++구강생화학_2_칼슘과 인의 항상성과 조절(1)_정원윤

칼슘 대사

• 칼슘은 성인 몸무게의 약 1.5%를 차지한다.
• 칼슘은 인산과 함께 뼈 무기질의 주성분으로서, 골격의 물리적 강도를 유지하고 체내 칼슘 농도 조절을 위한 저장고 역할을 한다.
• 칼슘은 뼈, 세포외액, 세포내액 사이를 이동하며 기능을 수행한다.
• 세포외액의 이온 형태 칼슘 항상성이 엄격하게 유지되는 것이 중요하다.
• 칼슘 역할은 이온 형태 칼슘이 담당한다.

체내 칼슘의 기능

• 뼈와 치아의 석회화에 관여한다.
• 혈액 응고를 돕는다.
• 효소 활성 보조인자로 작용한다.
• 근육의 수축 및 이완 작용에 관여한다.
• 신경 자극 전달에 관여한다.

체내 칼슘

• 1일 평균 필요량은 15-18세 남학생 900mg, 여학생 800mg, 성인 남녀 평균 750mg이다.
• 임신기와 수유기에는 칼슘 필요량이 증가하나, 흡수율 증가로 추가 공급은 필요하지 않다.
• 30대 남자의 평균 신장이 174.3cm, 평균 체중이 76kg인 경우 체내에 약 1kg의 칼슘이 존재한다.

칼슘의 순환

• 성인의 칼슘 대사는 장관 흡수량과 콩팥 배설량이 균형을 이룬다.
• 30-50세 사이에 칼슘 균형이 유지된다.
• 칼슘 농도는 100mL 당 10mg으로 유지되며, 호르몬이 농도 유지를 돕는다.
• 소장에서 실제로 흡수되는 칼슘 양은 일본 성인 남자의 경우 150mg/일이다.
• 소변으로 배설되는 칼슘의 하루 양은 거의 150mg이다.

칼슘 분포

• 칼슘은 뼈와 치아에 99%, 연조직과 체액에 1% 분포한다.
• 신생아 몸 전체에는 약 25g의 칼슘이 존재한다.
• 성인의 몸에는 약 1kg의 칼슘이 존재한다.
• 30년 동안 매일 뼈에 약 90mg의 칼슘을 축적해야 한다.

인생 시기별 칼슘 축적

• 발육이 가장 왕성한 시기(13-16세)에는 1일 칼슘 축적 양이 350mg이다 (positive balance).
• 30세에서 50세 사이에는 뼈의 칼슘양이 거의 일정하다.
• 50세 이후에는 뼈의 다공화가 진행된다.
• 80세 이상에서 칼슘 축적량은 성인의 60% 이하이다 (negative balance).

혈장 칼슘의 항상성

• 혈중 칼슘 농도는 생명 유지와 직결되므로 100mL(1dL) 당 약 10mg(2.5mM) 범위로 유지된다.
• 칼슘대사 조절기관은 십이지장(흡수), 뼈(저장), 신장(배출)이다.
• 칼슘 조절 호르몬은 비타민 D, 부갑상선 호르몬, 칼시토닌이다.
• 부갑상선 호르몬과 비타민 D는 칼슘 농도를 올려주고, 칼시토닌은 칼슘 농도를 낮춘다.
• 뼈에 존재하는 칼슘의 대부분은 수산화인회석 형태로 존재한다(Ca10(PO4)6(OH)2).
• 일부는 인산염 등과 결합된 무정형 결정체로 존재한다.
• 뼛속 칼슘의 1%는 세포 외액의 칼슘과 자유로이 교환된다.
• 세포 외액의 칼슘은 단백질과 결합된 형태와 free form으로 존재한다.
• 이온 형태의 칼슘이 항상성에서 중요하며 생리학적 활성을 띤다.
• 세포 내액의 칼슘은 대부분 유기인산 등과 결합되어 있으며, 유리 칼슘 양은 극히 소량이다.
• 세포 내 칼슘 이온은 세포 기능을 조절하는 역할을 한다.
• 단백질이 (-)전하를 많이 가지면 칼슘 이온(+)를 더 많이 잡는다.
• 혈액의 pH가 높아질수록 단백질 이온화가 증가하여 혈장 단백질과 결합한 칼슘 양이 증가한다.
• 혈장 단백질의 pH는 4.6~4.8이다.

