Antihistaminiques et Histamine

Les antihistaminiques

• Ce sont des médicaments qui bloquent les effets de l'histamine par une inhibition compétitive.
• Ils se fixent au médiateur-agoniste sur les récepteurs physiologiques, produisant un effet réversible.
• Ils sont utilisés dans la pharmacothérapie pour traiter diverses allergies (rhinite, fièvre des foins, urticaire, asthme).
• Ils sont antiémétiques et traitent les vertiges, le syndrome de Ménière et le mal des transports.

L'Histamine

• L'histamine est un membre des amines biogènes.
• Elle est ionisée au pH physiologique.
• Son amine est distancée de deux carbones d'un groupement aromatique.
• Il y a une rotation libre de sa chaîne éthyle.
• Au pH physiologique (~7.4), la forme monocationique est majoritaire (96.6%).

Biosynthèse et biotransformation

• La biosynthèse de l'histamine se fait en une seule étape à partir de la L-histidine par l'histidine décarboxylase.
• L'histamine est distribuée dans tous les tissus et organes à des concentrations différentes.
• Elle est synthétisée et emmagasinée (sous forme de granules) dans les mastocytes et les leucocytes basophiles.
• Les concentrations d'histamine sont particulièrement élevées dans la peau, les poumons et le tractus gastro-intestinal.
• La biodégradation de l'histamine s'effectue via deux voies métaboliques.
• La voie la plus importante implique la méthylation sur un groupe NH du cycle imidazole par la N-méthyltransférase.
• Le dérivé méthylé est inactif et dégradé par désamination par la MAO-B.
• L'autre voie s'effectue via la DAO et la phosphoribosyl-transférase produisant un métabolite très hydrosoluble.
• Tous les métabolites produits sont peu actifs et sont éliminés dans l'urine.
• L'histamine exerce des effets physiologiques par son interaction sur quatre récepteurs (H1, H2, H3, H4), qui sont tous des récepteurs métabotropiques (GPCR).

Récepteur H1

• Sa distribution est dans la musculature lisse, l'endothélium, et le SNC.
• La protéine Gq/11 active le réseau PLC-IP3-DAG (augmente Ca 2+, augmente cGMP).
• Ses effets biologiques incluent vasodilatation, augmentation de la perméabilité capillaire (œdème), bronchoconstriction et contraction du muscle lisse gastrique.
• Il stimule les nerfs périphériques (cutanés) causant douleur, démangeaisons et a des effets excitateurs au niveau du SNC, dans le contrôle du sommeil (éveil).

Récepteur H2

• Il est distribué dans la muqueuse gastrique, le muscle cardiaque, les mastocytes et le cerveau.
• Il se caractérise par 359 acides aminés (40kd) et la protéine G5 active l'adénylate cyclase.
• Ses effets biologiques incluent un contrôle de la sécrétion gastrique et l'augmentation des sécrétions bronchiques.
• Il cause une relaxation des muscles lisses vasculaires et des effets comme la tachycardie, un effet inotrope positif et chronotrope positif.

Récepteur H3

• Il est distribué dans les neurones présynaptiques du SNC et du plexus myentérique.
• Ce récepteur agit comme un autorécepteur modulant la synthèse et la libération de l'histamine et d'autres transmetteurs au niveau neuronal.

Récepteur H4

• Il est distribué dans les éosinophiles, les neutrophiles et les lymphocytes T CD4.
• Ses effets biologiques incluent la libération de cytokines dans les processus inflammatoires, et l'augmentation de la chimiotaxie.

Antihistaminiques H1 de 1ère Génération

• En 1933 et 1937, Bovet et Staub ont observé que certaines substances bloquaient les bronchospasmes induits par l'histamine chez le cobaye à des doses léthales, ainsi que les chocs anaphylactiques.
• Ces substances, étant trop toxiques, ont servi de modèles pour le développement des premiers antihistaminiques utilisés cliniquement.
• Les récepteurs H1 existent sous deux formes : activée (R*) et inactivée (R), en équilibre dans différents tissus.
• L'histamine réagit avec la forme activée du récepteur pour produire ses effets.
• La plupart des antihistaminiques réagissent avec la forme inactivée du récepteur et se comportent comme des agonistes inverses.
• L'histamine agit comme un agoniste, tandis que les antihistaminiques agissent comme des agonistes inverses en stabilisant la conformation inactive du récepteur H1
• Les antihistaminiques de première génération, ont une nomenclature générique ine.

Relation structure-activité des antihistaminiques

• Présence d'une amine tertiaire à un pKa d'environ 8-10.

• Deux substituants liposolubles, comme des cycles aromatiques substitués ou non, ou une structure tricyclique fusionnée.

• Nécessité d'un espaceur maintenant une distance d'environ 5-6 A entre l'amine et les cycles aromatiques.

