náuseas, diarrea o dolor de cabeza.
• La administración IV puede causar toxicidad renal (por cristalización del compuesto) y neutropenia reversible.

Valaciclovir

• Es el éster L-valil de aciclovir.
• Se convierte en aciclovir por hidrólisis enzimática en hígado e intestino.
• Alcanza niveles 5 veces mayores de aciclovir.
• Tiene una biodisponibilidad del 54%-70%.
• Alcanza concentraciones en LCR del 50% del nivel sérico.
• Tiene una vida media de 2.5-3.3 horas.
• Bien tolerado, pero puede producir náuseas, diarrea, vómito, alucinaciones y convulsiones.

Ventajas de valaciclovir frente al aciclovir

• Menor duración del dolor asociado a Zoster.
• Menor frecuencia de neuralgia post herpética.
• Índices de curación similares.

Famciclovir

• Éster di-acetilo del 6-deoxipenciclovir.
• Se desacetila y oxida por metabolismo de primer paso a penciclovir, administrado vía oral.
• Biodisponibilidad del 70%.
• Vida media de 7-20 horas.
• Se excreta por vía urinaria.
• Puede causar náuseas, dolor de cabeza o diarrea.

Citomegalovirus (CMV)

• La transmisión aumenta con la edad (90%>80 años).
• Vías de transmisión: transfusiones, sexual, trasplacentaria, perinatal, fluidos corporales y trasplantes.
• Se une a integrinas e induce cambios morfológicos en las células.
• Activa señales de transducción y apoptosis, causando daño celular.
• Permanece latente en células mononucleares.

Clínica de CMV

• Asintomático en el 90% de los casos.
• Puede causar mononucleosis (<10%), con fiebre, mialgias, artralgia, fatiga, cefalea, linfadenopatía y hepatoesplenomegalia.

Clínica de CMV en personas inmunocomprometidas

• Mialgias y fiebre
• Leucopenia y trombocitopenia
• Neumonía
• Retinitis
• Esofagitis/colitis
• Hepatitis
• Encefalitis
• Insuficiencia suprarrenal

Diagnóstico de CMV

• Linfocitosis, anemia, trombocitopenia.
• Elevación de AST, ALT, bilirrubinas y LDH.
• Se debe descartar Epstein Barr.
• Se miden IgM e IgG para CMV.
• Se realiza biopsia del sitio afectado.

Ganciclovir

• Análogo de guanosina acíclica.
• Requiere tres fosforilaciones, una de ellas por UL97 viral.
• Inhibe competitivamente la DNA polimerasa viral y no permite la elongación.
• Su biodisponibilidad es pobre por vía oral, y se administra por vía IV.
• Concentraciones en LCR son el 50% de las séricas.
• Se elimina en 4 horas, pero tiene una vida media intracelular de 16-24 horas.
• El efecto adverso IV es mielosupresión.
• Otros efectos adversos: diarrea, náuseas, fiebre, erupción, confusión, convulsiones.

Valganciclovir

• Prodroga de ganciclovir que se hidroliza en el intestino e hígado.
• Tiene una biodisponibilidad oral del 60% y debe administrarse con la comida.
• Tiene un efecto 1.65 veces mayor al ganciclovir.
• Se elimina vía renal, y los niveles se reducen al 50% con hemodiálisis.
• Tiene los mismos efectos adversos que el ganciclovir.

Foscarnet

• Es un ácido fosfonoformico, analogo de pirofosfato que inhibe la DNA polimerasa viral, RNA polimerasa, transcriptasa inversa.
• Solo se administra vía intravenosa.
• Alcanza concentraciones del 43-67% de las séricas.
• Se elimina vía renal.
• Útil en resistencias a ganciclovir y aciclovir.
• Hay sinergia al combinarse con ganciclovir, pero la toxicidad también aumenta.
• Efectos adversos: deterioro renal, hipo o hipercalcemia, hipokalemia, hipomagnesemia, ulceración genital, náuseas, vómito, diarrea, cefalea y alucinaciones.

Cidofovir

• Análogo de nucleósido de citosina acíclica.
• Su fosforilación es independiente de las enzimas virales.
• Tiempo eliminación de 2.6 horas, pero metabolito intracelular 16-65 horas.
• Potente inhibidor de la DNA polimerasa y como subtrato incorporandose al mismo.
• Ajustarse en pacientes con insuficiencia renal.
• El principal efecto adverso es la nefrotoxicidad dependiente de la dosis.

