Antígenos e Inmunógenos

Antígenos

• Son moléculas que interactúan con los receptores de inmunoglobulina de las células B o con los receptores de las células T.
• Son moléculas extrañas con la capacidad de desencadenar una respuesta inmune.

Inmunogenicidad y Antigenicidad

• La inmunogenicidad es la capacidad de inducir una respuesta inmunitaria humoral o mediada por células, o ambas.
• La antigenicidad es la capacidad de combinarse específicamente con los productos finales de las respuestas inmunes.
• Los haptenos son sustancias antigénicas que no pueden inducir una reacción inmunitaria por sí mismas.

Propiedades del Inmunógeno

• Alteridad
• Tamaño molecular
• Composición química
• Degradabilidad

Epítopos

• Son determinantes antigénicos.
• Los epítopos de células B son aminoácidos de proteínas libres, y tienden a ser sitios accesibles en la superficie expuesta del inmunógeno.
• Los epítopos de células T son péptidos que provienen de la digestión enzimática de proteínas de patógenos y son reconocidos por el receptor de célula T cuando forman complejos con antígeno y MHC.

Anticuerpos

• Son glucoproteínas especializadas conocidas como inmunoglobulinas (Ig), producidas por las células plasmáticas.
• Se caracterizan por reaccionar de forma específica con el antígeno.
• Son tetrapéptidos.
• Poseen dos regiones funcionales distintas: una variable y otra constante.
• Constituyen entre el 10 y el 20% de las proteínas totales del plasma.

Inmunoglobulinas

• Son de varias clases incluyendo IgA, IgG, IgM, IgE e IgD.
• Se sintetizan de dos a cuatro gramos diarios.
• Experimentan transcistosis y paso de anticuerpos de la madre al feto.
• Las cadenas pesadas y ligeras tienen segmentos de 110 residuos aminoacídicos conocidos como dominios.
• Cada dominio contiene un enlace disulfuro que forma un asa de 60 aminoácidos.
• Las cadenas ligeras contienen un dominio variable (VL) y uno constante (CL).
• Las cadenas pesadas tienen un dominio variable (VH) y tres o cuatro constantes (CH1, CH2, CH3 y CH4).
• Los dominios VL y VH contienen aminoácidos que varían en secuencia y forman el sitio de unión con el antígeno. (CDR).
• La región bisagra es donde se mantienen unidas las cadenas pesadas.
• Las cadenas pesadas M y E poseen un dominio adicional que reemplaza la región bisagra.
• Cada clase de Ig tiene su propia cadena pesada.
• La estructura especial de las cadenas pesadas determina las diferencias biológicas entre las Igs.
• Se conocen 4 subclases para la IgG.
• La estructura básica de las Igs es monomérica, como en las Igs G, D y E.
• La IgM se presenta en forma pentamérica.
• La IgA es un dímero que consta de 2 moléculas básicas, una cadena J y una pieza adicional secretora.

Inmunoglobulina M

• Su peso molecular es de 950,000.
• Representa el 5–10% de todas las inmunoglobulinas.
• Posee una vida media de 9 a 11 días.
• Se produce primero.
• No atraviesa la barrera placentaria.
• Es un aglutinante excelente de anticuerpos.
• Activa el complemento.

Inmunoglobulina A

• Se excreta comúnmente como un dímero.
• Su peso molecular es de 320,000.
• Constituye el 10–15% de las inmunoglobulinas.
• Posee una vida media de 6 a 8 días.
• Contiene una cadena J y una pieza adicional secretora.
• No activa el complemento..
• Se encuentra en la leche materna.
• Aparece secretora (sIgA) en la saliva, lágrimas, fluido nasal, tracto bronquial, tracto genitourinario, tracto digestivo, y calostro.

Inmunoglobulina G

• Su peso molecular es de 150,000.
• Representa el 75% de las inmunoglobulinas.
• Posee una vida media de 28 días.
• Atraviesa la barrera placentaria.
• Es el mejor anticuerpo de memoria.
• Es un buen anticuerpo neutralizante.
• Activa el complemento, excepto IgG4.
• Muestra una alta afinidad de unión al antígeno.
• Es la más abundante durante la respuesta secundaria.
• Es la responsable de neutralizar toxinas bacterianas.
• Las IgG1 e IgG3 funcionan como opsoninas.
• La IgG3 > IgG1 > IgG2 activan el complemento por la ruta clásica.
• La IgG1, IgG3 e IgG4 cruzan la placenta en humanos.

Inmunoglobulina E

• Su peso molecular es de 190,000.
• Representa menos del 1% de las inmunoglobulinas.
• Posee una vida media de 2–3 días.
• Media las reacciones de hipersensibilidad.
• Se une con receptores en los mastocitos y basófilos.
• No atraviesa la barrera placentaria.

