Antifongiques: Questions et Réponses

Généralités

• Les antifongiques sont des substances d'origine naturelle ou synthétique interférant avec le fonctionnement des cellules fongiques.
• L'action des antifongiques peut être fongicide (lyse cellulaire) ou fongistatique (inhibition de la prolifération).
• La sélectivité des antifongiques est variable, dépendant de la présence de la cible dans les cellules humaines.
• Les champignons responsables de mycoses peuvent être unicellulaires (levures) ou filamenteux (moisissures), par exemple Candida, Cryptococcus et Aspergillus.
• Les champignons peuvent être pathogènes obligatoires, commensaux ou saprophytes.
• Les causes de dissémination systémique incluent la rupture de la barrière cutanéo-muqueuse, l'altération du système immunitaire, ainsi que des traitements comme la chimiothérapie, les corticoïdes, les antibiotiques, et des conditions comme le VIH, le diabète, l'immunosuppression et la lymphopénie.
• Les principales familles d'antifongiques systémiques incluent les polyènes, les azolés, les antimétabolites et les échinocandines.
• Les polyènes ont une activité fongicide à la fois sur Candida et Aspergillus.
• Les azolés ont principalement une activité fongistatique sur Candida et fongicide sur Aspergillus.
• La flucytosine a une activité fongistatique sur Candida et Aspergillus.
• Les échinocandines ont une activité fongicide sur Candida et fongistatique sur Aspergillus.

Mécanisme d'action des antifongiques

• La paroi fongique est la structure ciblée par les antifongiques, avec des cibles spécifiques comme l'ergostérol, les β-glucanes et les glycoprotéines.
• Les polyènes ciblent l'ergostérol et le lanostérol, tandis que les azolés ciblent le squalène.
• Les échinocandines ciblent le complexe protéique de la β-(1,3)-D-glucane synthase.
• Les antimétabolites inhibent la synthèse d'ADN et de protéines.

Dérivés polyéniques : Amphotéricine B

• L'amphotéricine B est un antifongique polyénique disponible en plusieurs présentations, notamment FUNGIZONE® et AMBISOME®.
• L'amphotéricine B par voie orale n'est pas absorbée et est utilisée dans le traitement des mycoses digestives et des candidoses buccales et digestives, ainsi que dans la prévention des candidoses lors de traitements antibiotiques, corticoïdes ou immunosuppresseurs.
• Elle doit être administrée en dehors des repas.
• Par voie parentérale, l'amphotéricine B sert au traitement des mycoses systémiques et des leishmanioses.
• Les effets indésirables par voie orale incluent des troubles digestifs et des réactions allergiques (contre-indication en cas d'hypersensibilité).
• Il faut respecter un intervalle de deux heures avec les topiques gastro-intestinaux.

Antifongiques Azolés

• Le fluconazole (TRIFLUCAN®) est disponible en gélules, poudre pour suspension buvable et solution pour perfusion.
• Le voriconazole (VFEND®) est disponible en comprimés, suspension buvable et solution pour perfusion.
• L'itraconazole (SPORANOX®) est disponible en gélules et solution buvable.
• Le kétoconazole (Ketoderm®) est utilisé par voie cutanée pour le traitement des mycoses superficielles.
• Le fluconazole a une biodisponibilité de plus de 90%, n'est pas affecté par l'alimentation, se distribue bien dans le LCR et les tissus, a un faible métabolisme hépatique (10%), et son élimination est urinaire (70-90% sous forme inchangée active), ce qui le rend efficace pour les infections urinaires.
• Sa demi-vie est de 30-35 heures et il peut être administré en une prise par jour.
• Les azolés inhibent les PgP (protéines d'efflux) et les CYP450.
• Les interactions médicamenteuses des azolés sont nombreuses, notamment avec les inducteurs du cytochrome P450, diminuant la concentration plasmatique de l'azolé et entraînant un risque d'inefficacité.
• Les effets indésirables communs incluent des troubles digestifs et hépatiques (surveillance des transaminases), et une contre-indication en cas de grossesse, allaitement et hypersensibilité.
• Le fluconazole peut provoquer des réactions cutanées sévères, une alopécie et des troubles du rythme cardiaque, nécessitant une surveillance de la peau et des patients avec troubles du rythme.
• L'itraconazole peut provoquer une HTA, une hypokaliémie et des œdèmes périphériques, et est contre-indiqué en cas d'insuffisance cardiaque, nécessitant une surveillance de la fonction rénale chez les patients insuffisants rénaux.
• Les effets indésirables du voriconazole incluent des modifications des ongles, une alopécie retardée, un rash, une phototoxicité, un cancer cutané et des troubles de la vision (surveillance ophtalmique), des hallucinations et des troubles hématologiques (surveillance NFS), ainsi qu'une hypokaliémie et des troubles du rythme cardiaques (ionogramme).
• Une surveillance clinique, rénale et hépatique est également nécessaire.

