Prezki Farma Pierwsze Kolowium 2023 PDF

Kannabinoidy lek.wet. Aleksandra Witkowska Katedra Farmakologii i Toksykologii Wydziału Lekarskiego CM Olsztyn • Stanowią ogólne określenie stosowane dla kilku rodzajów substancji psychoaktywnych, przygotowywanych z konopi indyjskich, do których zaliczane są marihuana, haszysz i olej haszyszowy....

Kannabinoidy lek.wet. Aleksandra Witkowska Katedra Farmakologii i Toksykologii Wydziału Lekarskiego CM Olsztyn • Stanowią ogólne określenie stosowane dla kilku rodzajów substancji psychoaktywnych, przygotowywanych z konopi indyjskich, do których zaliczane są marihuana, haszysz i olej haszyszowy. Kannabinoidy • Zidentyfikowano 421 substancji należących do 18 różnych grup chemicznych, wśród których jest ponad 50 węglowodorów, w tym silne karcynogeny, takie jak benzopiren i benzoantracen, 103 terpeny, z których większość wywołuje działanie silnie drażniące na drogi oddechowe i 12 kwasów tłuszczowych. • W kannabis znajduje się około 60 związków, które występują wyłącznie w konopiach. Fitokannabinoidy Tetrahydrokannabinol ∆9-THC (THC) THCV (Tetrahydrocannabivarin) Ligandy receptorów CB (CB1, CB2) Kannabidiol (CBD izomer THC) Kannabinol (CBN) Kannabigerol (CBG) Endokannabinoidy (powstające w tkankach ludzkich): anandamid, 2-arachidonoylglicerol Kannabinoidy syntetyczne: Nabilone, Dronabilon Lokalizacja receptorów: • Receptory CB1 rozmieszczone są w OUN. Należą do najliczniej występujących receptorów w mózgu, podobnie jak dla glutaminianu i GABA. • Agoniści tych receptorów mają działanie: • Euforyzujące, przeciwdrgawkowe, przeciwbólowe, przeciwwymiotne, pobudzają apetyt • Receptory CB1 nie są obecne w rdzeniu przedłużonym i dlatego kannabinoidy nie powodują depresji oddechowej • Receptory CB1 zlokalizowane są presynaptycznie i hamują uwalnianie przekaźników Receptory CB1 występują głównie: • • • • Hipokampie → wpływ na pamięć Móżdżku → utrata koordynacji Podwzgórzu → kontrola apetytu i temperatury ciała Istocie czarnej • Mezolimbicznych szlakach dopaminowych → mechanizm nagradzania • Obszarach kojarzeniowych kory mózgu • Receptory CB2 rozmieszczone są obwodowo, również w układzie immunologicznym, oddziaływają immunosupresyjnie, przeciwzapalnie, modulując m.in. uwalnianie cytokin prozapalnych. • Znajdują się w układzie oddechowym, układzie krążenia, w mięśniach i w przewodzie pokarmowym. Mechanizm działania: • Kluczową rolę w mechanizmie działania kannabinoidów odgrywają kanały wapniowe i sodowe, które są „usypiane” przez bezpośrednie działanie proteiny. • Pośrednio — poprzez cyklazę adenylową, zmniejszającą poziom enzymu cAMP — jest także „usypiana” aktywność kanału wapniowego typu A, co z kolei zmniejsza aktywność kanałów potasowych i ścieżki kinazy aktywowane mitogenami (MAP kinazy) oraz prowadzi do wystąpienia euforii. Mechanizm działania: • Funkcja receptorów CB1 była przez długi czas nieznana, do odkrycia integralnego dla funkcjonowania mózgu neurotransmitera — anandamidu, którego głównym zadaniem jest ich aktywowanie. THC i anandamid posiadają podobną strukturę chemiczną i należą do grupy kannabinoidów — ponieważ anandamid występuje wyłącznie w mózgu, został nazwany endokanabinoidem. THC może oddziaływać na CB1 dlatego, iż „udaje” działanie anandamidu, a zatem w praktyce „oszukuje” nasze receptory. • Anandamid i THC odgrywają kluczową rolę w odniesieniu do trzech podstawowych funkcji: bólu, głodu i pamięci. Układ endokannabidoidowy reguluje homeostazę, spełnia funkcje: