++구강생화학_7_혈액응고_정원윤

혈액응고 개요

• 혈액응고는 구강생화학의 마지막 수업 내용
• 중간고사에서 좋은 결과를 얻기를 기원

혈액응고 목차

• 지혈 (Hemostasis)
• 국소적 혈관수축 (Vasoconstriction)
• 일차 지혈 (Primary Hemostasis)
• 이차 지혈 (Secondary Hemostasis)
• 지혈조절

지혈 (Hemostasis)

• 정의: 상처나 출혈 시 출혈을 멈추는 과정
• 기능: 손상 부위에서 출혈을 멈추고 정상 순환계에서 혈류 유지

지혈의 주요 과정

• 혈관수축: 혈관이 좁아져 출혈 부위의 공간을 줄임
• 일차 지혈: 혈소판 응집을 통해 혈소판 마개 형성
• 이차 지혈: 출혈 부위에서 선택적으로 혈병이 형성되는 지혈 조절
• 섬유소 용해: 혈액 응고 후 생성된 혈병을 제거
• 요약: 혈관 손상 → 혈관 수축 → 일차 지혈 (혈소판 마개 형성) → 이차 지혈 (응고 연속) → 혈병 생성 → 섬유소 용해를 통한 혈병 제거

국소적 혈관 수축 (Vasoconstriction)

• 혈관 손상 시 엔도텔린 등이 혈관 내피 세포에서 방출되어 혈관이 수축
• 엔도텔린은 강력한 혈관 수축 인자로 작용

일차 지혈 (Primary Hemostasis)

• 혈소판 부착: 혈액 내 혈소판이 내피 세포 아래 콜라겐에 직접 부착 또는 vWF를 통해 부착
• 형태 변화: 혈소판이 활성화되면서 형태가 변함
• 과립 방출: 활성화된 혈소판으로부터 ADP, TXA2, CA, ATP, 세로토닌, vWF 등 방출
• 동원: 방출된 물질들이 혈소판을 모으고 활성화
• 응집: 활성화된 혈소판들이 섬유소원을 통해 서로 응집하여 1차 지혈마개 형성
• 4번과 5번 과정의 순서는 중요하지 않음
• 과립 방출 단계 작용 Agonists 역할
  • ADP: 상처 부위로 혈소판 부착 촉진
  • Serotonin: 혈관 수축 유지
  • Prostaglandin/Phospholipid: 혈관 수축 유지 및 혈액 응고 관련 인자 활성화
  • vWF: 혈소판 마개 성장 및 안정화
• 혈소판 마개의 의미: 일시적으로 혈관 상처 부위 봉쇄 및 혈병 형성까지 시간 확보

이차 지혈 (Secondary Hemostasis) = 응고연속 단계 (Coagulation Cascade)

• 혈병은 피브린과 혈구로 구성됨
• Extrinsic Pathway와 Intrinsic Pathway 두 가지 경로로 진행
• Extrinsic Pathway (외인성 경로)
  • 조직 손상 시 시작
  • Tissue Factor (TF) 관여
  • One-step 과정
• Intrinsic Pathway (내인성 경로)
  • 혈관벽 손상으로 콜라겐 노출 시 시작
  • 혈관 시스템 내 모든 요소 관여
  • Multi-step 과정
• 두 경로 모두 F10 (Prothrombinase) 활성화가 공통적

응고 과정 상세

• Extrinsic Pathway:
  • TF (Ⅲ) 활성화 (조직 손상)
  • Ca, FVII 복합체 형성 및 FVII 활성화, FVII는 Gla 단백질
  • FVII-Ca-TF 복합체에 의해 F10 활성화 → F10a (프로트롬비나제) 형성
• Intrinsic Pathway:
  • F12 활성화 (혈관 내벽 손상) → F12a 형성
  • F12a에 의한 F11 활성화 → F11a 형성
  • F11a에 의한 F9 활성화 → F9a 형성
  • F9a와 F8a가 복합체를 이루어 F10 활성화 → F10a (프로트롬비나제) 형성
• F10a 형성 이후 단계
  • 프로트롬비나제 복합체(F10a, FV, FVa) 형성
  • 프로트롬빈을 트롬빈으로 활성화
  • F10a-FV/FVa 복합체가 프로트롬비나제 효소 역할