생체 내 칼슘 흡수 기전

• 소장의 십이지장에서 주로 흡수된다.
• 장관 내 산성 환경에서 칼슘은 잘 용해되어 흡수된다.
• 십이지장의 pH에서 인산칼슘염은 주로 CaHPO4 또는 Ca(H2PO4)2 형태로 존재한다.
• 천연식품이 아닌 칼슘 제제 과다 복용 시에는 이소성 석회화가 발생할 수 있다.

칼슘 농도에 따른 흡수 기전

• 혈액 내 칼슘 농도가 장관 내 칼슘 농도보다 높을 때 (하루 섭취 칼슘량 적을 경우)에는 능동수송이 일어난다.
  • 소장의 점막세포에서 생성되어 분비되는 칼슘결합단백질(Calbindin)과 결합하여 확산된다.
  • 비타민 D가 활성화되면 칼빈딘-D 단백질 생성되어 칼슘 흡수를 촉진한다.
  • 소장 쪽에 위치한 수용체를 통해 칼슘이 들어오고, 혈액 쪽으로 갈 때 ATPase 에너지를 사용하여 능동수송이 일어난다.
• 혈액 내 칼슘 농도가 장관 내 칼슘 농도보다 낮을 때에는 농도 경사에 의해 흡수되며, 세포와 세포 사이의 tight junction을 통해 흡수된다.

신장에서의 재흡수

• 근위 세뇨관에서 약 60% 재흡수, 주로 수동 수송으로 재흡수된다.
• 헨레 고리 상행각에서는 능동적 수송으로 약 20%가 재흡수된다.
• 신장에서 대사성 산증 시 칼슘 재흡수가 감소된다.

칼슘 흡수에 영향을 미치는 인자

• 칼슘 흡수를 촉진시키는 인자: 호르몬, 신호전달 물질, 알지닌, 라이신, 유당, 글루코오스 등

  • 활성형 비타민 D(1,25(OH)2D3): 장관 상피세포에서 칼슘결합단백질 생성을 유도하여 소장에서 칼슘 흡수를 촉진한다.
  • 부갑상선호르몬: 비타민 D 활성을 촉진하여 칼슘 흡수를 촉진한다.
  • 성장 호르몬: 칼슘 흡수를 촉진하고 내원성 칼슘 배설을 억제한다.
  • 알지닌, 라이신이 풍부한 고단백 식품의 섭취
  • 유당, 글루코오스 등의 당분
  • 장내 산성 환경은 칼슘 용해도를 높여 흡수 촉진
  • 성장기, 임신기, 수유기에는 칼슘 요구량이 커지므로 흡수 촉진
  • 식품 내 칼슘량이 적을 때 혈중 칼슘 농도를 높이려고 칼슘 흡수가 촉진된다.

• 칼슘 흡수를 억제시키는 인자: phytic acid, 장내 높은 pH, 노화, 폐경, 고농도 인, 철 및 마그네슘, 글루코코르티코이드

  • Phytic acid (inositol hexaphosphate)와 그 염: 칼슘과 결합하여 불용성 염을 형성하여 칼슘 흡수를 억제를 유발한다.
  • 장내 높은 pH, 노화, 폐경
  • 고농도의 인, 철, 마그네슘과 같은 무기물
  • 부신피질에서 분비되는 글루코코르티코이드

인 대사

인의 분포

• 85%는 골격계에 수산화인회석 형태로 존재한다.
• 1일 평균 필요량은 15-19세 남녀 학생 1,200mg, 성인 700mg이다.
• 임신부와 수유부에게 인을 추가 공급할 필요는 없다.
• 무기인은 사람 체중의 약 1%, 칼슘은 사람 체중의 약 1.5%를 차지하며, 정상 성인에는 약 1kg 함유되어 있다.
• 나머지 15%는 연조직과 세포외액에 무기인산, phosphate diesters, phospholipid 등의 형태로 존재한다.