immunomodulujące, neuroplastyczne, funkcje poznawcze proces uczenia się, pamięci modulację emocjonalną, koordynację, regulację apetytu, regulacja układu naczyniowego regulacja perystaltyki Cannabis sativa indica • Marihuana, haszysz olej haszyszowy: przetwory z konopi indyjskich lub siewnych. • Ponad 50 aktywnych kannabinoidów: 1) Tetrahydrokannabinol ∆9-THC (THC) 2) THCV (Tetrahydrocannabivarin) 3) Kannabidiol (CBD izomer THC) THC • Główny składnik marihuany (8 – 20 %), największe stężenie znajduje się w kwiatostanach (popularnie zwanych topami) żeńskich roślin. • Ma działanie silnie psychoaktywne i oddziałuje jako częściowy agonista receptorów CB1 i CB2. • Psychomimetyk i związek prodepresyjny • Dostaje się do krwi bardzo szybko po podaniu w przypadku inhalacji (palenia), ale znacznie wolniej w przypadku podania drogą doustną. THC- efekt farmakologiczny Uczucie relaksu (podobne jak po alkoholu), ale bez agresji i lekkomyślności Uczucie wyostrzonej uwagi sensorycznejświatła i dźwięki bardziej intensywne THC- działanie ośrodkowe: • Pogorszenie pamięci krótkotrwałej i wykonywania prostych poleceń- subiektywne uczucie pewności siebie • Pogorszenie koordynacji ruchowej • Katalepsja- przyjmowanie nienaturalnych pozycji ciała • Hipotermia • Działanie przeciwbólowe • Działanie przeciwwymiotne • Wzrost apetytu THC- działanie obwodowe: Tachykardia Rozszerzenie naczyń (twardówki i spojówki) Rozszerzenie oskrzeli Spadek ciśnienia śródgałkowego THC- działania niepożądane • Przedawkowanie względnie bezpieczne: senność i splątanie- bez depresji ośrodka oddechowego! • Tolerancja i uzależnienie u niewielkiego odsetka (objawy odstawienia słabo zaznaczone: irytacja, tachykardia, pocenie się) CBD – Cannabidiol • to drugi główny kannabinoid w marihuanie, jego zawartość to zazwyczaj od 1% do 2%. • Kannabidiol CBD nie jest psychoaktywny i jest antagonistą CB1 i CB2 (odwrotnym agonistą) • Oddziałuje na wiele innych receptorów wykazując działanie agonistyczne. • Kannabidiol zmniejsza psychoaktywny efekt THC, poprawia zdolność tolerowania i prawdopodobnie także bezpieczeństwo poprzez zmniejszenie niepożądanych efektów psychotycznych • Nabiximol (Sativex) standaryzowany ekstrakt CBD • Ze względu na niskie powinowactwo do receptorów CB1 kannabidiol (CBD) nie wykazuje właściwości psychoaktywnych charakterystycznych dla THC. Zidentyfikowano wiele receptorów, z którymi wiąże się CBD, jednak większość z nich najprawdopodobniej nie uczestniczy w działaniu antynowotworowym tego związku. W przeciwieństwie do THC, komórkowe i molekularne podstawy antynowotworowego działania CBD nie są jeszcze w pełni poznane. • Najczęściej proponowanym schematem działania tego kannabinoidu w warunkach in vitro jest indukcja produkcji reaktywnych form tlenu, których nadmiar prowadzi do apoptozy. Kannabinoidy syntetyczne: Dronabinol (Marinol) syntetyczny THC- kapsułki żelowe Nabilone (Cesamet) analog syntetycznego THC- kapsułki Nabiximol (Sativex) standaryzowany ekstrakt ziołowy zawierający (THC) (CBD)- przezśluzówkowo • Dronabinol (Marinol) jest syntetycznym preparatem THC, zatwierdzonym przez FDA do leczenia objawów anoreksji w przebiegu HIV i znaczącej utraty wagi ciała, jak również w nudnościach i wymiotach wywołanych przez chemioterapię u pacjentów chorych na nowotwór, gdy zawiodą standardowe terapie. • Stosowany jest w postaci kapsułek żelowych. • Nabilon (Cesamet) jest syntetycznym analogiem THC, zatwierdzonym przez FDA do leczenia nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię