++구강생화학_3_칼슘과 인의 항상성과 조절(2)_정원윤

1,25-Dihydroxycholecalciferol 개요

• 혈장 칼슘 및 인산 농도 조절에 중요한 스테로이드 호르몬과 유사하게 세포 내에서 작용한다.
• 활성형 비타민 D는 호르몬으로 간주할 수 있다.
• 동물 체내에서 합성되는 비타민 D는 D3 계열이며, 결핍 시 구루병을 유발한다.

비타민 D3 생성 및 활성화 단계

• 7-Dehydrocholesterol (provitamin D3)이 자외선에 의해 Cholecalciferol (vitamin D3)로 전환된다.
• Cholecalciferol은 간에서 25-Hydroxycholecalciferol로 변환된다.
• 25-Hydroxycholecalciferol은 신장에서 1,25-Dihydroxycholecalciferol (활성형)로 전환된다.
• 활성형 비타민 D는 소장에서 칼슘 결합 단백질 생성을 촉진하기 위해 전사 인자를 활성화한다.
• 칼슘 결합 단백질은 칼슘과 결합하여 장에서 혈관으로 칼슘을 운반하여 재흡수를 돕는다.

비타민 D3의 생합성 및 활성화

• 25-Hydroxycholecalciferol은 혈중에서 발견되는 주요 비타민 D 형태로, 비타민 D 결합 단백질과 결합하여 혈액을 통해 신장 근위세뇨관으로 운반된다.
• 1,25(OH)2D3 생성의 주요 인자는 혈장 내 칼슘, 인, PTH, 그리고 자기 자신(피드백 저해)이다.
• 1,25(OH)2D3 생성을 조절하는 가장 중요한 효소는 1α-hydroxylase이다.

활성형 비타민 D3의 생리 작용

• 칼슘과 인은 같은 방향으로 움직이며, 혈장 내 농도를 증가시키는 방향으로 작용한다.
• 혈장 칼슘 또는 인산 농도가 낮을 경우, 혈중 1,25(OH)2D3 농도가 증가한다.
• 부갑상선과 협동하여 골 흡수, 파골세포 분화를 촉진한다.
  • 골모세포 활성화는 RANKL 생성 및 분비를 유도하고, 이는 파골세포 활성화를 통해 골 흡수를 촉진한다.

활성형 비타민 D3의 추가 기능

• 파골세포에는 PTHR, VDR이 없으므로 골모세포를 통해 간접적으로 작용한다(RANKL).
  • 골모세포에는 PTHR(부갑상선 호르몬 수용체), VDR(활성형 비타민 D 수용체)이 존재한다.
  • 파골세포는 CTR(칼시토닌 수용체)를 가진다.
• 비타민 D는 골기질단백질 합성을 촉진하며 결핍 시 구루병 또는 골연화증을 유발한다.
• 신장에서 칼슘 재흡수를 증가시키고, 1α-hydroxylase 활성을 억제한다.
• 소장에서 칼슘, 인, 마그네슘 흡수를 촉진한다.
  • 1,25(OH)2D3가 없으면 섭취한 칼슘은 장에서 흡수되지 않는다.
  • 비타민 D3는 핵으로 들어가 칼슘결합단백질(calbindin) 합성을 증가시켜 칼슘 흡수를 용이하게 한다.
  • 인산 흡수를 촉진하고 연조직에서 인산을 동원하여 혈중 인산 농도를 증가시킨다.

칼슘 흡수 과정

• 음식으로 섭취한 칼슘이 많으면 위장관 상피세포 사이의 tight junction을 통해 농도 경사에 따라 혈액으로 이동한다.
• 칼슘 섭취량이 적으면 칼슘 이온이 수송체를 따라 세포 내부로 들어와 활성형 비타민 D에 의해 생성된 칼빈딘과 결합하여 PMCA1, Sodium-calcium exchanger 등을 통해 혈액으로 이동한다.
• 활성형 비타민 D는 세포 통과 칼슘 이온의 수송을 자극한다 (능동 수송).

비타민 D가 전사 인자로 작용하는 과정

• 활성형 비타민 D3는 표적 세포의 세포막을 투과한다.
• 세포질에서 골모세포의 수용체(VDR)와 결합한다.
• 핵으로 이동하여 RXR과 복합체를 형성한다.
• 특정 유전자의 전사를 촉진한다. -RANKL, 칼빈딘 D, 기질 Gla 단백질, 오스테오칼신, 오스테오폰틴, I형 콜라겐 등을 활성화하여 1α-hydroxylase를 억제한다.

1,25(OH)2D3,소장 상피세포에서의 작용방식

• 1,25(OH)2D3에 의해 CaBP와 TRPV6 channel, 그리고 Plasmamembrane Ca2+ ATPase 1의 전사가 촉진되어 칼슘 흡수를 증가시킨다.

