Anticoagulants et Antivitamines K

Les Anticoagulants

• Les anticoagulants ciblent la phase de coagulation (2e phase) de l'hémostase
• Les antiagrégants ciblent les plaquettes
• Les anomalies de l'hémostase peuvent provoquer des syndromes hémorragiques ou thrombotiques
• Les médicaments prescrits varient selon le mécanisme impliqué
• Les antiagrégants plaquettaires sont utilisés pour les problèmes liés aux plaquettes (ex : SCA)
• Les anticoagulants sont utilisés en cas d'activation excessive de la coagulation menant à la formation de thrombus
• Les antiagrégants plaquettaires calment l'activation plaquettaire et préviennent l'hémostase primaire
• Les anticoagulants préviennent la coagulation (hémostase secondaire)
• Les accidents liés aux anticoagulants, en particulier le surdosage de vitamine K, représentent la première cause de mortalité par syndrome hémorragique

Antivitamines K

• En 1920, en Amérique du Nord, on a constaté que les vaches mourraient de diathèse hémorragique après avoir brouté du mélilot
• En 1948, la warfarine a été commercialisée comme raticide
• Son utilisation thérapeutique comme anticoagulant a été suggérée après une intoxication volontaire
• La première utilisation clinique a eu lieu en 1954
• Les facteurs K dépendants (2, 7, 9, 10, protéines C et S) doivent être activés par la vitamine K pour être actifs
• La vitamine K s'active via un cycle de carboxylation
• Les antivitamines K bloquent la carboxylation de la vitamine K et empêchent l'activation des facteurs vitamino K dépendants de la coagulation, entraînant une diminution de ces facteurs, qui est cliniquement importante
• On distingue trois grandes familles d'anticoagulants
  • AVK qui agit indirectement en bloquant la vitamine K
  • AOD qui agit directement en inhibant le facteur 10a ou 2a
  • Héparines avec trois grandes molécules (HNF, HBPM, Fondaparinux) qui ont une action directe

Caractéristiques des AVK

• Biodisponibilité proche de 100%, fixation importante aux protéines plasmatiques (>95%)
• L'introduction d'une nouvelle molécule chez un patient sous AVK nécessite un contrôle régulier car elle peut affecter la fixation des AVK, modifiant ainsi leur action (inefficacité/hyperefficacité)
• Métabolisés par le foie via le cytochrome P450, délai d'action retardé dépendant de la demi-vie des facteurs inhibés
• Contre-indiqués au 1er trimestre de grossesse en raison de leur effet tératogène et au 3e trimestre en raison du risque hémorragique chez le fœtus
• Contre-indiqués pendant l'allaitement, sauf la warfarine
• Les interactions alimentaires (légumes verts) et médicamenteuses représentent une difficulté d'utilisation
• La variabilité interindividuelle de la réponse aux AVK nécessite un suivi thérapeutique intense et une marge thérapeutique étroite

AVK en France

• Il existe en France 3 grandes familles d'AVK : Fluindione, Acenocoumarol, Warfarine qui diffèrent principalement par leur délai d'action
• On favorise les AVK à demi-vie longue, notamment la warfarine pour faciliter l'équilibre du traitement

Indications et contre-indications des AVK

• Indication : Embolies pulmonaires et/ou thromboses veineuses profondes proximales en relais des héparines ainsi que les Fibrillations atriales non valvulaires.
• Aussi, les valvulopathies mitrales et les prothèses valvulaires mitrales
• L'administration d'AVK en relais des héparines et non en première intention se fait dans la phase aiguë de l'événement thrombotique
• Contre-indications : Hypersensibilité, Grossesse (1er et 3ème trimestres), Allaitement, Insuffisance hépatique sévère, Associations médicamenteuses
• L'association à d'autres médicaments agissant sur l'hémostase doit faire l'objet d'une surveillance étroite
• Tout nouveau médicament doit être suivi par le médecin.