u pacjentów chorych na nowotwór, gdy zawiodą standardowe terapie. Stosowany w postaci kapsułek. • Nabiximole -Sativex – lek na bazie marihuany zawiera standaryzowany ekstrakt z konopi indyjskich, którego głównymi czynnymi składnikami są (THC) 2,7 mg (CBD) 2,5 mg. Zatwierdzony w wielu krajach, również w Polsce w leczeniu bólu wywołanego spastycznością w SM. • Kannabinoidy działają wybiórczo wyłącznie na grupy mięśni objęte procesem patologicznym! Dodatkowo regulują zaburzenia mikcji. • Stosowany jest w postaci aerosolu naśluzówkowego, podawanego doustnie. • Cena to ok. 2700 zł Leki na bazie marihuany stosowane objawowo i w leczeniu schorzeń: • Cannabis sativa- Bediol- 6,5% THC+ 8% CBD, susz z żeńskich kwiatów konopii (granulat)- 5 g • Bedrocan- 22%THC + < 1% CBD, susz z żeńskich kwiatów konopii (granulat)-5 g Działanie przeciwnowotworowe? Badania na zwierzętach wykazały, że kannabinoidy: • hamują rozrost guzów, • indukują apoptozę komórek nowotworowych, • hamują angiogenezę, • zmniejszają rozsiew komórek nowotworych Działanie przeciwnowotworowe? W komórkach nowotworowych znajdują się receptory CB2→ Kannabinoidy miały działanie przeciwnowotworowe w badaniach in vivo, in vitro i w badaniach przedklinicznych w następujących nowotworach: • glejak • rak wątrobowo- komórkowy • prostaty • płuc • piersi • dróg żółciowych • czerniak Zastosowanie kliniczne • Nowotwory – ból neuropatyczny oporny na inne formy leczenia, uporczywe nudności, wymioty,utrata apetytu. Podawane łącznie z opioidami mogą mieć działanie synergistyczne. • Stwardnienie rozsiane • Zespoły neurodegeneracyjne • HIV • Przewlekły ból nienowotworowy • Padaczka • Zaburzenia apetytu Zastosowanie kliniczne • Świąd skóry: jako drugorzędowy symptom wielu poważnych chorób, takich jak niewydolność nerek bądź wątroby, a także może występować u chorych na nowotwory. Miejscowe zastosowanie kremu na bazie endokannabinoidów spowodowało zmniejszenie nasilenia świądu spowodowanego chorobą nerek i nieprawidłową suchość skóry u chorych poddawanych hemodializie • Reumatoidalne zapalenie stawów: zmniejszenie odczuwania bólu i obrzęku stawów Zastosowanie kliniczne Jaskra: krople zawierające Δ9 -THC w sposób zależny od dawki obniżają ciśnienie wewnątrzgałkowe nawet o 45%. Ostatnie badania wykazują, że selektywny agonista receptorów CB1 skutecznie obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe, co wskazuje na potencjalne zastosowanie tych związków w leczeniu jaskry. Migrena: Mechanizm przeciwmigrenowego działania kannabinoidów wynika z hamowania uwalniania serotoniny i stabilizowania płytek krwi podczas napadów migrenowych. Zastosowanie kliniczne • Choroba Parkinsona: Receptory CB1 rozmieszczone w mózgu pełnią istotną rolę w modyfikowaniu transmisji glutaminergicznej, GABA-ergicznej i dopaminergicznej w zwojach podstawy mózgu. Na modelach zwierzęcych wykazano, że przynajmniej częściowo za powstanie objawów choroby Parkinsona oraz dyskinez wywołanych przyjmowaniem lewodopy odpowiada narastające stężenie endokannabinoidów w mózgu oraz pobudzenie receptorów CB1 w zwojach podstawy mózgu. Antagoniści receptorów CB1 poprzez hamowanie wzmożonej transmisji kannabinodergicznej mogą zmniejszyć objawy choroby Parkinsona oraz dyskinez wywołanych lewodopą. Przeciwwskazania do stosowania kannabinoidów • Wiek poniżej 25 roku życia • Ciąża i okres karmienia piersią • Psychoza, choroba afektywna dwubiegunowa, zaburzenia psychotyczne indukowane przez rekreacyjne