Summary

Ce document détaille les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxisome (PPAR) et leurs rôles dans le métabolisme lipidique et glucidique.

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Les PPAR Les PPAR signifie Peroxisome Proliferator-Activated Receptor. Les peroxysomes, sont des retrouvés essentiellement dans le foie, on a découvert que suite à l'exposition des perturbateurs, le foie des rongeurs grossissait et on retrouvait des cancer. On s'est rendu compte qu'au niveau du foi...

Les PPAR Les PPAR signifie Peroxisome Proliferator-Activated Receptor. Les peroxysomes, sont des retrouvés essentiellement dans le foie, on a découvert que suite à l'exposition des perturbateurs, le foie des rongeurs grossissait et on retrouvait des cancer. On s'est rendu compte qu'au niveau du foie il y avait une multiplication des peroxysomes. Il s'agit d'un organite cellulaire eucaryote, impliqué dans le métabolisme des lipides (siège de la b-oxydation, synthèse des AcGras), la détoxification cellulaire par oxydation, c'est le lieu de production et de dégradation d'H~2~0~2~ via catalase. La découverte des PPAR est assez récente (années 90). Les PPAR peuvent être activé par des molécules à la fois endogène (Ac gras) ou des xénobiotiques, il s'agit de recteur nucléaire qui agissent comme facteur de transcription pour induire l'expression de gènes. Il existe plusieurs isoformes : α γ δ. La principale cible des médicaments sont des récepteurs membranaires (40%), on retrouve des enzymes (25%) et 10% pour les récepteurs nucléaires. Les PPAR sont une grande famille, on a des récepteurs endocriniens (ex : œstrogène), des récepteurs orphelins adoptés, au début de la recherche on ne les connaissait pas mais on s'est rendu compte qu'ils étaient exprimés un peu partout (ex : PPAR, RXR,...). Il existe aussi des récepteurs orphelins dont ne connait pas encore les fonctions. Ainsi les PPAR peuvent potentiellement être la cible de médicaments. Les récepteurs intracellulaires sont des récepteurs membranaires qui vont se transloquer au noyau. Ils possèdent souvent des ligands hydrophobe (molécule qui peuvent passer les barrières). Les ligands vont donc pénétrer dans cytoplasme et la liaison au récepteur va permettre la translocation au niveau du noyau puis la fixation des éléments de réponse au niveau de l'ADN. ![](media/image2.png) Les PPAR fonctionnent en dimères avec un autres récepteurs, les RXR qui est le récepteur a l'acide rétinoïque. On retrouve des ligands naturels qui vont se fixer, il s'agit principalement des acides gras polyinsaturés, des eicosanoïdes (acide gras modifiés) : on retrouve dans cette catégorie des leucotriènes, des prostaglandines,... On retrouve des ligands chimiques (xénobiotiques) qui vont venir se fixer sur le récepteur. On a notamment des fibrates, des herbicides, des thiazolidinediones, les AINS et phtalates (petite molécule ajoutée pour assouplir le plastique). Un fois que le dimère est formé, il va être associé à des coactivateurs ou des corépresseurs. Ce facteur de transcription peut être régulé par un certain nombre de molécules. Le dimère PPAR/RXR va se fixer sur un récepteur nommé PPRE et ils vont réguler un ensemble de gènes que l'on peut regrouper par famille. On peut voir que les PPAR vont avoir de large effet, notamment dans les processus d'inflammation/ différenciation, dans la régulation (biotransformation), dans l'effet du métabolisme lipidique et glucidique. On a observé que Dérégulation de l'activité des PPARs pourrait être impliquée dans la physiopathologie des maladies liées au syndrome métabolique (résistance à l'insuline, hypercholestérolémie...). Dans ces maladies, les récepteurs nucléaires sont souvent mal-exprimés. L'isoforme α est bcp impliqué dans le métabolisme lipidique, alors on peut développer des médicaments qui vont cibler ce récepteur, il s'agit des fibrates. Ils sont encore utilisés aujourd'hui comme médicament hypolipémiants. L'isoforme γ est plutôt impliqué dans l'insulino-sensibilité et cela peut donc avoir un