트롬빈의 역할

• 섬유소원(피브리노겐)을 피브린으로 전환
• 응고인자 F13 활성화 → 피브린 중합체 안정화
• FV, F8 활성화 → 응고연속 단계 촉진
• 혈소판 활성화 → 일차 지혈 단계 관여

Prothrombin

• N-말단에 y-carboxyglutamate 있는 72kDa 단백질
• Ca²⁺와 결합, 상처 부위서 prothrombinase와 결합
• Arg-284, Arg-320 잘리면서 활성 형태 변환
• Glaprotein을 가짐

Hemophilia (혈우병)

• X 염색체 유전 질환, 혈액 응고 X, 지혈 X
• 전통적 혈우병은 F8 결함

지혈 조절

• 혈병 과다 생성 시 혈전증 유발

섬유소 용해 (Fibrinolysis)

• 지혈 완료된 후 혈병 제거
• 내피세포, prostacyclin/산화질소 분비 → 혈소판 응집 억제
• t-PA: 불활성 plasminogen 활성화 → plasmin 활성화, plasmin은 serine protease, fibrin 분해해 혈병 제거
• plasmin/t-PA 억제: PAI-1, PAI-2가 fibrin clots에 친화력 높여 plasmin/t-PA 억제

항응고 (Anticoagulation)

• 응고 반응 억제, 과도한 clot 형성/비정상 응고 방지

TFPI (조직 인자 경로 억제제)

• (ext 접착제 모자 씌움 + endocytosis로 끌여들임)
• lipoprotein에 연결
• multienzyme inhibitor
• TF-Ca2+-FVIIa-FXa 복합체와 결합하여 Extrinsic Pathway 억제
• Domain 1 - FVIa 억제
• Domain 2 - FXa 억제
• Domain 3 - 복합체 endocytosis에 관여

Antithrombin II (AT3)

• Serine Protease inhibitor (Thrombin, FXa 표적)
• Extrinsic/Intrinsic Pathway 모두 작용
• Heparin 상호작용 시 항응고 효과 증가

AT3와 Heparin 상호 작용

• 당 개수 > 18: Thrombin + Heparin >18 + AT3 -> AT3 Heparin Thrombin 복합체 형성 및 Thrombin 불활성화
• 당 개수 = 5: FXa + heparin5 + AT3 -> AT3 헤파린 FXa 억제 복합체 형성 및 FXa 불활성화
• Heparin이 없을 때: AT3 FXa or AT3 thrombin 복합체 & 항응고 약하게 작용
• Heparin은 AT3의 효과를 증폭

Protein Z (PZ)

• Gla 단백질
• Ca₂⁺ 존재 시 protein cofactor 작용, Protein Z-dependent protease inhibitor (ZPI)와 결합
• Fxa 불활성화
• Extrinsic, Intrinsic Pathway 공통 작용

Protein C (PC) / Protein S (PS, protein cofactor)

• Gla- 단백질, PS는 PC에 작용
• PC는 Thrombin, Thrombomodulin, Ca₂⁺ receptor
• Thrombin, Thrombomodulin, Ca₂⁺ 가 PC 활성화
• PC:PS complex가 FVa, FVIIIa 특정 peptide bond 절단, 불활성화 유도
• Extrinsic, Intrinsic Pathway 공통 작용
• Thrombonsis (혈전증): Protein C, S 부족 or FVa, FUVlla 변이 → 항응고 X 및 혈액 응고 지속

Warfarin

• (산화형 Vitamin K -> 환원형 비타민 K 반응 억제)
• Gla 단백질 생성 억제
• 혈액 응고 단계 진행 억제
• Warfarin: Glaprotein 불활성화 (F2a, F7a, F9a, F10a)

지혈 과정

• TFPI: FXa와 결합하여 FVIIa 제거 -> Extrinsic Pathway 억제 (blue)
• Antithrombin: Heparin과 결합 (Thrombin, FXa) 불활성화(purple)
• Protein z: 칼슘이 존재하는 환경화에 ZPI, FXa 불활성화
• Protein C: Complex가 FVac FVIIIa를 억제
• Warfarin: GLA 비활성화