stosowanie marihuany • Zaburzenia rytmu serca • Uzależnienie od alkoholu • Uzależnienie od leków i/lub innych substancji psychoaktywnych • Ciężka niewydolność wątroby, nerek, krążenia • Mężczyźni planujący potomstwo Wczesne: • Ostre zaburzenia pamięci • Zaburzenia poznawcze Działania niepożądane: • Zaburzenia koordynacji • Zaburzenia samooceny • Dysfunkcjonalność społeczna Przewlekłe: • Zaburzenia poznawcze • Zaburzenia przystosowawcze • Zapalenie oskrzeli Źródła: 1. Parker L. Cannabinoids and the Brain. The MIT Press. 2017, doi: 10.7551/mitpress/9780262035798.001.0001. 2. Maida V, Daeninck PJ. A user’s guide to cannabinoid therapies in oncology. Curr Oncol. 2016; 23(6): 398–406, doi: 10.3747/co.23.3487, indexed in Pubmed: 28050136. 3. Schrot RJ, Hubbard JR. Cannabinoids: Medical implications. Ann Med. 2016; 48(3): 128– 141, doi: 10.3109/ /07853890.2016.1145794, indexed in Pubmed: 26912385. 4. Miejsce kannabinoidów w leczeniu bólu- Jarosław Woroń, Jan Dobrogowski, Zakład Farmakologii Klinicznej, Katedra Farmakologii Wydziału Lekarskiego, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński w Krakowie Leki stosowane w zespołach otępiennych lek.wet. Aleksandra Witkowska Katedra Farmakologii i Toksykologii Wydziału Lekarskiego CM Olsztyn OTĘPIENIE Osłabienie pamięci, myślenia, sądzenia i planowania dzielimy na: • Łagodne (zakłócenie codziennych czynności, ale nie uniemożliwiające samodzielnego życia; bardzo złożone zadania nie są możliwe do wykonania) • Umiarkowane (możliwość wykonywania prostych zadań domowych) • Ciężkie (niezdolność do zachowania nowych informacji, fragmenty wcześniejszych, nierozpoznawanie bliskich, brak zrozumiałego myślenia) Zespoły otępienne: Otępienie jest zespołem spowodowanym chorobą mózgu o charakterze przewlekłym lub postępującym. • Choroba Alzheimera (wg WHO choroba Alzheimera stanowi 60%–70% przypadków otępień) • Otępienie z ciałami Lewy’ego [DLB] • Otępienie w przebiegu choroby Parkinsona • Otępienia naczyniopochodne • Coraz częściej rozpoznawane otępienia o patologii mieszanej (MxD, mixed dementia). • Otępienie czołowo-skroniowe • Otępienie w przebiegu chorób prionowych • Otępienie w przebiegu chorób zakaźnych • Otępienie związane z używaniem środków psychoaktywnych • Otępienie pourazowe Częstość występowania otępienia wzrasta w sposób bardzo wyraźny wraz z zaawansowaniem starości, a wiek stanowi dobrze udokumentowany, niezależny czynnik ryzyka wystąpienia otępienia. Zespół otępienny występuje u 0,7% osób 62-letnich, to po 85 r.ż. u 20-50%, zaś u stulatków odsetek ten sięga nawet 60% Szacuje się, że w Polsce występuje ok. 200 tys. przypadków choroby Alzheimera (5% populacji po 65 r.ż.), co łącznie z przypadkami otępienia o innym podłożu daje sumę ok. 400 tys. chorych. Średnia długość życia osoby z chorobą Alzheimera od diagnozy to 7 lat. Choroba Alzheimera: • nasilone zaniki tkanki nerwowej mózgu (głównie w obrębie płatów czołowych i ciemieniowych) • wewnątrzkomórkowe wiązki neurofibryli, które zawierają bogate w reszty fosforanowe białka neurofibrylarne (białko tau) • z kolei w przestrzeni pozakomórkowej stwierdza się tzw. płytki i włókienka, które zbudowane są ze złogów specyficznego amyloidu – składającego się z toksycznie działającego białka β-amyloidu (Aβ). Białko to powstaje z białka prekursorowego – białka prekursorowego dla amyloidu (APP). • Rozkład APP na polipeptydy następuje pod wpływem sekretaz. • Sekretaza α prowadzi do tworzenia rozpuszczalnego białka APP (sAPP), które