인의 기능

• 칼슘과 결합하여 뼈와 치아 형성에 기여한다.
• 혈장을 포함한 세포 외액의 완충제 역할을 한다.
• 세포막의 인지질 및 핵산의 구성 성분이다.
• 암모니아 합성, 해당과정(glycolysis) 등 다양한 대사에 관여한다.

인의 흡수

• 소장, 특히 공장(jejunum)에서 능동 수송과 전기화학적 농도 경사에 의해 흡수된다.
• 신장의 사구체에서 빠져나온 무기인의 약 85%는 Na+ 이온 의존성 능동적 수송과정에 의해 신장의 근위세관과 원위세관에서 재흡수된다.

인의 이동

• 인의 농도는 신체 조건에 따라 50%까지 변화하지만, 칼슘은 농도가 엄격하게 유지된다.
• 혈장 내 인 농도는 호르몬에 의해 항상성 조절을 받는다.
  • 비타민 D는 촉진하고, 부갑상선 호르몬은 억제한다.
• 주로 신장을 통해 배설한다.
• 인의 흡수량과 배설량은 균형을 이룬다.
• 체내에서 인산 이온은 완충 작용을 한다.

저인산혈증(hypophosphatemia)

• 원인과 대사장애 - 주요 원인은 적혈구 내 ATP 및 2,3-BPG 감소, 면역세포의 주화성 및 식작용 억제이다. - 골격에서는 골연화증이 나타나고, 근육에서는 근세포 해당작용 저해로 ATP 생성이 감소한다. - 대사 장애로는 용혈성 빈혈, 면역계 기능 저하, 뼈의 통증, 근쇠약 등이 있다. - 혈장 내 인 농도 감소에 의한 다양한 대사 장애 발생 - 적혈구 내 ATP 및 2,3-BPG 감소는 헤모글로빈의 O2 결합력을 과도하게 증가시켜 각 조직으로의 산소 공급을 감소시키고, 용혈을 동반한 적혈구의 취약성을 증가시킨다. - 면역세포의 주화성 및 식작용을 억제하여 면역계 기능을 저하시킨다. - 골연화증으로 뼈의 통증이 발생한다. - 근세포의 해당작용을 저해하여 ATP 생성을 감소시키고 근쇠약을 유발한다.

부갑상선 호르몬(PTH)

• 혈장 칼슘과 인산 농도는 뼈, 신장, 장에서 동적 평형에 의해 조절된다.
• 부갑상선호르몬, 칼시토닌, 활성형 비타민 D, 성호르몬, 성장 호르몬, glucocorticoid 등이 작용한다.
• 혈중 칼슘 농도가 정상보다 낮으면 부갑상선 호르몬이 분비되어
  • 뼈에서 칼슘이 혈중으로 유리된다.
  • 신장에서 활성형 비타민 D가 생성되어 장에서 칼슘 흡수가 증가한다.
  • 혈중 칼슘 농도가 정상치로 회복된다.
• 혈중 칼슘 농도가 정상보다 높으면 갑상선에서 칼시토닌이 방출되어
  • 칼슘이 뼈에 저장되고, 콩팥에서 칼슘 흡수가 감소하여 혈중 칼슘 농도가 낮아진다.
• 부갑상선 호르몬은 부갑상선의 주세포(chief cell/principal cell)에서 합성되는 peptide hormone이다.
• PTH는 peptide hormone이므로 세포막에 존재하는 PTH 수용체를 통하여 세포 내부로 신호를 전달한다.

부갑상선 호르몬의 합성, 분비 조절

• 부갑상선은 생리적 조건 하에서 PTH를 합성, 분비하는 유일한 기관이다.
• PTH의 합성, 분비는 Ca2+과 활성형 비타민 D의 혈중 농도에 의해 억제적으로 조절된다.
• 혈액 속 Ca2+ 농도 변화를 부갑상선 세포의 칼슘 감지 수용체(calcium-sensing receptor, CaR)가 감지하여 PTH 합성과 분비를 조절한다.
  • 혈청 칼슘 농도 상승 시 CaR을 통해 세포내로 전달되어 PTH 합성 및 분비가 억제된다.
  • 혈청 칼슘 상승을 통해 간접적으로 PTH 분비를 억제한다.
  • 부갑상선 세포에 존재하는 비타민 D 수용체(vitamin D receptor, VDR)에 결합하여 PTH 유전자 발현 억제한다.
• 1-34 아미노산 잔기가 생물학적으로 완전한 활성을 가진다.
• 1-6은 활성을 나타내는 데 가장 중요하며, 7-34는 억제 영역, 25-34는 결합 영역이다.

