Antithrombotiques : Généralités

Les Antithrombotiques : Généralités

• Il existe 3 classes majeures d'agents pharmacologiques : les antiplaquettaires (AAP), les anticoagulants (AC) et les thrombolytiques
• Les AAP ciblent l'hémostase primaire
• Les AC ciblent la coagulation
• Les thrombolytiques ciblent la fibrinolyse

Quatre grandes indications des antithrombotiques

• Athérothrombose : comprend l'infarctus du myocarde (IDM), le syndrome coronarien aigu (SCA), et l'artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI)
  • L'AAP est la thérapie préférentielle
• Maladie thromboembolique veineuse (MTEV) : comprend l'embolie pulmonaire (EP) et la thrombose veineuse profonde (TVP)
  • Les anticoagulants sont préférés
• Prévention cardio-embolique : pour la fibrillation auriculaire (FA) et les prothèses valvulaires cardiaques
  • Les anticoagulants sont préférés
• Thrombose aiguë engageant le pronostic vital :
  • La fibrinolyse est le traitement de premier plan dans des conditions telles que AVC aigu

L'Hémostase : Rappels

• L'hémostase : contrôle et arrêt de l'hémorragie
• La brèche vasculaire et la stase sanguine mènent à la formation d'un thrombus
• Les cellules endothéliales empêchent l'adhésion des plaquettes et des globules rouges à la paroi vasculaire

Hémostase Primaire

• Un brèche (lésion ou plaque d'athérome) induit :
  • L’adhésion plaquettaire
  • Activation
  • Agrégation
  • Formation du bouchon plaquettaire
• La coagulation renforce le clou plaquettaire, formant un thrombus
• La coagulation excessive peut causer l'occlusion vasculaire (SCA, AVC)
• L'hémostase primaire implique les plaquettes, aboutissant à l'agrégation plaquettaire
• La coagulation est une cascade enzymatique menant à la formation de fibrine
• La fibrinolyse est une cascade enzymatique qui mène à la dégradation de la fibrine

Mécanismes d'Action dans l'Hémostase Primaire

• La rupture de l'endothélium expose le collagène et le facteur de von Willebrand (FvW), ce qui attire les plaquettes
• Les plaquettes subissent une activation, un changement de forme et une contraction lorsqu'elles entrent en contact avec le collagène et le FvW
• Les plaquettes activées libèrent de l'ADP et du thromboxane A2 (TXA2) qui activent d'autres plaquettes
• Le récepteur GP2b3b fixe le fibrinogène, créant des ponts de fibrine entre les plaquettes.
• Ce processus forme un agrégat plaquettaire, qui est ensuite consolidé lors de la coagulation

La Cascade de Coagulation

• Facteur tissulaire (FT) est exposé, activant la cascade de coagulation
• FT active le facteur VII
• Le Facteur VII active le facteur X :
  • Le facteur X doit se fixer aux phospholipides
• Facteur X, phospholipides, Ca2 + et facteur V active le facteur II en IIa (prothrombinase en thrombine)
• La thrombine transforme le fibrinogène en fibrine
• Une boucle d'amplification impliquant les facteurs VIII et IX est essentielle pour une production suffisante de thrombine
• La thrombine peut activer directement les plaquettes via le récepteur PAR-1
• En cas de risque thrombotique élevé, un AAP et un anticoagulant sont souvent associés

Inhibiteurs Physiologiques de la Coagulation

• TFPI : inhibe l'activation du facteur VII par le FT
• Antithrombine : Inhibe les facteurs X et II
• Thrombomoduline : cofacteur des protéines C et S

Fibrinolyse: Dissolution du Thrombus

• Le plasminogène est converti en plasmine par le tPA et l'urokinase
• La plasmine lyse la fibrine en produits de dégradation de la fibrine (PDF), y compris les d-dimères
• Des d-dimères sont présents si caillot se forme, mais aussi lors d'inflammation
• Le test des d-dimères est utile pour exclure un thrombus

Les Agents Antiplaquettaires (AAP)

• Cible de l'hémostase primaire

• Ils agissent sur :

• Activation des plaquettes via P2Y12, PAR-1, TXA2, et PGI2

• Agrégation via GP2b3a

• Métabolisme intraplaquettaire via PDE

• L'inhibition d'une seule voie d'activation plaquettaire est limitée

• Les patients à haut risque thrombotique reçoivent 2 AAP pour inhiber 2 voies

• Combinaison d' ASA avec un inhibiteur de P2Y12 (P2Y12 + TXA2)

Aspirine : inhibition de TXA2

• Inhibiteur de la voie TXA2 par inactivation irréversible et sélective de la COX-1 des plaquettes
• L'aspirine diminue le risque de récidive d'AVC de 21 %
• Le risque d'hémorragie est présent mais le rapport bénéfice-risque de l'aspirine reste favorable
• La tolérance gastro-intestinale est dose-dépendante autour de 75 mg

Clopidogrel : inhibition de la voie P2Y12

• Le système d'amplification de l'activation plaquettaire semble plus puissant que le précédent
• Prodrogue nécessitant un métabolisme hépatique pour l'activation
• Délai de 24 à 48h pour être actif, d'où une dose de charge ou de l'aspirine
• Seulement 50 % des patients répondent, polymorphismes génétiques (cytochrome 2C19)
• Inhibiteur irréversible du P2Y12 donc l'action persiste même après l'arrêt de l'AAP
• Attendre la fabrication de nouvelles plaquettes
• Une étude a révélé réduction de 8 % des événements pour les patients sous clopidogrel