odgrywa pozytywną rolę w zakresie funkcji neuroprotekcyjnych. • Sekretazy β i γ są odpowiedzialne za powstanie białka β-amyloidu, które prowadzi do śmierci komórki. (Stąd też inhibitory sekretaz β i γ stanowią punkt wyjścia do badań nowych leków służących terapii choroby Alzheimera). • Mutacje w zakresie APP, jak również w obrębie tzw. genów preseniliny sprzyjają tworzeniu się βamyloidu. • Uszkodzenia komórek nerwowych dotyczą głównie neuronów cholinergicznych (szczególnie w obrębie jądra podstawnego Meynerta, skąd wywodzi się około 90% wszystkich cholinergicznych dróg prowadzących do kory nowej półkul mózgowych), których brak wyraźnie warunkuje ujawnienie się zaburzeń uczenia się i pamięci. Odpowiednie objawy ujawniają się jednak dopiero wtedy, gdy dojdzie do uszkodzenia ok. 70% neuronów dotkniętych procesem chorobowym. Otępienie z ciałami Lewy’ego • Drugie po AD otępienie pod względem częstości występowania (15%-36%). Ciała Lewy’ego to wtręty cytoplazmatyczne złożone z alfa-synukleiny. • Ciała Lewy’ego zlokalizowane są w pniu mózgu, jądrach podkorowych, korze limbicznej i korze nowej (szczególnie w płacie skroniowym oraz równomiernie w czołowym i ciemieniowym) • Objawy kliniczne: zmienne zaburzenia funkcji poznawczych (głównie uwagi i gotowości do działania), zaburzenia pamięci, halucynacje wzrokowe i omamy, cechy zespołu parkinsonowskiego (bradykinezja, sztywność pozapiramidowa, maskowata twarz, zab. chodu) • Brak reakcji na L-dopę Kiedy mogę rozpoznać otępienie? (opracowane na podstawie stanowiska IGERO) 1. Gdy stwierdzam obniżenie sprawności intelektualnej w zakresie co najmniej dwóch funkcji poznawczych, z których jedną jest pamięć 2. Gdy stwierdzone zaburzenia utrzymują się lub pogłębiają przez co najmniej 6 miesięcy 3. Gdy zaburzenia poznawcze prowadzą do upośledzenia funkcjonowania w pracy zawodowej i/lub w życiu codziennym 4. Gdy wykluczona zostanie depresja i psychoza endogenna 5. Nie diagnozuję otępienia u osób z upośledzeniem umysłowym, w okresie ostrych zaburzeń świadomości (stany majaczeniowe), ani w obecności objawów uniemożliwiających właściwą ocenę funkcji poznawczych (np. afazja) Objawy • Upośledzenie funkcji poznawczych (w tym przede wszystkim pamięci). Zaburzenia te mogą mieć charakter wybiórczy lub uogólniony. Chory traci umiejętność przyswajania nowych informacji, pogarszają się stopniowo funkcje językowe. • Pojawiają się zaburzenia mowy (afazja), upośledzenie wykonywania złożonych czynności (apraksja) i rozpoznawania złożonych elementów otoczenia (agnozja). • Zmiana osobowości: większa drażliwość, nerwowość, utrata dotychczasowych zainteresowań, zmiana nawyków. • W otępieniu umiarkowanym i ciężkim pojawić się mogą objawy psychotyczne (omamy wzrokowe i słuchowe, urojenia, błędne rozpoznawanie osób i zdarzeń). Występowaniu ich towarzyszą z reguły zaburzenia zachowania (agresja, błądzenie, krzyk, odwrócenie rytmów dobowych). • W głębokiej fazie otępienia chory przestaje wykonywać nawet czynności samoobsługowe. Wymaga pomocy przy spożywaniu posiłków, myciu się, korzystaniu z toalety i ostatecznie staje się całkowicie uzależniony od opieki osób drugich. • Skuteczne leczenie pełnoobjawowych zespołów otępiennych na obecnym etapie rozwoju medycyny jest nieosiągalne • W odniesieniu do wielu zespołów otępiennych medycyna dysponuje względnie skutecznymi strategiami leczenia objawowego, a badania wskazują także na możliwość profilaktyki wtórnej/ pierwotnej. • Stosowanie odpowiednich leków i modyfikacje