• Ils ont une spécificité avec aucun effet sur les récepteurs H2 , mais ont des effets antagonistes sur les récepteurs muscariniques, adrénergiques et sérotoninergiques.

• L'effet sédatif de certains antihistaminiques est dû à leur interaction avec les récepteurs H1 dans le système nerveux central.

Dérivés étheraminés (éthanolamines)

• Exemple: Diphenhydramine (Bénadryl®) qui a un pKa de 9.0.
• Elles sont aussi la composition de dimenhydrinate (Gravol®).
• L'effet stimulant de la 8-chlorothéophylline, trouvée dans le Gravol, diminue l'effet sédatif des médicaments.
• Autres exemples incluent:
  • Doxylamine(Diclectin®).
  • Phényltoloxamine (Tussionex®).
  • Diphenylpyraline (Creo-Rectal®).

Dérivés éthylènediaminés

• Par exemple: Pyrilamine(Midol®) à un pKa de 4.4 et 8.9

Dérivés propylaminés (alkylamines)

• Par exemple: Phéniramine à un pKa de 9.3
• Chlorphéniramine: Substitution de l'Ar par halogène augmente activité de 20 fois.
• Autres exemples
  • Bromphéniramine (Dimetane).
  • Dexbrompheniramine (Droxiral).
  • Triprolidine (Actifed).

Dérivés pipérazines

• Méclizine et Hydroxyzine (AtaraxMC) ont des substituants plus liposolubles sur l'azote terminal, augmentant effets au niveau du SNC.

Dérivés tricycliques

• Formule générale avec Y =SouOouCH=CHet X=NouC
• Exemple: Prométhazine et Trimeprazine comme antiprurigineux.

Dérivés tricycliques pipéridines (dibenzocycloheptanes)

• Moins d'effet dans la famille des récepteurs a-adrénergiques et muscariniques
• Traitement de la conjonctivite allergique
• Exemples
  • Cyproheptadine
  • Azatadine

Biotransformation et pharmacocinétique des antihistaminiques de 1ère génération

• Bien absorbés per os (biodisponibilité orale moyenne de 50%) en raison de l'effet du premier passage hépatique.
• Ils ont un grand volume de distribution dû à leur liposolubilité.
• Biotransformés au foie par oxydations microsomiques (P-450): N-désalkylation, hydroxylation aromatique, hydroxylation aliphatique surtout via CYP3A4 et 2D6.
• Ils sont impliqués dans plusieurs interactions médicamenteuses tant au niveau pharmacodynamique que pharmacocinétique.
• Les CYP impliqués sont le 2D6 et le 3A4.
• La plupart des métabolites sont inactifs, avec une t½ variable, mais assez longue dans la plupart des cas.

Relation structure-effet indésirable des antihistaminiques de 1ère génération

• Effets sur les récepteurs de l'histamine, adrénergiques, cholinergiques et de la sérotonine.

Antihistaminiques H1 de 2ème génération

• Les agents de première génération sont peu sélectifs pour le récepteur H1, ce qui cause donc des effets secondaires.
• Les antihistamiques de deuxième génération montrent moins d'effets anticholinergiques, et moins d'effets dépresseurs du SNC (sdédation)
• Les avantages thérapeutiques des antihistaminiques de deuxième génération relies à leur structure chimique :
  • Substitution de l'amine terminal par des groupements volumineux
  • Ajout de groupements polaires

Dérivés pipéridines

• Terfénadine (Retiré du marché en 1990 à cause des effets cardiovasculaires)
• Fexofenadine (Allegra®)
  • Métabolite oxydée
  • Élimination inchangée
  • Prend une forme de Zwitterion
• Bilastine(Blexten®)
  • Indiquée pour la rhinite allergique saisonnière

Dérivés pipérazines

• Cétirizine (Réactine®)
  • Métabolite actif de Hydroxyzine
  • Zwitterion
• Lévocétirizine (ÉnantiomèreR)

Dérivés tricycliques pipéridines

• Loratadine(Claritin®)
• Desloratadine(Aerius®)
  • Métabolite actif de la Loratadine

Autres Produits Pharmaceutiques

• Ketotifène
• Olopatadine (Pataday MD , Patanol MD )

Pharmacocinétique des Anti-H1 de 2èmegénération

• Bonne absorption
• Volume distribution élevé due au volume de liposolubilité
• Moins distribués au SNC pour les raisons suivantes:
  • Moins liposolubles
  • Substrats du transporteur «glycoprotéine P » (Pgp) dans la barrière hémato-encéphalique rejetés dans le sang
• Nomenclature générique :Crompour dérivé de la chromone

Produits Pharmaceutiques qui inhibent la libération d'histamine

• Cromoglycate sodique(Nalcrom® , Opticrom®)
• Nédocromil sodique(Alocri/MD)
• Lodoxamide (Alomide MD )