Antibióticos y Resistencia Bacteriana

Nuevos Antibióticos

• Se pueden generar antibióticos específicos contra microorganismos que comparten mecanismos de virulencia.
• La Colistina, un antibiótico de la clase de las polimixinas, se utiliza para tratar infecciones por bacterias Gram-negativas.
• La Colistina se une al LPS (lipopolisacárido) de la membrana externa de las bacterias Gram-negativas, desestabilizándola y causando lisis celular.
• Algunas bacterias, como Acinetobacter baumannii, pueden tolerar la pérdida de LPS sin morir, lo que indica resistencia a la Colistina.
• Otras bacterias, como P. aeruginosa, E. coli y K. pneumoniae, no pueden sobrevivir sin el LPS, y la eliminación total del LPS causa su muerte.
• La resistencia a la Colistina está mediada por la enzima MCR-1, que modifica el LPS, reduciendo la unión de la Colistina.
• Se buscan formas de aumentar la permeabilidad de la membrana en bacterias que no pueden modificar el LPS.

Nuevas Moléculas Bioactivas

• Las moléculas bioactivas pueden actuar contra dianas conocidas o sobre nuevas dianas.
• Las moléculas bioactivas pueden ser naturales, como metabolitos primarios y secundarios:
  • Bacteriocinas: tienen un espectro más reducido y atacan a cepas de la misma especie o especies muy próximas.
  • Antibióticos: productos naturales con amplio espectro de acción.
• Las moléculas bioactivas también pueden ser sintéticas, como moléculas preexistentes modificadas para darles un nuevo uso.
• Se utilizan simulaciones moleculares y análisis de estructuras a través de genómica comparativa para identificar potenciales "hits" (moléculas con actividad biológica).
• Se analizan colecciones de productos u organismos para identificar posibles moléculas bioactivas.
• Se utilizan también combinaciones de antibióticos existentes para crear sinergias.
• El proceso de diseño de fármacos es largo y laborioso.

Diseño y Desarrollo de Nuevos Fármacos Antibacterianos

• Fase 1 (3-6 años): Identificación de dianas y "hits" (moléculas con actividad biológica):
  • Se buscan moléculas sintetizadas y de colecciones.
  • Se analizan a nivel molecular para determinar si encajan con las dianas.
• Fase 2 (6-7 años): Ensayos clínicos de fármacos experimentales en animales.
• Fase 3 (1-2 años): Aprobación por la especialidad médica para comercializar el fármaco.

Microorganismos Antagonistas a Bacterias Multirresistentes

• Las bacteriocinas son polipéptidos sintetizados por bacterias para inhibir el crecimiento de otras bacterias de la misma especie o, en ocasiones, de otras especies (ejemplo: AS48 Enterococcus).
• Existen fármacos con dos mecanismos de acción: atacar la membrana e inhibir alguna fase de la expresión genética.
• Hay reformulaciones de antiguos antibióticos (neoglicósidos) y se usan en combinación con otros fármacos.

Modificación de Fármacos Análogos

• Nuevos macrólidos y oxazolidinonas: Antibióticos de último recurso.
• Producción de polímeros: Estructuras peptídicas.
• Péptidos que lisan células: sin dianas proteicas específicas, como los retinoides.
• Nanopartículas: alteran funciones químicas de la bacteria, causándole la muerte.
• Biofarmacéuticos con actividad antimicrobiana: productos biológicos de metabolismo primario o secundario.
• Selección específica de portadores de resistencia: Terapias basadas en sistemas CRISPR.

Uso de Microorganismos para Tratar Infecciones

• Se utilizan virus o bacterias para que ataquen a un patógeno específico.
• Se utilizan microorganismos para la liberación de fármacos: moléculas como caballos de Troya que aportan el tratamiento.
• Se busca:
  • Liberación dirigida y controlada cuando y donde se necesite.
  • Motilidad y quimiotaxis: que una sustancia atraiga al microorganismo al lugar de la infección.
  • Seguimiento desde el exterior: reporteros fluorescentes.
  • Focalización específica en la diana: adhesinas modificadas.

Producción Dirigida de Nuevos Antimicrobianos

• Diseño de nuevas moléculas antimicrobianas basadas en la estructura de la diana:
  • Análisis cristalográfico: Análisis de la estructura y las características químicas de la diana.
  • Ingeniería metabólica: Modificación de las rutas biosintéticas de las bacterias para que sinteticen el compuesto deseado.
  • Biología sintética o de sistemas: Generación de nuevas rutas biosintéticas, diseñando genes específicos para crear una ruta y ver qué bacteria puede asumir esos genes.
• Modificación del QS (quorum sensing) y módulos de producción de antimicrobianos:
  • Manipulación del QS para activar o aumentar la producción de antimicrobianos.
  • Modificación de las rutas de síntesis de antimicrobianos para aumentar la cantidad y calidad de la producción.
• Creación de un sistema dirigido: Diseño de una bacteria que produzca grandes cantidades de antimicrobianos cuando detecte una población alta.

Combinación de Antimicrobianos con Otras Moléculas

• Unión a otras moléculas que fomentan las características antimicrobianas.
• Ensayos clínicos necesarios, comenzando desde la fase 2 o 3.
• Fármacos combinados con:
  • Helpers/adyuvantes: Compuestos que magnifican el efecto de los antibióticos.
  • Inhibidores de factores de virulencia/resistencia: Aumentan la sensibilidad al anticuerpo (por ejemplo, ácido clavulánico + βlactámicos - inhibe la degradación de βlactamasas).
• Combinación de dos antibióticos de amplio espectro con terapia de anticuerpos.

Nuevas Terapias Antibacterianas

• Se buscan nuevas terapias distintas a los antibióticos debido al alto número de resistencias.
• Terapia fágica: Virus que atacan a bacterias.
• Moléculas con actividad antibacteriana: Moléculas con acción contra el cáncer, antipsicóticos, antiinflamatorios.
  • Estatinas: Interfieren con el ensamblaje de microdominios de membrana, impidiendo la síntesis de la pared celular.
  • Diseño computacional de nuevas moléculas (glicopéptidos, ketolidos...):
  • Péptidos pequeños: Defensinas (sintéticas o modificadas) que lisan células.
• Inmunomoduladores: Estimulan el sistema inmunitario para combatir la infección.
• Promotores del crecimiento con actividad antimicrobiana:
• Inhibición de procesos poblacionales: Formación de biofilm, quorum sensing.

Este cuestionario explora la clase de antibióticos, especialmente la Colistina, y su eficacia contra diversas bacterias Gram-negativas. También se aborda la resistencia que presentan algunos microorganismos a este fármaco y las implicaciones de mecanismos como la modificación del LPS. ¡Descubre más sobre estas moléculas bioactivas y su impacto en la terapia antibacteriana!