avantage les patients diabétiques, ainsi on créer des molécules capables se lier a ce récepteur : les thiazolidinediones, mais ils ont été retirés du marché. *Structure* Les PPAR, comme tout facteurs de transcriptions, possèdent un domaine de liaison au ligand (E), on retrouve un domaine de dimérisation avec RXR (E), le domaine E permet aussi une transactivation dépendante du ligand (AF2), dans le domaine E on a aussi l'interaction avec des co-régulateurs. On retrouve aussi à un domaine de liaison à l'ADN (C). On retrouve aussi le signal d'exportation nucléaire (C) Le domaine A/B est quasiment constitutif, même s'il n'y a pas fixation du ligand, on peut avoir translocation du récepteur dont le noyau et avoir une interaction avec les co-régulateurs. Au niveau de ces domaines on a des AA qui peuvent phosphoryler (sérine, tyrosine, thréonine) qui vont venir influencer leur activité. « Pas à savoir par cœur » ![](media/image4.png) L'isoforme γ est scindé en 2 γ1 et γ2. On voit que les différentes formes de PPAR ont des parties communes et des parties différentes. Elles sont codées par des gènes différents localisé sur les chromosomes 22, 3 6. *Expression tissulaire* L'expression tissulaire va expliquer leur rôle. Le PPARβ/δ est ubiquitaire, ils exprimé de manières plus ou moins importante, ainsi il ne va pas être une cible de médicament car effet trop important. Pour PPARγ, on le retrouve dans le tissu adipeux (métabolipidiques), le muscles (glycolyse, NGG, b-oxydation) et les macrophages (inflammation) Pour les PPARα, on va les retrouver dans foie principalement. *Les ligands* Les ligands des PPAR sont des surtout des acides gras polyinsaturé comme l'acide arachidonique, l'acide linoléique, et des acides saturés comme l'acide palmitique et des dérivés d'acide gras comme les eicosanoïdes. Mécanismes d'action ------------------- Les PPAR sont toujours exprimés mais pas toujours actif. Ils vont exister sous forme inactive quand ils sont reliés à des corépresseurs. Ces corépresseurs présentent une activité histone déacytalase. Sous la forme inactive, il n'y a pas d'hétérodimérisation avec le récepteur RXR. Ils sont maintenus sous une forme inactive, ils vont être séquestré par des corépresseurs, s'ils reçoivent un signal ils peuvent s'activer. Quand un ligand va venir se fixer, on va avoir une hétérodimérisation des récepteurs et une transactivation pour aller indure l'expression de gènes impliqué dans certain métabolisme. Le ligand se fixe soit sur PPAR ou sur RXR, on va donc avoir une modification du complexe qui va permettre la libération de corépresseur puis l'association avec des coactivateurs. Ils vont avoir une activer histone acétyle transférase. Ils être capable d'interagir avec l'ADN pour permettre la traduction. On va avoir une décondensation de la chromatine ce qui va permettre d'augmenter l'ADN pol II puis induire l'expression de gène. Tous les coactivateurs et corécepteurs n'existent pas dans tous les tissus. On aura toujours une hétérodimérisation avec RXR mais en fonction du coactivateurs les gènes exprimés seront différents. Ainsi cela explique la large diversité d'action des PPAR. Ensuite on avoir la liaison à des éléments de réponse comme PPRE. Donc si on a un coactivateur qui se fixe on va avoir décondensation de la chromatine qui va permettre l'expression du gène. On va donc avoir des différents génotypes qui peuvent être induit en fonctions des tissus, ils vont être impliqués dans le métabolismes lipidiques, glucidique, la différentiation, la prolifération,... Ce récepteur PPAR peut aussi réaliser une activité quand il est seul (pas en action avec RXR), on parle de transrépression. Il peut exercer une régulation négative. Il peut interagir avec d'autres facteurs de transcriptions comme P65, P67 qui sont des sous unités de NFκB. Ce facteur de transcription va induire des gènes impliqués dans l'immunité innée et dans l'inflammation. Ainsi PPAR peut agir avec P50 ou P65 et va venir inhiber la voie NFκB et avoir une action anti-inflammatoire, notamment en empêchant