Inmunoglobulina D

• Su peso molecular es de 180,000.
• Representa el 0.2% de las inmunoglobulinas.
• Posee una vida media de 2 a 3 días.
• Se descubrió en un paciente con melanoma múltiple.
• Se encuentra en la superficie de células B, donde funciona junto con la IgM como receptor.
• Se relaciona con la tolerancia a lo propio.

Sistema del Complemento

• Es un sistema de defensa y limpieza constituido por una serie de proteínas solubles que pueden ser activados por reacciones Ag-Acs produciendo lisis del microorganismo.
• Paul Ehrlich ideó el término "complemento" en 1890.
• Se define como la actividad del suero sanguíneo que complementa la acción del anticuerpo.
• El sistema está integrado por 30 proteínas.
• 13 proteínas componen el circuito de activación.
• 7 componen el sistema de control.
• 10 sirven como receptores a las moléculas originadas durante el proceso de activación.
• Las proteínas del complemento constituyen 5 al 10% de las proteínas presentes en el plasma.

Nomenclatura y Vías

• La vía clásica incluye 11 proteínas denominadas factores o componentes: C1q, C1r, C1s, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 y C9.
• La vía alternativa incluye C3, Factor B, Factor D, C5, C6, C7, C8 y C9.
• Los fragmentos peptídicos que se forman por activación de un componente se indican con letras pequeñas.
• Los fragmentos "a" se difunden; los fragmentos "b" se unen al antígeno y anticuerpo.

Donde se producen los factores:

• En el hígado: C3, C6, C9, INHC1, properdina y factor B.
• En el bazo: C5 y C8.
• En los macrófagos: C4 y C3 C2.
• En las células epiteliales del intestino: C1.
• En el tejido adiposo: factor D.
• En los fibroblastos: C2, C3, C5 y C9.
• En el riñón: C3 y C4.
• En los neumocitos: C3, C9 y factor B.

Funciones Biológicas del Sistema del Complemento

• Lisis directa: MAC: C5b-C9, actuando sobre bacterias, células y virus.
• Opsonización: Productos de C3b actúan en CR3, CR4, y Act. fagocitosis.
• Inflamación.
• Quimiotaxis.
• Eliminación de Inmunocomplejos: C3b, C4b, desde la circulación y los depósitos en el bazo e hígado.

Vías de Activación

• Vía Clásica se inicia con la unión de Acs. de la clase Ig.M e Ig.G1, Ig.G2 e Ig.G3 al Ag.
• Vía Alternativa se activa por moléculas de microorganismos.
• Vía de las Lectinas reconoce monosacáridos en la membrana de microorganismos.
• Vía Plaquetaria activa a partir de C5 y facilita la desgranulación de las plaquetas.

Activación del complemento por la vía clásica o común

• Formación de complejo Ag-Ac.
• El Ac sufre una modificación en su porción Fc y expone un sitio de unión para el componente C1.
• La IgM, IgG3, IgG1 y la IgG2 activan al complemento.

La activación por la vía clásica comprende 3 etapas:

• Unidad de reconocimiento: complejo Ag-Ac, C1q se une al Ac., y el C1s y el Cir se unen al C1q.
• Complejo Macromoecular C1 consiste de C1qr2s2, C1q se une a dos sitios Fc del Ac.(CH2), y convierte a Cir en una enzima proteasa de serina activa, y el Cír actúa sobre C1s.
• Unidad de activación: -El C1s actúa sobre el C4 y C2, C4 se fragmenta en C4b y C4a, El C1s segmenta al C2 en C2a y C2b.
• El complejo C4bC2a es la convertasa de C3, que al activarse genera C3a y C3b y parte del C3b funciona como opsonina.
• Complejo de Ataque a la Membrana (MAC)
  • El complejo C4bC2aC3b (convertasa de C5) actúa sobre C5.
  • El C5a queda libre y el C5b se une a C6 y C7 lo que inicia la formación del MAC.
  • El complejo C5b67 se inserta en la bicapa fosfolípida y ejerce acción sobre C8.
  • Polimerización y unión de C9.
• La vía clásica de activación del complemento se aprecia desde la formación del complejo Clqrs hasta la formación de la molécula C3b.

Vía Alternativa

• Es un componente del sistema inmune innato y no requiere la presencia de anticuerpos para activarse.
• Se activa por constituyentes de superficie celular de microorganismos.
• Bacterias gramnegativas y grampositivas
• Células micóticas y de levaduras
• Virus
• Celulas tumorales
• El C3b se produce en pequeñas cantidades y la mayoría de los gérmenes son pobres en ácido siálico y por lo tanto son atacadas por la vía alterna.
• El C3b en la superficie de células extraña atrae la proteína sérica factor B y éste al factor D.
• El factor D es análogo al C1 de la vía clásica y el B al C2.
• El complejo C3bBb es la convertasa de C3 y la activación de C3 se estabiliza por la properdina.