Letermovir

• Se usa como profilaxis de CMV para trasplantes.
• Se administra por vía oral e intravenosa.
• Inhibe el DNA viral en la subunidad pUL56 de CMV (esta unidad no se encuentra en células humanas).
• Tiene actividad altamente específica contra CMV.
• Efectos adversos: náuseas, diarrea, vómito, edema periférico, tos, fatiga, dolor abdominal, taquicardia, fibrilación auricular.

Maribavir

• Indicado en CMV post-trasplante que es refractario a otros tratamientos.
• Inhibición de proteína UL97 y deterioro en el ensamblaje de DNA.
• Dosis de forma oral con o sin alimentos dos veces al día.
• Vida media de 4.32 horas, metabolismo hepático.
• Efectos adveros: disgeusia, nausea, diarrea, fatiga.

Influenza

• Es causada por el ortomixovirus RNA.
• Se replica en el núcleo celular.
• Se transmite vía respiratoria.
• El tipo A tiene dos glicoproteínas: hemaglutinina (H) y neuraminidasa (N).
• Los tipos B y C son menos comunes y tienen un curso más leve.
• Antigenic drift, punto de mutación. Asociado con epidemias.
• Antigenic shift, replicacion y host cell. Asociado con las pandemias.

Diagnostico de Influenza

• Tos
• Fiebre
• Mialgias,
• Artralgias
• Expectoración
• Otoño / Invierno

Baloxavir Marboxil

• Inhibidor endonuclease dependiente de cap que interfiere con la transcripción de RNA y bloquea la replicación viral de A y B.
• Vida media de 80 horas, tratamiento con dosis única.
• Iniciar en las primeras 48 horas de inicio de los síntomas.
• Disminuye el tiempo de sintomatología a 24-29 horas.
• Útil en pacientes con resistencia a Oseltamivir.

Oseltamivir & Zanamivir

• Inhibidores de neuraminidasa, análogo de ácido siálico.
• La administración temprana es crucial (24-72 horas de inicio).
• Oseltamivir es oral, biodisponibilidad de 6-10 horas, excreción renal. Nauseas y vomitos frecuentes.
• Zanamivir es vía inhalada, se absorve más lentamente y con una vida media renal.
• Efectos adversos, broncoespasmo, tos, disconfort nasal y faríngeo transitorio.

Peramivir

• Activo contra influenza A y B, inhibidor de neuroaminidasa
• Tratamiento temprano es optimo
• Presentación IV disminuye tiempo de enfermedad
• Eliminación renal
• Vida media de 20 horas
• Efectos adversos: diarrea, hipersensibilidad en piel rara/Steven Johnson/

Amantadina y Rimantadina

• Aminas tricíclicas que bloquean el protón M2, inhiben la codificación de RNA y así la replicación
• Solo activas contra influenza A
• Rimantadina es de 4-10 veces más potente que amantadina
• Amantadina vida media de 12-18 horas, Rimatadina 24-36 hrs
• Eliminación renal; rimantadina previo tiene metabolismo hepático y luego excreción renal
• Altas resistencias no sirven como profilaxis
• Reacciones adversas: cefalea, nausea, diarrea, vómito

Hepatitis Viral

• Hepatitis B y C.

Hepatitis B

Etiologia

• HBcAg (nucleocápside)
• HBeAg
• DNA polimerasa
• DNA
• HBsAg
• Bicapa lipídica

Hepatitis B Sintomas

• Orina oscura
• Diarreia
• Debilidad
• Dolor en las articulaciones
• Urticaria
• Diarreia
• Ascitis
• Dolor de cabeza
• Ictericia
• Vomitando
• Fiebre
• Poco apetito

Prueba serologica para hepatitis B

• Infeccion
• HBsAg
• HBeAg
• Periodo de ventana
• Anti-HBc total
• Anti-HBc IgM
• Anti-HBs
• Anti-HBe
• HBV DNA
• Transaminasas

Metas en hepatitis B

• Supresión de DNA viral a niveles indetectables
• Seroconversión del HBeAg y HBsAg a negativos
• Reducción de aminotransferasas
• Disminución de la necroinflamación, menos incidencia de cirrosis y carcinoma y de necesidad de trasplante
• Hay supresión del virus, más no erradicación
• NO HAY CURACIÓN

Tratamiento para hepatitis B

• Los medicamentos de la siguiente lista han disminuido el uso de interferones.