l'expression de cytokines pro-inflammatoire tel que ICAM-1 TNF-a. *régulation des voies de signalisation* On a une régulation par phosphorylation on va soit avoir une activation ou inhibition. On va avoir une régulation qui va être très dépendante du ligand (mais parfois indépendante) et on va avoir une réponse cellulaire spécifique du stimulus qu'il va y avoir. On va par exemple avoir la régulation de la voie MAPK ERK. Par exemple, dans les cardiomyocytes, si on phosphoryle un résidus tyrosine, a un endroit particulier, on va inactiver l'isoformes α. Si on retrouve dans le foie et qu'on phosphorylé on va activer l'isoformes α. Ainsi la régulation dépend de l'organe, de la tyrosine qui est phosphorylée et du stimulus de départ qui activé la voie MAPK. Ainsi on ne pas dire qu'en activant la voie MAPK on va forcément activer PPAR, on est organe et stimulus spécifique. Par exemple pour PPAR γ, dans les adipocytes ou dans le foie on va avoir une activation qui va être induite par phosphorylation via la voie MAPK mais pas par le même stimulus. Dans le foie l'insuline va activer les MAPK et on va avoir une activation. Le facteur de croissance qui dérive des plaquettes (PDGF), va induire une activation mais dans le tissu adipeux. Ainsi on est tissu spécifique et stimulus spécifique. La phosphorylation régule l'activité des PPAR à différents niveaux, elle va permettre de moduler l'affinité de ce récepteur au ligand. Elle va permettre de modifier la liaison avec les cofacteurs, avec les gènes cibles et peut favoriser la dégradation de PPAR. On a d'autres kinases implique que ERK, on retrouve MAPK, p38, PKA, PKC, l'AMPc. Les récepteurs PPAR peuvent être ubiquitinylés pour être dégradé via le protéasome 26s. On peut aussi retrouver les protéinés SUMO qui vont permettre la dégradation. Les protéines sumo sont de la mem famille que les protéines ubiquitine. Elles vont permettre d'activer ou d'inactiver les isoformes. Ainsi quand PPAR γ est modifier par sumoylation cela peut entrainer son activité anti-inflammatoire. Si on s'intéresse à la phosphorylation par la PKA, on va avoir la phosphorylation de PPAR α qui va permettre une activation. *Rôles physiologiques des PPAR* Dans les troubles métaboliques, on retrouve des dyslipidémie (métabolisme lipidique qui dysfonctionne). En général, les lipides sont des assemblages de molécules que l'on retrouve dans les lipoprotéines ex : HDL, LDL, VLDL, IDL... les lipoprotéines sont des molécules constituées de lipides et de protéines qui vont prendre en charge les lipides et permettre leur circulation dans l'organisme. Les lipoprotéines HDL sont plutôt du bon cholestérol, on parle de lipoprotéine antiathérogène. Les VLDL, LDL et IDL sont riches en protéines APOB, en triglycérides, en Ac gras, en cholestérol, le LDL représente le mauvais cholestérol. Dans les dyslipidémies, on a une dérégulation du métabolisme des lipoprotéines qui normalement se maintient et est stable, mais dans ce cas on va avoir une augmentation des lipoprotéines de basses densités qui favorise le développement de maladies tel que l'athérosclérose. Cette dérégulation favorise le dépôt de cholestérol au niveau des artères, on a souvent des LDL qui vont s'infiltrés dans les vaisseaux et qui vont être infectés. Ainsi cette lipoprotéine de basse densité favorise le développement de la plaque d'athérome et vont favoriser une obstruction des vaisseaux. Donc un dyslipémies est un dérèglement de la circulation des lipoprotéines entre des lipoprotéines antiathérogène et pro-athérogène, cela entraine une augmentation de risque de maladie cardio-vasc mais aussi une résistance a l'insuline. Dans le métabolisme lipidique on a des acides gras qui sont libérés des triglycérides. Les triglycérides soient ils viennent des reverses (lipolyse induite par le glucagon, on libère donc des acides gras, ils sont soit de courtes chaines et circulent librement dans le sang ou alors, ils sont plus long et vont être pris en charge par l'albumine puis vont être véhiculé vers les organes utilisateurs (muscles