Échinocandines

• Les échinocandines incluent la caspofungine, la micafungine (MYCAMINE®) et l'anidulafungine (ECALTA®), toutes disponibles sous forme de poudre pour perfusion.
• Ces médicaments sont soumis à une dispensation hospitalière pour les patients non hospitalisés.
• Les échinocandines ont une faible biodisponibilité par voie orale, nécessitant une administration parentérale obligatoire.
• La caspofungine et l'anidulafungine se lient aux protéines plasmatiques et s'accumulent dans les tissus, nécessitant une dose de charge.
• Le métabolisme est hépatique avec un risque de tumeurs hépatiques (micafungine), sauf pour l'anidulafungine qui se dégrade spontanément.
• Une surveillance des transaminases est nécessaire, avec une adaptation de la posologie en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère.
• L'élimination se fait principalement par les fèces, avec peu d'adaptation posologique nécessaire en cas d'insuffisance rénale.
• Les effets indésirables de la caspofungine incluent l'irritation au point d'injection, les céphalées, les troubles digestifs, la fièvre et les éruptions cutanées.
• L'anidulafungine peut provoquer des troubles hépatiques et une hypokaliémie.
• La micafungine peut provoquer des troubles hématologiques et rénaux (peu fréquents).
• Les échinocandines sont contre-indiquées en cas d'hypersensibilité.
• Les principales interactions médicamenteuses de la caspofungine incluent la ciclosporine (surveillance de la fonction hépatique), le tacrolimus (surveillance de la concentration) et les inducteurs enzymatiques comme la rifampicine (nécessitant une dose de charge).
• La micafungine interagit avec le sirolimus, la nifédipine et l'itraconazole (surveillance de la concentration et adaptation de la posologie).
• Il faut éviter de perfuser les échinocandines dans un soluté glucosé en raison d'un risque d'instabilité.

Antimétabolites : La flucytosine

• La flucytosine (ANCOTIL®) est disponible en comprimés de 500 mg et en solution injectable à 1% (2mg/ml).
• Elle est indiquée pour les mycoses systémiques sévères à germes sensibles tels que les candidoses, aspergilloses et cryptococcoses.
• Son utilisation est exceptionnelle et toujours en association avec l'amphotéricine B pour éviter une émergence rapide de résistance et réduire les effets indésirables.
• La flucytosine a une bonne absorption digestive (voie orale ou parentérale) et une bonne diffusion dans l'organisme (LCR+).
• Son élimination est urinaire (90% sous forme inchangée), nécessitant une adaptation de la posologie en cas d'insuffisance rénale.
• Les principaux effets indésirables incluent des troubles hépatiques (élévation des ASAT, ALAT, PAL, nécessitant une surveillance hépatique), des troubles hématologiques (anémie, thrombopénie, leucopénie, aplasie, agranulocytose, nécessitant un hémogramme) et des troubles digestifs (nausées, diarrhées).
• Un suivi régulier est nécessaire en début de traitement, et elle est contre-indiquée en cas d'antécédents d'hypersensibilité.
• Les interactions médicamenteuses incluent une contre-indication avec les anti-herpétiques nucléosidiques (inhibition du métabolisme de la flucytosine) et une prudence avec la zidovudine, le ganciclovir, les cytotoxiques et les immunosuppresseurs (augmentation de la toxicité hématologique), nécessitant un contrôle plus fréquent de l'hémogramme.

Autres antifongiques systémiques

• La griseofulvine (grisefuline®) est utilisée pour traiter les mycoses à dermatophytes des cheveux (teignes+++), des ongles et de la peau.
• Elle a une action fongistatique.
• L'administration se fait per os avec un repas riche en graisse.
• La durée du traitement est variable (plusieurs semaines/mois).
• C'est un inducteur enzymatique puissant (I.M +++).
• Son utilisation est déconseillée avec l'alcool (antabuse) et les contraceptifs oestroprogestatifs (inefficacité).
• Elle provoque une photosensibilisation, nécessitant une protection solaire, et est tératogène, nécessitant une contraception mécanique.
• La terbinafine (Lamisil®) est utilisée pour les onychomycoses, les dermatophytoses et les candidoses cutanées (fongicide).
• Elle s'administre par voie orale ou locale, avec un métabolisme hépatique et une élimination urinaire.
• Elle est contre-indiquée en cas d'insuffisance rénale sévère et de maladie hépatique chronique ou active.
• La durée du traitement est variable (plusieurs semaines/mois).
• Les principaux effets indésirables par voie orale incluent des troubles gastro-intestinaux, une perte d'appétit, des céphalées, un rash, de l'urticaire, de l'arthralgie et de la myalgie.
• Elle est contre-indiquée en cas d'hypersensibilité et déconseillée pendant la grossesse et l'allaitement.