• Los medicamentos de la siguiente lista han disminuido el uso de interferones.

  • Entecavir:

    • 500 mg or 1000 mg qd orally
    • Headache, fatigue, upper abdominal pain, lactic acidosis

  • Tenofovir alafenamide fumarate:

    • 25 mg qd orally
    • Nausea, abdominal pain, diarrhea, dizziness, fatigue, nephropathy, lactic acidosis

  • Tenofovir disoproxil: 

    • 300 mg qd orally
    • Nausea, abdominal pain, diarrhea, nephropathy, Fanconi syndrome, osteomalacia, lactic acidosis

  • Adefovir dipivoxil:

    • 10 mg qd orally
    • Renal dysfunction, Fanconi syndrome, lactic acidosis

  • Lamivudine

    • 100 mg qd orally
    • Headache, nausea, diarrhea, dizziness, myalgia, pancreatitis, lactic acidosis

Adefovir Dipivoxil

• Inhibe la DNA polimerasa
• Menos potente para seroconversión y supresión de DNA
• Biodisponibilidad oral 59%, no se afecta con la comida
• Hidrolizada por esterasas intestinales y en sangre
• Vida media intracelular 5-18 hrs,
• Eliminación renal

Lamivudina

• Análogo de citocina 3TC
• Biodisponibilidad oral 80%
• Eliminación renal
• Inhibe DNA polimerasa
• Buen espectro de supresión pero surgen resistencias a largo plazo al menos del 15-30%

Entecavir

• Inhibe la DNA polimerasa en tres pasos (basificación, transcriptasa recersa y síntesis de cadenas positivas)
• Biodisponibilidad oral del 100%, disminuye con alimentos
• Vida media intracelular 15 hrs, y en plasma de 128 hrs
• Excreción renal
• Mejor efecto de supresión que adefovir y lamivudina
• Menos incidencia de resistencias.

Tenofovir

• Nucleótido análogo de adenosina
• Mayor efecto y respuesta virológica además de cambios histológicos que adefovir
• Menos incidencia de resistencias
• Alefamida es más estable de disoproxil

Hepatitis C

• Virus RNA
• Incubación 2 semanas a 6 meses
• Transmisión:
• Parenteral
• Sexual (menos que hepatitis B)
• Trasplante de órganos
• Perinatal
• Asintomático (80% de los casos) lo cual retrasa el inicio del tratamiento
• Síntomas inespecíficos hasta carcinoma y falla hepática

Sintomas de Hepatitis C

• Symptomatic disease.
• Anti-HCV.
• HCV RNA.
• Transaminases
• Months.
• Years.

Tratamiento de la hepatitis C y respuesta viral

Mejoría en histología, disminución del riesgo de enfermedad hepatica terminal, regresión de la cirrosis y menos incidencia de carcinoma.

97-100% de tener serología negativa Se CONSIDERA CURACIÓN

Erradicación viral

Respuesta viral sostenida: ausencia de viremia detectable 12 semanas despues de terminar el tratamiento

Regimen para hepatitis C

• Clases de agentes

• Genotipo Virus C

• Elbasvir

  • Inhibidor NS5A/Inhibidor de proteasa NS 3/4 A
  • 1A/4B/4

• Ledipasvir

  • Inhibidor NS5B/Inhibidor NS5A polimerasa
  • 1A/4B/4,5,6

• Sofosbuvir

  • Inhibidor NS5B polimerasa +ribavarina
  • 2,3

• Glecaprevir

  • Inhibidorproteasa NS 3/4 A / Inhibidor NS5A
  • 1A/4B/1B/4/2,3,4,5,6

• Velpatasvir

  • inhibidor polimerasa NS5A / inhibidor polimerasa NS5B
  • 1A/4B/ 1B/4/2,3,4,5,6

• Voxilaprevir

  • Inhibidor proteasa NS 3/4 A / inhibidor polimerasa NS5B/ Inhibidor NS5A polimerasa
  • 1,2,3,4,5,6

NS3/4 A protease inhibitors

• Grazoprevir
• Glecaprevir
• Voxilaprevir

NS5A inhibitors

• Ledipasvir
• Velpatasvir
• Elbasvir Pibrentasvir

NS5B polymerase inhibitors

• Sofosbuvir