foie). Sinon les triglycérides proviennent des lipoprotéines qui vont se constituer après la prise alimentaire, ils sont hydrophobes et donc ne peuvent pas véhiculer dans le sang et sont pris en charges par les lipoprotéines. Ainsi les triglycérides qui proviennent des lipoprotéines vont être hydrolyser par une enzyme : la lipoprotéine lipase pour libérer des acides gras, ou alors les acides gras proviennent directement de la lipolyse. Les acides gras vont devoir entrer dans les cellules. Cela se fait via un transporteur, il s'agit d'un protéine transporteur des acides gras FAT. On a également un récepteur a l'albumine qui permet de transporter les Ac gras. Ainsi cela facilite l'entrer des acides gras dans le cytoplasme. L'activité de ce transporteur va être induite par les acides gras eux-mêmes. Cependant l'acide gras ne va activer lui-même sa protéine de transporteur cela va être fait par les PPAR. On va avoir une activation de l'entrée des acides gras puis une activation des acides gras en acyl-CoA par l'acyl-CoA synthétase, cette ensuite va être activer par les acides gras eux-mêmes via les PPAR. Ensuite on a la formation d'Acyl-CoA qui va devoir rentrer dans la mitochondrie via la navette carnitine qui dépend de 3 enzymes dont une seule est régulée, il s'agir de l'ACT1 qui va être régulé notamment par le malonyl-CoA. Cependant les autres enzymes vont aussi être régulée au niveau transcriptionnel via les PPAR. Ensuite on a ![](media/image6.png)l'entrée dans la matrice mitochondriale puis on à avoir les différents cycle Lynen pour la béta oxydation. Avec les 4 enzymes qui vont intervenir (déshydrogénase, hydratase, déshydrogénase, cétothiolase). Ces 4 enzymes vont être régulée par les PPAR. *Sur le schéma, les + rouge veut dire activation via PPAR* Via des études on avait vu que en donnant a des rongeurs, si on donnait une alimentation triche ne lipides on accélérait le métabolisme riche en lipide. Les acides gras activent leur propre métabolisme. L'acide gras se fixe via le ligand qui se fixe sur le PPAR. Ce dernier est transloqué dans le noyau et avec des coactivateurs il active des gènes responsables de l'entrée de la cellule. Ainsi on a une régulation dite transcriptionnelle qui permet de réguler l'expression qui interviennent dans le trafic cellulaire des acides gras Donc si on a des acides insaturés, polyinsaturés, ou oxydé on a l'activation des PPAR pour faciliter leur dégradation. Le facteur HIF diminue l'expression du FAT et limite l'entrée des acides gras car quand on exprime HIF, on est dans un tissu hypoxique et donc on n'a pas un bon cycle de Krebs et pas une bonne beta-oxydation. Ainsi l'expression d'ACT1 (CPT1) va aussi être diminué. Avec HIF on diminue le métabolisme lipidique. HIF favorise la glycolyse anaérobie et les transporteurs de lactates (effet de Warburg) Les cellules sont donc capables de shifiter d'un métabolisme oxydatif a un métabolisme non oxydatif. Il a été montré que les fibrates ont une très bonne affinité pour les PPAR alpha et qui peuvent être utilisé en tant que médicament hypolipémiants. Ces molécules jouent un rôle dans le métabolisme des acides gras, dans la béta-oxydation (inducteur) et un rôle dans le métabolisme des lipoprotéines. Elles activent donc l'utilisation des acides gras et jouent donc un rôle hypolipémiant. Quand on mange, on a un apport en intestins on va avoir un remaniement des lipides et les reconstruire des triglycérides à partir des acides gras et de glycérol puis on va le libérer dans la circulation sanguine. Dans la lymphe on va retrouver les chylomicrons, puis on va avoir plein de remaniement modifiant la teneur en lipides de ces lipoprotéines qui vont être transportés jusqu'au différents organes. Un chylomicron est une grosse vésicule qui possède des lipoprotéines et au cœurs de ces lipoprotéines on retrouve des acides gras, des triglycérides, des phospholipides,.... Ensuite on a un remaniement avec des protéines (ex : lipoprotéine lipase). On aura des résidus de chylomicrons qui vont être captés par le foie. Dans