Effets secondaires des AVK

• Hémorragies (en première intention) liées au surdosage
• Risque hémorragique très important
• La warfarine peut provoquer des intolérances intestinales
• La fluindione peut induire des réactions immunologiques

Interactions médicamenteuses des AVK

• Les médicaments qui augmentent l'INR potentialisent les effets hémorragiques
• Les médicaments qui diminuent l'INR sont des inducteurs des cytochromes
• Lors de l'introduction d'un nouveau médicament, un INR est réalisé tous les 2-3 jours pendant les premières semaines
• Une fois que tout est stable, surveillance classique
• Les aliments riches en vitamine K comme les légumes verts (choux, brocolis...) doivent être surveillés

Surveillance et Echec des AVK

• La surveillance clinique (observance, tolérance, efficacité, etc,.) est la plus importante
• En cas de manifestation hémorragique une orientation urgence s'impose
• L'INR est vérifié 1 fois par mois
• Les fonctions hépatiques et rénales sont surveillées car les fluindiones sont éliminées par le rein
• L'hémogramme est important pour rechercher une anémie si les saignements ne sont pas extériorisés
• L'observance et les interactions médicamenteuses/alimentaires sont les principales causes d'échec

Surveillance Biologique des AVK

• L'INR est utilisé au lieu du temps de Quick car il est standardisé avec un facteur lié à la thromboplastine
• L'adaptation posologique repose uniquement sur l'INR, qui mesure l'efficacité du traitement.
• L'INR est le rapport du TP patient sur le TP témoin, élevé à la puissance ISI, et est un indicateur international pour standardiser les résultats biologiques
• L'objectif thérapeutique de l'INR est entre 2 et 3 sauf pour les porteurs de valves
• L'INR n'a pas d'intérêt si le patient n'est pas sous AVK

Héparine-AVK

• Un AVK n'est jamais administré lors d'un accident aigu, mais en relais des héparines ou AOD
• En cas de TVP ou d'EP, l'héparine est le premier médicament à administrer
• L'introduction de l'AVK se fait 1 à 3 jours après l'administration de l'héparine, sans toucher à sa posologie
• L'INR est contrôlé 48 à 72 heures après l'introduction des AVK, et les doses peuvent être ajustées par tranches de 25% en fonction des résultats
• L'INR est contrôlé tous les 3 à 5 jours
• L'héparine peut être arrêtée après 2 INR successifs dans la zone thérapeutique, et les AVK sont administrés seuls
• Un contrôle de l'INR est effectué régulièrement, toutes les semaines, puis tous les 15 jours, et tous les mois si le patient est stable
• Les AVK à demi-vie longue (warfarine) sont privilégiés

Conduite d'un traitement par AVK

• Dose initiale fixe de 4 à 5 mg de Coumadine® (sans dose de charge)
• Prise quotidienne à la même heure, de préférence le soir
• Premier contrôle de l'INR à 48/72 heures, puis ajustements posologiques de la dose initiale par demi ou quart
• Les AVK sont initiés sous héparine (HNF ou HBPM) à dose anticoagulante
• La posologie de l'héparine reste inchangée pendant la durée du relais. Elle est interrompue après 2 INR dans la zone thérapeutique souhaitée à 24 heures d'intervalle
• Les posologies alternées ne sont pas recommandées

Education thérapeutique et traitement par AVK

• L'avantage est le traitement par voie orale
• L'inconvénient majeur est la nécessité d'une éducation thérapeutique du patient
• Le patient doit être informé de sa maladie, de son traitement et des situations spécifiques
• Le patient doit être sensibilisé en cas d'hémorragie
• Les surdosages d'AVK engendrent 17000 hospitalisations par an. Il y a 5000 décès/an soit 1 décès toutes les 12 heures

Anticoagulants Oraux Directs (AOD)

• Début du développement en 1980, commercialisation à partir de 2010

Mécanisme d'action des AOD

• Inhibition directe des facteurs de coagulation (2a et 10a) en fonction de la molécule
• Avantage d'être administrés par voie orale comme les AVK

AOD Disponibles en France

• Il existe 3 principales molécules : Dabigatran (Prodaxa), Rivaroxaban (Xaretto), Apixaban (Eliquis)
  • Dabigatran : spécifique anti 2a, élimination rénale (>80%), faible biodisponibilité (7%)
  • Rivaroxaban : spécifique anti 10a, élimination hépatique prédominante, grande biodisponibilité
  • Apixaban : spécifique anti 10a, élimination hépatique prédominante, biodisponibilité moyenne
• Un moyen mnémotechnique : les molécules avec un X dans le nom sont anti facteur 10
• Ils ont maintenant des antidotes et sont donc antagonisables. Interactions avec de nombreux médicaments (métabolisme hépatique : cytochrome, P-gp).