활성형 비타민 D3 대사 조절 기전

• 활성형 비타민 D3 대사는 혈중 칼슘 농도에 의해 조절된다.
• 신장에서 1α 위치 및 24 위치에서 수산화 반응이 일어난다.
  • 혈중 칼슘 농도가 9mg% 이하일 경우,활성형인 1,25(OH)2D3만 생성된다.
  • 혈중 칼슘 농도가 9mg% 초과일 경우, 불활성형인 24, 25(OH)2D3가 생성된다.
• 저칼슘혈증의 경우에 한해서 신장에서 비타민 D 활성화가 일어난다. 체액 칼슘 항상성을 유지한다.

PTH에 의한 1α-수산화효소 활성화

• 저칼슘혈증 발생 시 PTH 분비가 촉진된다.
• PTH는 신장 근위세뇨관 세포에 전달되어 adenylate cyclase를 활성화하고, cAMP 생성을 촉진한다.
• 미토콘드리아의 1α-수산화효소를 활성화시켜 1,25(OH)2D3 생성을 유도한다.

활성형 비타민 D의 되먹임 억제 기전

• 생성된 1,25(OH)2D3는 강력한 혈청 칼슘 상승 작용을 통해 과도한 생성을 방지한다.
• 1α-수산화반응을 정지시키고 24-수산화반응을 활성화시킨다.
• 1,25(OH)2D3는 혈청 칼슘 상승을 통해 간접적으로 작용하고, 부갑상선에 직접 작용하여 PTH 분비를 억제한다.

혈청 칼슘 농도와 vitamin D3의 상관관계

• 혈청 칼슘 농도가 낮으면 활성형 비타민 D(1,25(OH)2D3) 농도가 상승한다.
• 혈청 칼슘 농도가 높으면 24R, 25-(OH)2D3 농도가 상승한다.

체내 칼슘 흡수 조절 개요

• 혈청 칼슘 농도가 감소하면, 부갑상선에서 PTH가 발현되어 파골세포를 촉진하고 신장에서 신호 전달을 통해 1α-hydroxylase를 활성화시킨다.
• 활성형 비타민 D는 혈중 칼슘 농도를 늘리며 과도한농도 증가를 억제하여 항상성을 유지한다.

FGF-23

• 골세포(Osteocyte)에서 분비되는 섬유세포 성장 인자다.
• 신장에서 활성형 비타민 D 합성을 저해하고, Phosphate 수송체 NaPi-Ⅱ의 발현을 저하시켜 신장에서 인산 재흡수를 억제하고 장관에서 인 흡수를 억제한다.
• 생체 내 인 농도를 저하시키는 역할을 수행한다.

칼슘/인의 항상성 조절

• 칼슘 항상성 유지를 위해 인산의 농도가 감소/과잉되거나, 반대로 인산은 항상성을 유지하는 반면 칼슘의 농도가 감소/과잉되는 경우를 조절한다.

###기타 칼슘 항상성 조절 요소

• 성호르몬(남성호르몬/여성호르몬)은 사춘기에 골끝 성장을 촉진하고, 에스트로겐은 파골세포 생성 억제를 통해 골흡수를 억제한다.
• 폐경기 여성은 에스트로겐 감소로 골다공증이 발생하기 쉽다.
• 성장호르몬은 골의 성장을 직접 촉진하고, 연골 성장판에서 길이 성장을 촉진하여 골량(bone mass)을 늘린다.
• 과량의 Glucocorticoids는 칼슘 흡수를 억제하고 골 형성을 억제하며 골 흡수를 촉진하여 골량을 감소시킨다.
• 갑상선호르몬 TH는 과량 분비 시 갑상선 기능항진증을 유발하고, 파골세포에 의한 골 흡수 촉진으로 골다공증을 유발한다.

칼슘과 인의 대사 장애

• 부갑상선 기능항진증은 과도한 부갑상선 호르몬 분비로 인해 고칼슘혈증 및 저인산혈증을 유발하고 골 흡수를 증가시킨다.
• 골의 탈무기질화, 고칼슘혈증, 다음다뇨증, 식욕부진 등을 동반할 수 있으며, 혈중 칼슘이 15 mg/dl 이상일 경우 의식 장애 또는 혼수로 이어진다.
• 부갑상선 기능저하증은 부갑상선호르몬 결핍으로 유발되며 저칼슘혈증을 유발한다.
  • 손, 발, 팔, 얼굴의 강직성 근육 경련을 동반하고, 과도 호흡이나 호흡성 알칼리증을 악화시킬 수 있다.
  • 치료는 다량의 칼슘과 비타민 D 투여를 통해 혈액 내 칼슘 및 인산 농도 유지를 목표로 한다.