le foie on va avoir un remaniement de ces molécules qui vont donner des VLDL riches en triglycérides. Après ces lipoprotéines vont entrer encore modifier et vont devenir plus petit en taille mais sont riches en triglycérides. Le LDL représente le mauvais cholestérol qui va s'infiltré au niveau de l'endothélium s'il y a une lésion du tissu sanguin puis être oxydé ce qui va attirer les monocytes/macrophages ce qui va entrainer la création d'un site inflammatoire et la prolifération des cellules aux alentours et créer une plaque d'athérome, c'est une plaque riche en lipide, monocyte/macrophage, qui va boucher les vaisseaux et va libérer des cytokines pro-inflammatoire. Cela est responsable de la maladie athérosclérose. Normalement, l'organisme va pouvoir épurer la teneur en cholestérol, au niveau du foie, on est capable de reconstruire des lipoprotéines de haute densité qui vont entrer responsable de l'élimination du cholestérol. ![](media/image8.png)Donc HDL est considérer comme le bon cholestérol car il peut être éliminer et LDL comme le mauvais car il peut s'accumuler et entrainer l'athérosclérose. Tous les enzymes intervenant dans ce métabolisme sont sous la régulation des PPAR, notamment par PPAR α, γ. Ainsi ces PPAR sont impliqués dans la réduction de la concentration en TG plasmatiques et augmentation de l'hydrolyse des TG issus des VLDL, chylomicrons (lipoprotéine lipase = LPL). Donc les PPAR régulent le trafic des lipides. Chez une personne en hypertriglycéridémie (trop de triglycérides) va avoir un risque athérogène majoré. Ainsi des hypolipémiants activant les PPAR, on va pouvoir diminuer la teneur en triglycérides au niveau du plasma et diminuer le risque athérogène. *Savoir juste les dernières phrases* Dans les maladies de type athérosclérose, il y a une dominante inflammatoire assez importante, on va avoir une infiltration des macrophages. Ils vont être capables de phagocyter les LDL modifiés (oxydés) ce qui va donner des cellules spumeuses qui sont au cœur de la plaque d'athérome. Ces macrophages vont exprimer de nombreuses choses comme de nombreux récepteurs qui vont être sous la dépendance de facteur de transcription PPAR. *PAS SAVOIR* *PPARγ : rôles* Effet sur le foie : - Augmentation du stockage des lipides sous forme de triglycérides, cela est plutôt mauvais car on va avoir une stéatose (foie gras) - Augmentation de la NGG, plutôt bénéfique Effet sur les tissus adipeux : - Adiopogenèse : prolifération du tissu adipeux (pas top car on va stocker bcp de TG) - Augmente le métabolisme lipidique (plutôt bien) - ![](media/image10.png)Augmente le métabolisme du glucose : meilleure gestion de la glycémie - Favorise le remodelage du tissu adipeux Effet sur le SI : - Diminution de l'inflammation en agissant sur macrophage - Favorisation de la différenciation des macrophages en M2 ou M1 - Influence sur les cellule dendritique et LyT diminution de l'inflammation - Augmentation de la migration et l'activation des cellule dendritique et donc la reconnaissance des Ag - Meilleure réponse a l'insuline et va activer la glycolyse **Effets indésirables** : - Cœur : - Hypertrophie du cœur et moins bonne contraction - Accumulation des lipides - Baisse de l'inflation - Rein - Augmentation de la rétention de Na+ qui peut diminuer les risques de néphropathie chez les diabétiques - Os - Baisse des ostéoblastes - Augmentation des ostéoclastes - Cerveau - Induit une faim Donc on a bcp de vert mais aussi des rouges,... mais donc la réponse au PPAR gamma c'est l'inflammation, la baisse du métabolisme lipidique et glucidiques et donc il peut être intéressant de l'utiliser pour développer des médicaments. *PPARγ et insulino-résistance* Le tissu adipeux est un tissu endocrine, il qui peut sécréter des hormones comme le TNF-alpha, IL-6 (cytokine inflammatoire), resistine (anti-inflammatoire), adiponectine (résistance a l'insuline). Dans un état physiologique, on va avoir une sécrétion mineure de TNF-alpha, IL-6 et resistine et une forte sécrétion d'adiponectine, cela va favoriser le