AOD - Caractéristiques

• Avantage majeur : pas d'influence de l'alimentation
• Absence de suivi biologique, sauf en cas de surdosage
• Similitude avec l'antithrombotique « idéal » : voie orale, action rapide, demi-vie courte, fenêtre thérapeutique large
• Rapport bénéfice/risque élevé, efficacité élevée, risque hémorragique limité
• Moins d’interactions médicamenteuses qu’avec les AVK
• Élimination rénale (risque d’accumulation)
• Antidote spécifique depuis peu (sauf pour le dabigatran)

Indications et Contre-indications des AOD

• Il existe des indications pour l'Apixaban et Rivaroxaban : Prévention de la maladie thromboembolique veineuse dans la chirurgie programmée de la hanche ou du genou, Embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde proximale et Fibrillation atriale non valvulaire
• Indications Dabigatran : Prévention de la maladie thromboembolique veineuse dans la chirurgie programmée de la hanche ou du genou et Fibrillation atriale non valvulaire
• Contre-indications des AOD : Valve mécanique, SAPL, Insuffisance rénale et hépatique, Grossesse, Allaitement

Effets Secondaires des AOD

• Hépatites, thrombopénies, hypersensibilité dont éruption cutanée.
• Agranulocytose due au Rivaroxaban
• Alopécie due à Apixaban
• Dabigatran provoque des troubles digestifs

Interactions Médicamenteuses des AOD

• Interventions peu nombreuses, mais une considération appropriée et une prise de conscience de la polymédication sont encore nécessaires

Surveillance et Causes d'Echec des AOD

• Médicament antithrombotique Surveillance clinique OBLIGATOIRE
• AUCUNE surveillance de l'effet anticoagulant
• Une mesure spécifique des taux de médicaments en cas de surdosage ou de chirurgie est néanmoins possible.
• Surveiller la fonction rénale (créatinine et DFG calculé) et la fonction hépatique (ASAT, ALAT, GammaGT).
• L'observance, les interactions médicamenteuses, les troubles thrombophiliques, etc., sont des causes d'échec identiques à celles des AVK

HNF et Tests de Coagulation

• Il est inutile de regarder le TP/TCA d'un patient sous AOD.
• En fait, les tests de coagulation sont considérablement perturbés, ce qui rend impossible l'utilisation des résultats et de toute indication concernant l'efficacité du traitement.

Concentrations d'AOD Attendues

• Seulement à retenir est le seuil de 50 ng/mL
• La limite correspond à la menace d'hémorragie et à l'augmentation des hémorragies par AOD.

Conduite pratique, Education thérapeutique et Relais des AOD

• Assurez-vous de l'observation et choisissez le dosage.
• Médications interférentes et associées.
• Re-gardant la fonction rénal
  • Rivaroxaban et apixaban CI ClCr <15 mL/min selon Cockroft
  • Dabigatran CI ClCr selon Cockroft <30 ml/min
• Hépatique fonction
• Suivez les critères d'adaptation de la dose (âge, insuffisance rénale).
• Considérez les contre-indications.

Education thérapeutique concernant les AOD

• Bien qu'ils partagent ces AVK et une large marge thérapeutique
• Ils ont une demi-vie plus courte, ce qui nécessite une administration plus fréquente des médicaments
• L'adhésion parfaite est donc ESSENTIELLE
• Les explications sur la maladie, le traitement et les situations spécifiques doivent être similaires à celles des AVK.

AOD et oubli de dose

• Ne prenez jamais de dose double (2 en une seule fois) en cas d'oubli de dose
  • Dabigatran et Apixaban : règle des 6 heures
    • rattraper si le délai est de moins de six heures.
    • Attendez la prochaine prise si le retard est de plus de six heures.
  • Rivaroxaban : règle des 12 heures
    • rattraper si le retard est inférieur à 12 heures.
    • attendez la prochaine prise si le retard est de plus de 12 heures.