Vía de las Lectinas

• La vía de las lectinas es un mecanismo de defensa innato.
• Las proteínas del huésped se unen a superficies microbianas.
• La lectina ligadora de manosa (MBL) se une a residuos de manosa en glucoproteínas o carbohidratos en la superficie de microorganismos.
• Las MBL se une a proteasas de serina MASP-1 y MASP-2 (C1r y C1s).
• El complejo activo formado causa fragmentación y activación de C4 y C2.
• El C4bC2a activa el C3.

Funciones de algunos factores del complemento

• C4a: acción quimiotáctica, anafilotoxina.
• C4b: neutraliza virus.
• C2b: estimula la liberación de histamina por parte de los mastocitos.
• C3a y C5a: quimiotoxinas, anafilotoxina.
• C3b: opsonina.
• Las anafilotoxinas derivadas de la activación del complemento producen prostaglandinas (PG).
• Los neutrófilos aumentan sus moléculas de adhesión, lo que les permite adherirse a las células endoteliales, y finalmente pasar por diapédesis al tejido.
• Quimiotaxis sobre PMN neutrófilos, monocitos/macrófagos, eosinófilos y mastoscitos y basófilos.
• Provocan degranulación de mastocitos tisulares.
• La potenciación de la vasodilatación provoca la salida de fluido al tejido, lo cual a su vez acelera el paso del patógeno a alguno de los ganglios regionales, con lo que iniciará la respuesta inmune adaptativa.

Deficiencia del Complemento

• La deficiencia de C3 causa manifestaciones clínicas graves, infecciones bacterianas recurrentes, y enfermedades por complejos inmunes.
• La deficiencia homocigota del MAC es asintomática.

Angioedema hereditario

• Es una deficiencia del inhibidor del C1 (C1inh).
• Es una enfermedad autosómica dominante.
• Causa edema de tejidos.
• Afecta a los vasos sanguíneos.

Hemoglobinuria paroxística nocturna

• Anemia hemolítica.
• Trombosis venosa.
• Hemoglobina en la orina después del sueño.
• Defecto de la síntesis de proteína celular.
• 2 reguladores del complemento: DAF (CD55) y MIRL (CD59).
• Carencia del gen PIG-A de las células sanguíneas, lo que impide que las proteínas se unan a la célula y protegerlas de sustancias específicas.

Linfocitos B: Etapas de Desarrollo

• Generación
• Maduración
• Activación
• Diferenciación (en células plásmaticas y de memoria)

Ontogenia de los Linfocitos B

• Linfocitos bursa dependientes que en las aves los Ls pre-B migran a la Bursa de Fabricio, y su resección temprana, ocaciona infecciones bacterianas.
• En el humano inician su maduración en el saco vitelino, en el hígado fetal y pocas semanas después del nacimiento en la médula ósea.
• El proceso es complejo y está regulado por factores extracelulares mediado por contacto con el estroma medular.
• Diferentes estadíos de desarrollo se generan por acción de factores de transcripción.
• Célula madre pluripotencial.
• CB progenitora o Procélula B expresan CD45R, VLA-4, c-kit.
• CB precursora o Precélula B expresa receptor de IL-7, pre-BCR.
• Células estromáticas de la M. O. Expresan VCAM-1, SCF, IL-7.
• En la médula ósea se seleccionan la células B auto-reactivas que expresan autoAcs contra Ags. propios con la selección negativa y eliminación clonal.

Activación y Proliferación de la Célula B

• Por activación Ag a células plasmáticas y células de memoria.
• En ausencia de Ag, vida corta de pocas semanas y mueren por apoptosis
• La activación es independiente o dependiente de células Th.
• Requiere señales para la activación:
  • Señal I- Interacción del Ag. con enlace cruzado con mlg
  • Señal 2- Interacción entre CD40 de células B con CD40L en células Th

Funciones de los Linfocitos B

• Células presentadoras de antígenos altamente eficaces.
• Presentan el antígeno a las células T.
• Son productoras de anticuerpos.
• Son responsables de la respuesta humoral.

Reacción Humoral

• La respuesta primaria implica la producción de células plasmáticas que secretan IgM células B de memoria, fase de retraso – selección clonal, expansión clonal y diferenciación de LB vírgenes con aumento de la concentración de Acs, que se mantienen en una meseta luego disminuyen.
• La respuesta secundaria causa activación de células de memorias por antígenos, su periodo de retraso mas corto y dura mas tiempo, con la producción de diferentes anticuerpos y predominan Acs diferentes a IgM.
  • Periodo de retraso mas corto.
  • Su magnitud es mayor y dura mas tiempo.
• Secreción de anticuerpos predominantemente IgG, IgA, IgE.