maintien d'une glycémie correcte et d'un métabolisme lipidique correct. Cela est associe avec une activé normal du foie qui va pouvoir répondre à la sécrétion de l'insuline qui va pouvoir diminuer la production de glucose (inhiber la NGG) on va avoir un maintien de la glycémie. Au niveau des muscles, ils vont répondre à l'insuline et capter le glucose et d'ac gras pour maintenir un niveau normal de la glycémie et d'acide gras dans le sérum sanguin. Certains individus peuvent développer une résistance a l'insuline qui est souvent à un tissu adipeux qui n'est pas physiologiquement fonctionnel, au niveau physiopathologique, le pancréas va quand même répondre à un apport alimentaire et sécréter de l'insuline mais elle ne pourra agir sur les différends organes. L'insuline va agir sur tissu adipeux. Elle va inhiber la lipolyse, cependant dans ce cas le tissu ne pas répondre, donc on aura une augmentation la lipolyse et une augmentation de sécrétion de cytokine pro-inflammatoire et une augmentation de la resistine et très peu d'adiponectine. Ainsi cela va entrainer une hyperglycémie et une hyperlipidémie, on retrouve cela chez les patients atteint de type 2 et chez les patients atteints et de syndrome métabolique. Il a été montré que l'activation de PPARy. Un ligand (naturel ou un médicament : thiazolidinedione) se fixe sur le PPARy et va s'hétérodimériser avec RXR, cela se fixer sur un élément de réponse. On va avoir une activité sur différents tissus. Quand on active PPARy on active la adipogenèse. On va entrainer une différenciation des adipocytes en pré-adipocytes en adipocytes qui sont des cellules qui secrètent du TNA-alpha, de l'IL-6,... Sur le métabolisme lipidique, on activer l'expression de la protéines AP2 qui est une protéine de liaison aux acides gras qui va favoriser leur utilisation. On a aussi une augmentation de la PEPCK intervenant dans la NGG qui va produit du glucose. On va avoir également l'activation de l'acyl-CoA synthétase qui active l'acétyl-CoA. Donc en activant PPARy on active le métabolisme lipidique. Quand active PPARy on va activer GLUT 4, qui va faire entrer le glucose dans les cellules, on active la voie PI3 kinase qui est une voie de survie cellulaire et on a activation des récepteurs a l'insuline : IRS. Ainsi PPARy active le métabolisme lipidique et contribue à diminuer le glucose sanguin et les acides circulant. Ainsi les agonistes de PPARy (thiazolidinedione ou glutazole) vont se fixer sur le récepteur PPARy et notamment sur ceux du tissu adipeux blanc car on y retrouve une énorme expression de PPARy ainsi cela va contrecarré la résistance a l'insuline. Ainsi ces molécules vont donc pouvoir entre utiliser chez les diabétiques. Cependant l'utilisation des molécules pouvaient entrainer une prise de poids importante, la formation d'œdème, et une augmentation du risque cardio-vasculaire et une ostéoporose. En effet, au niveau du cœur et au niveau du foie, on avait une augmentation du stockage de lipides et une augmentation de la prolifération des cellules cardiaques. Malgré les effets indésirables, les traitements utilisant les PPAR apportent des bénéfices en termes de prévention cardiovasculaire (athérogènes, stabilité de la plaque d'athérome) et les risque d'athérosclérose sont diminués. Les PPAR sont impliqués dans de nombreux métabolismes comme le métabolisme glucidique et lipidique. Lorsqu'il y a une dérégulation de l'activité des PPARS, il peut y avoir des pathologies comme l'hypercholestérolémie, l'insulinorésistance Ainsi il y a donc un Intérêt biologique et clinique croissant envers ces PPAR notamment pour des traitements des hyperlipidémies ou des traitements de l'insulinorésistance, il y a bénéfice dans le traitement du syndrome métabolique et le diabète de type 2. Intérêt des agonistes PPARs (fibrates, TZD) dans le traitement de maladies métaboliques Cependant des études ont déterminer l'effet des médicaments ciblant les PPAR sur la carcinogenèse. Les PPARy peuvent induire une cardiotoxicité, une hépatotoxicité, une toxicité gastro-intestinale, une