Relais AOD/Héparines et AVK

• La méthode habituelle consiste à faire un relais héparine/AVK
  • AOD => héparine :Commencez l'héparine 2 heures avant la prise prévue d'AOD.
  • Héparine => AOD :Commencez l'AOD lorsque l'héparine cesse de fonctionner.
  • AVK => AOD :Si ClCr selon Cokroft >60 millilitres/minute, commencez l'AOD dès que INR < 2 (ou 48 heures après l'arrêt de l'AVK)

AOD et AVK Relais

• AOD => AVK :La seule situation dans laquelle les deux anticoagulants se chevauchent
• Cessez les AOD dès que 2 INR >2 à 24 heures d'intervalle.
• Le rivaroxaban peut modifier l'INR
• Arrêter l'AOD et introduire l'AVK sans superposition s'il y a un risque thrombotique modéré

Héparines

Mécanisme d'Action

• Utilisé le 1er, découvert au début du 1900s et commercialisé en 1930 au début
• Agit en synergie (catalyseur) avec l’Antithrombine
• L’antithrombine est un inhibiteur agissant sur les facteurs II et X. En multipliant jusqu’à 100 les actions

L'Action se Résume ainsi :

• Ils sont polysaccharides sulfatés
• Agit d’une taille variable
• Activité à action indirecte car :Se fixe à l’Antithrombine par le l’intermédiation du pentasaccharide
• Cette liaison entraine un changement de conformation
• Il s’en suit une inactivation des enzymes via une décélération par 1000 des réactions
• Différentes héparines, en fonction de la chaine polysaccharide

Divers types d’héparine

• Héparine non fractionnée (HNF)
  • Vient du porc à l’origine
  • Maintenant elle est de plus en plus synthétisée
• Héparine de Base Poids Moléculaire HBPM
  • Ce sont des régions spécifiques qui agissent sur l’héparine
  • Donc on fit héparines synthétisées de sorte à mieux comprendre son homogénéité
• Fondaparinux
  • De dernière génération et agit aussi de manière indirecte

Mode d'Admission et Propriété

• HNF :Sous-cutané ou IV, Très variable d’un patient à l’autre (30% en sous-Cutanée), Elimination cellule rénale et endothéliale, 4 heures, Demi-vie est 60 à 120
• HBPM :Sous-cutanée, 90 à 100%, Elimination rénale, Demi-vie est 3 à 6 heures
• Fondaparinux :Sous-cutanée, 100%, Elimination rénale, Demi-vie est 17 à 21 heures
• Voia injectable
• Avantage (HNF) :Demi-vie d’élimination rapide et action rapide

HNF, HBPM, Fondaparinux Indications et Contre-indications

• Héparines sodiques
  • TVP/EP
  • SCA
  • Embolie artérielle dans le cerveau
  • Risque thromboembolique dans le cas d’une cardioopathie emboligène
  • Prévention dans le cas d’une chirurgie avec des risques artères
• Héparine Calcique
  • TVP/EP
  • SCA
  • Embolie dans le cerveau (artère)

Les HNF en bref

• Utilisable curatif ou préventif si thrombose ou Embolie Artérielle Extra Cérébrale
• Recommandée pour des pathologies tel que AOD et AVK
• Les en premier dans le traitement
• Indiquées dans le SCA
• Contre-indiquées si saignements actifs où TIH

Différence : Sodique et Calcique (HNF)

• Sodique est souvent utilisée dans un cadre avec des risques hémorragiques
• Insuffisance Rénale : plutôt calcique

Les HBPM en Bref

• Indications
  • TVP et EP
  • SCA et TVS (moins)
  • Prophylaxie en cas de MVTE
• Les HBPM sont aussi indiquées en cas de Thrombose Veineuse Profonde ou Embolie Pulmonaire
• HBPM en cas de Sévère Insuffisance Rénale est contre-indiquée

Les effets Secondaires HBPM

• Les HNF peuvent entrainer des Complications Graves tel que TIH2 (thrombopénie induite par Héparine)

