Les Fluoroquinolones (2024) - PDF

LES FLUOROQUINOLONES 18/11/2024 1  ANTIBIOTIQUES Action sur la Action sur la Anti- Action sur l’ADN Paroi Bactérienne Synthèse Protéique...

LES FLUOROQUINOLONES 18/11/2024 1  ANTIBIOTIQUES Action sur la Action sur la Anti- Action sur l’ADN Paroi Bactérienne Synthèse Protéique -Mycobactériens 1) Pénicillines 1) Aminosides 1) Quinolones 1) Antituberculeux +/- Inhib. β-lactamases 2) Macrolides 2) Nitrohétérocycles 2) Antilépreux 2) Céphalosporines 3) Tétracyclines 3) Sulfamides 3) Carbapénèmes (action indirecte) 4) Monobactame(s) 5) Glycopeptides 18/11/2024 2  I. Introduction Il y a plus de 60 ans… J. Med. Chem. 2015, 58, 4874−4882 18/11/2024 3  I. Introduction 1967 Negram® Gros travail de Pharmacomodulation Equipe de G. LESHER Lesher, G. Y. et al. 1,8-Naphthyridine derivatives. A new class of chemotherapeutic agents. J. Med. Pharm. Chem. 1962, 91, 1063. 18/11/2024 4  I. Introduction 1967: acide nalidixique, Négram® chef de file historique avec forte activité sur les germes G-.  Quinolones de 1ère génération: dérivés non fluorés Diffusion limitée, sauf parenchyme rénal (Infections URINAIRES)  Quinolones de 2ème génération ou Fluoroquinolones: introduites en thérapeutique en 1985. Diffusion améliorée/spectre antibactérien élargi 18/11/2024 5  II. Structures et spécialités Structure de base des « Quinolones » : FLUORO QUINOLEINE (réduite) à fonction CETONE Groupement OXO en position 4 Fonction ACIDE Hydrogénation (réduction) du cycle pyridine de la quinoléine en positions 1,4 Segment clef de D.C.I. = « FLOXACINE » 18/11/2024 6  II. Structures et spécialités 18/11/2024 FLUOROQUINOLONES 7  II. Structures et spécialités Relation structure-activité Substitution en 5 : Photosensibilisation ++ Indispensable à l’activité ou Cardiotoxicité Meilleure diffusion Spectre élargi Orientation du spectre G-/G+ + amélioration PK en Substitution délétère formant Zwitterion Petit groupement alkyle Méthylation améliore la (éthyle ou cyclopropyle) distribution Cyclisation possible et favorable à PK 18/11/2024 X = oxygène étend le spectre vers G+ 8  II. Structures et spécialités Norfloxacine : Norfloxacine® : cp Chibroxine® : collyre Ciprofloxacine : Ciflox® : susp buv, cp, prép inj (PH) Ciloxan® : collyre, pommade ophtalm, sol auriculaire Ciloxadex®: susp auriculaire (+ dexamethasone) Ofloxacine : Oflocet® : cp, solution auriculaire Ofloxacine®: prép inj (RH) Monoflocet® : cp Exocine®, Monoox®, Quinofree® : collyre Lévofloxacine : Tavanic® : cp, Levofloxacine® prép inj (RH) Moxifloxacine : Moxifloxacine®: cp, Izilox® : prép inj (RH) liste I Delafloxacine: Quofenix® : cp (PH), prep inj (RH) 18/11/2024 9  III. Synthèse Méthode de Gould et Jacob D Ofloxacine 18/11/2024 10  IV. Réactivité chimique Structure non polarisée facilitant le passage transmembranaire Sauf delafloxacine 18/11/2024 11  IV. Réactivité chimique pKa1 = 6,3 pKa2 = 9,3 >NH2+ >NH 6,3 7,4 9,3 pH +H N - -- - COO- 2 -COOH -COO- Au pH physio : Charge globale = 0 Zwitterion Bonne PK 18/11/2024 12  IV. Réactivité chimique pKa1 = 5,4 cycle azitidine* 5,4 7,4 -COOH -COO- pKa ≈ 6 Au pH physio → COO- Chargé – Mauvaise PK 18/11/2024 13  IV. Réactivité chimique pKa1 = 5,4 pKa1 = 6,3 pKa2 = 9,3 on veut atteindre les bactéries ds des endroits avec pH acide forme non ionisée permet de rentrer ds la bactérie, une fois dedans, pH neutre dc devient anion et alors elle ne peut plus sortir de la bactérie Meilleure activité en milieu acide: 18/11/2024 14 S. Aureus (Peau, vagin, tractus urinaire)  IV. Réactivité chimique Photosensibles (dihydropyridine) → Conservation à l’abri de la lumière PHOTOSENSIBILISANTES → Conseils protection solaire Formation de complexe avec les métaux: Ca ++, Mg++, Fe++, Fe+++, Al+++, (Cu++) comme pr tétracycline Complexes non résorbables au niveau du tube digestif potentiellement interaction alimentaire ms la galénique peut les →Interactions médicamenteuses supprimer + N M intervalle d'au moins 2h entre les prises des 2 diff ttt (Sels de fer, antiacides…) O O O OH O Mécanisme d’action O O O OH M Effets indésirables N H N HO O Complexe 1/1 chargé positivement O N Affinité pour les os et les dents Complexe 2/1 neutre ms pas de mol colorée dc pas le pb de dyschromie dentaire 18/11/2024 15  V. Mécanisme d’action MAINTIEN DE LA TOPOLOGIE DE L'ADN COUPURE RELIGATION ADN surenroulé ADN relâché ADN surenroulé transcription réplication Gram - Gram + Inh. topoisomérases de type II Inh. topoisomérases de type IV 18/11/2024 16 (ADN gyrase) V. Mécanisme d’action enlève le surenroulement DNA helicase écarte les 2 brins Fourche de réplication Super-enroulement 17  V. Mécanisme d’action Levofloxacine Moxifloxacine Delafloxacine Complexe très stable ADN-Quinolone-Topoisomérase Empêche la religation de l’ADN coupé 18 Effet BACTERICIDE concentration dépendant DNA gyrase V. Mécanisme d’action Fluoroquinolones Domaine de liaison à l’ADN Domaine de liaison à l’enzyme le fluor facilite la liaison à l'enzyme Domaine d’auto-assemblage Coll Le moniteur Internat, Infectiologie 19  V. Mécanisme d’action Complexation avec Mg++ : H2O QUINOLONES : intercalation dans l’ADN Mg TOPOISOMÉRASE ADN (bases nucléotidiques) 20  VI. Résistance Trois mécanismes de résistance:  disparition des porines: résistance croisée entre quinolones dc l'ATB ne peut plus rentrer  modification de la cible: résistance croisée entre quinolones. topoisomérase  augmentation du transport de la quinolone à l’extérieur de la bactérie par des pompes à efflux. 18/11/2024 21  VII. Pharmacocinétique DCI Biodisp LPP Métabolisme Elimination ½-vie (h) Norfloxacine 35-40% limiter les act pdt le ttt corticothérapie associée.  Arthropathies avec altération du cartilage de conjugaison: CI enfant et femme enceinte