repro-toxicité. Quand on utilise des phtalate, des pesticides peuvent entrainer une perturbation du métabolisme glucidique ou lipidique via les PPAR. Ainsi à des doses particulières les PPAR peuvent être utilisé en tant que médicaments, mais s'ils sont stimulés de façon excessive par des xénobiotiques (pesticides, polluants,...) peut etre délétère. Ainsi si ces PPAR sont trop stimulés ils peuvent entrainer le développement de cancer, une cardiotoxicité, une hypertrophie cardiaque,... et modifie le métabolisme glucidique et lipidique. Les thiazolidinediones sont des médicaments qui ont été développer pour lutter contre l'insulino-résistance chez les diabétiques de types 2 qui cible l'isoforme y. On avait 2 molécules misent sur le marché Rosiglitazone et pioglitazone dans les années 2000 mais retrier 10 ans plus tard. En France on utilisait des faibles dosages, cette molécule lipophile entraine des effets indésirables (œdèmes, ostéoporoses, augmentation du risque cardio-vasc, et aussi le cancer de la vessie). Une étude portant sur le rosiglitazone a permis de montrer les effets indésirables seraient du a une augmentation du tissu cutané adipeux induit par les PPARy ainsi qu'une rétention hydrique, cela aggravait les maladies préexistantes et entraine des insuffisances cardiaques. En 2008, il y a eu une restriction d'indication chez patients atteints de maladies cardiovasculaires (risque de complications cardiaques ischémiques, infarctus du myocarde), contre-indication formelle chez patients insuffisant cardiaque En 2010 une nouvelle évaluation du rapport bénéfice/risque défavorable car cela entraine une augmentation du risque CV. Ainsi il y a une suspension des AMM des médicaments contenant rosiglitazone et elles ont été retiré du marché (novembre 2010). Une autre étude sur la pioglitazone a montré que cette molécule pouvait entrainer la survenue de cancer de la vessie avec une augmentation de 20/100 000 Dans les données précliniques, on avait montré une hématurie, une augmentation de cancer de la vessie chez le rat mâle après 18mois d'exposition hypothèse : formation de calculs urinaires ce qui provoque une irritabilité chronique d'épithélium vésical puis altération. Il n'y a pas de survenue de cancer de la vessie chez d'autres espèces (dû au manque de certains cofacteurs d'expression, durée des études 12 mois) En 2010 la FDA alerte concernant la pioglitazone : augmentation du risque de cancer de la vessie pour les patients exposés à de forte dose et/ou pdt une longue durée L'étude proactive a montré que l'incidence globale des cancers comparable pour les groupes placebo et pioglitazone sauf pour cancer de la vessie Cependant les différences étaient non significatives après nouvelle considération du comité de sécurité (prise en compte des cancers dans les 12 mois ou plus après début du traitement et diminution du nombre de patients suivis), donc la molécule a pu être toujours utilisée. Par la suite, il y a eu une étude de pharmacovigilance réalisée par la Caisse Nationale d'Assurance Maladie (2011) avec 150 000 patients traités par pioglitazone (2006-2009). On a constaté qu'il y avait une faible augmentation du risque de cancer de la vessie en lien avec la durée du ttt Ainsi l'ANSM à entrainer la suspension de l'AMM en France (balance bénéfice/risque défavorable) Des études internationales confirment ce risque, augmentation significative du risque de cancer de la vessie, augmente avec la durée du traitement, et avec une exposition à une dose forte (\>45mg/jr) Mécanismes ? Le pioglitazone ne serait pas un agoniste pur de PPAR γ mais un agoniste mixte PPARα/γ comme les molécules glitazars Le glitazars ont été très vite arrêté (2004) en raison de la survenue de cancer vessie chez rats mâles et femelles Le Pioglitazone a un effet antiprolifératif in vitro diminue qd sa concentration augmente...≠ rosiglitazone, troglitazone et ciglitazone Effet carcinogène majoré en présence d'un « promoteur » comme fumée de cigarette

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