Effet Secondaire des HBPM

• Comme pour l’AVK = Allergies et Hémorragies
• Pour tous héparines = Risque d’ostéoporose + la thrombocytose + Hépatite et les troubles rénaux
• Pour Le Fondaparinux
  • Problèmes gastriques et œdèmes périphériques

Surveillance et Prévention des HNF

• Bien surveiller la clinique
• S’inquiéter de la tolérance de la personne

Surveillance des Plaquettes

• Indispensable
• Peuvent mener à des TIH (graves thrombopénies)

Surdosages et Activité Anti-Xa

• Activité ANTI XA : On regarde l’activité de l’activité dans le plasma du patient (important)
• Activité anti-XA
  • Dose curative HNF : on regarde le dosage de l’activité Anti Xa
  • Doses Curatives HBPM : que si IR faible à modéré
  • L’intérêt est de savoir si le patient a un risque hémorragique
• Surveillance de la fonction rénale (CI)

Cause d'Echec dans un traitement HNF

• Limites dues au bienfait des héparines
• Si réduit risque de Thrombose
• Thrombopénie en cas d’héparine induite

Les interactions avec HNF

• Toujours chercher le pourquoi et comprendre les médicaments
• Anti-Coagulants / Anti-aggrégants ++
• La présence de tous ces médicaments augmente fortement les risques d’hémorragie

Interprétation Imagerie (Erreur Diagnostique)

• Il faut éliminer toute possibilité post-embolique car ce sont dangereux
  • Imageries à faire = la thoracique (HTAP)
  • Embolie non structurée ou tumeur intravasculaire

Les Relais avec Autres Médicaments (HNF)

Relais HNF et AVK

• Se rejoint
• On met de l’héparine et des AVK à la fois.On peut modifier les doses d’une molécule mais jamais de l’autre
• Au Bout de plusieurs jours, on en garde juste une seule

Relais AOD => Héparine

• Traiter un trouble via Héparine (patiente enceinte)
• Si AOD = arrêt traitement 2H avant

Relais Héparine => AOD

• Pareil que l’AVK
• Dès la fin de l’anesthésie se fait, on peut prendre l’AOD

La prévention contre MTEV en résumé

• Utilisation médical ou en chirurgie
• Ne demande pas le suivi d’anticoagulation
• Surveiller la fonction rénale

Qu’il faut retenir des Héparines (en général)

• Injection sous forme synthétisée
• Elles ont des anti Xa et Anti 2a
• Les prises sont rapides
• Surveiller si bonne Fonction Rénale si HBPM
• Traitement à des fins préventives ou curatives
• Surveiller avec les plaquettes, si risque de TIH = risque thrombo grave
• Les héparines sont possibles pendant la grossesse (un traitement de choix)

THROMBOPENIE INDUITE PAR L’HÉPARINE (TIH) et Diagnostic

Une des plus graves complications

• Il faut prévoir et surtout penser à faire une surveillance des plaquettes des le départ
• Il existe plusieurs types de TIH

Point de vue diagnostic et caractéristiques

Il faut connaître les critères cliniques et les biologiques

• Critères biologiques : Anticorps
• Critères cliniques : Héparinique dépendante
• Type 2 qui est la plus crainte : Origine immunologique
• Le risque est autant Hémorragique que thrombotique
• Il existe pas mal de caractéristiques concernant l’arrivée des problèmes (quand dans la semaine)

Importance du Score 4T

• Il faut quand même savoir se servir du score pour évaluer le risque
• Tout arrêt devra être documenté pour informer un autre médecin (si re-hospitalisation etc,.)

Urgence Thérapeutique

• Il faut directement stopper (dans urgence +++) l’Héparine
• Puis on utilise une action antithrombotique immédiate. Une fois ces étapes menées il faut faire le diagnostic de certification.
• Test biologique par rapport au diagnostic
• En cas d’AVK : BIEN UTILISER l’ACIDE tranexémique
• Les HBPM sont une forte source de TIH

Des Points a Reconnaitre

• Bien Connaître le tableau clinique
• Bien connaitre les méchanismes d’actions
• Bien connaitre les indications et Contre-Indications
• Savoir quoi faire en cas de TIH