부갑상선 호르몬 활성 조절

• 호르몬 분비는 혈장 내 칼슘 농도에 반비례하며, 되먹임 기전에 의해 조절된다.
• 혈장 내 칼슘 농도가 약 9 mg%까지 감소하면 PTH 분비가 점차 증가한다.
• 9 mg% 이하에서는 PTH 분비가 급격히 증가한다.
• 혈장 내 칼슘 농도가 정상 이상으로 증가하면 PTH 분비가 억제되고, 혈액 내 최저 농도가 유지된다.

칼슘 농도와 칼시토닌

• 칼시토닌, 부갑상선 호르몬 상관관계 - 칼슘 농도가 높아지면 칼시토닌 농도는 증가하고, 부갑상선 호르몬 농도는 감소한다.

PTH signaling pathway

• 칼슘 농도가 낮아지면 PTH가 합성 및 분비되어 골모세포의 PTHR(PTH 수용체)에 결합한다.
  • G-protein coupled receptor
  • G-protein activation
  • adenylase cyclase에 의해 second messenger cAMP 합성
  • cAMP-dependent protein kinase A
  • RANKL 발현 유도, OPG 생성 억제
  • 파골세포 형성 및 활성화(골흡수, 수산화인회석 용해)
  • 혈중으로 인산칼슘 유리
  • 혈중 칼슘 농도 증가하여 정상치 회복

부갑상선 호르몬의 생리 작용

• 혈장 칼슘 농도가 낮으면 부갑상선 호르몬 분비가 증가하여 골 흡수를 통해 혈장 칼슘 농도를 회복시킨다.
• 뼈에서
  • 골흡수를 촉진한다: 골모세포가 RANKL 분비와 OPG 생성 억제, 파골세포 생성 및 활성화를 통해 골흡수를 촉진하고, 혈중으로 칼슘과 인산을 공급한다.
• 신장에서
  • 근위세뇨관에서 비타민 D 활성화를 촉진하고, 인산의 재흡수를 억제하며, 원위세뇨관에서 칼슘의 재흡수를 촉진한다.
• 비타민 D 활성화를 통해 간접적으로 소장에서 칼슘 흡수를 촉진한다.

뼈와 신장에서의 PTH 작동

-PTH는 직접 뼈와 신장에 작용하고 조절하는데, 혈청 칼슘 수준을 증가시킨다.

칼시토닌(Calcitonin)

• 갑상선 parafollicular 세포(C-cell)에서 주로 생성된다.
• 부갑상선과 흉선에서도 생성될 수 있다.
• 펩타이드 호르몬이다.
• 혈장 칼슘 농도를 낮추는 역할을 한다.
• 뼈에서: 골 흡수를 억제한다. 파골세포에 직접 작용하여 파골세포 수 감소, 파골세포 파상연의 움직임 정지, 부피 감소시킨다(뼈 조직에서 칼시토닌 수용체를 가진 세포는 파골세포뿐).
• 신장에서: 칼슘 배설 촉진한다. 근위세뇨관에서 인산, 칼슘 등의 배설을 증가시키고, 원위세뇨관에서 칼슘 재흡수를 억제한다.
• 중추신경계: 뇌, 시상하부에 칼시토닌 수용체가 존재하여 진통작용과 섭식 행동 억제 작용을 한다.
• 소화관: 칼시토닌 과잉 투여시 식욕 부진을 유발한다.
• 부갑상선 호르몬에 대한 길항작용으로 혈액내 칼슘농도를 낮추는 역할을 한다.
• 칼시토닌은 파골세포에만 작용한다.

혈장 칼슘 농도 조절

• 칼슘 농도가 높아지면 PTH분비 억제, 칼시토닌 분비가 증가한다.
• PTH(부갑상선 호르몬)와 칼시토닌: 혈장 내 칼슘 농도를 조절하는 역할을 한다.