stylu życia nie prowadzą do wyeliminowania choroby, ale pozwalają usunąć niektóre jej objawy, spowolnić lub odsunąć w czasie jej niekorzystne następstwa oraz poprawić komfort życia pacjenta. Leczenie otępienia można rozpatrywać na kilku poziomach: • prewencja inicjacji procesu chorobowego i wystąpienia zmian patologicznych, • próba modyfikacji już trwających procesów patologicznych, • leczenie objawowe (skoncentrowane na poprawie funkcji poznawczych i aktywności dnia codziennego oraz ograniczeniu zaburzeń zachowania). • Zmniejszony klirens nerkowy leków + zwolniony ich metabolizm wątrobowy- początkowe dawki leków powinny być małe, a ich zwiększanie ostrożne i realizowane w dłuższych odstępach czasu • Seniorzy chorują na wiele innych chorób- znajomość interakcji leków które wpływają na wiązanie leków z białkami osocza, przemiany metaboliczne leków i ich eliminację z ustroju. • Szczególnie niebezpieczne są działania uboczne antycholinergiczne- u osób z otępieniem dochodzi do upośledzenia czynności poznawczych, dezoirentacji, majaczenia • Amnestyczne MCI – z zaburzeniem pojedynczej funkcji poznawczej → PAMIĘCI Łagodne zaburzenia poznawcze Mild Cognitive Impairment MCI • Uogólnione MCI – nieznacznie zaburzone WIELE FUNKCJI POZNAWCZYCH • Wybiórcze MCI - z zaburzeniem pojedynczej funkcji poznawczej → ale NIE PAMIĘCI • Nie wykazano długoterminowej skuteczności farmakoterapii. Łagodne zaburzenia poznawcze Mild Cognitive Impairment MCI • Postępowanie niefarmakologiczne – trening pamięci, programy psychoedukacyjne. • Edukacja zdrowotna dotycząca modyfikowalnych czynników ryzyka: nadciśnienie, hipercholesterolemia, nikotynizm. Leczenie farmakologiczne zespołów otępiennych: Inhibitory acetylocholinesterazy: Donepezil Riwastygmina Galantamina Antagonista receptorów NMDA: Memantyna Inhibitory acetylocholinesterazy • Otępienie łagodne do umiarkowanego • Zaburzenia neurotransmisji cholinergicznej są kluczowym deficytem neurochemicznym obserwowanym w wielu otępieniach • Donepezil- selektywny inhibitor AChE • Galantamina- selektywny inhibitor AChE • Riwastygmina- inhibitor AchE i BuChE • Takryna- pierwszy z grupy inhibitorów AchE – poprawiał funkcje poznawcze, ale miał duże działanie hepatotoksyczne – wycofany. TAKRYNA • Pierwszy lek dopuszczony do leczenia zaburzeń czynności poznawczych w 1993 (w Polsce niezarejestrowany) • Jest odwracalnym inhibitorem cholinesterazy – zwiększenie stężenia Ach w szczelinie międzysynaptycznej. • Obserwowano 3 x wzrost ALAT (hepatotoksyczność) + nudności, biegunka jako efekt pobudzenia ukł. cholinergicznego. Obserwowano bradykardię, nadmierne wydzielanie żołądkowo-jelitowe. • Niestosowana DONEPEZIL • Swoisty i odwracalny inhibitor esterazy acetylocholinowej (produkowanej przez neurony cholinergiczne), w niewielkim stopniu hamuje cholinoesterazę butyrylową (produkowanej prze komórki glejowe) – mniej działań niepożądanych z obwodu. • Ostrożność w stosowaniu u pacjentów z :zespół chorego węzła zatokowego, zaburzenia przewodnictwa nadkomorowego, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, utrudnienia odpływu z pęcherza moczowego, padaczka w wywiadzie astma i stany spastyczne DONEPEZIL- interakcje: • może nasilać działanie leków zwiotczających, pochodnych sukcynylocholiny, • leki hamujące metabolizm donepezilu: chinidyna, ketokonazol, erytromycyna, fluoksetyna • leki zmniejszające stężenie donepezilu: ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, alkohol • unikać łączenia leku z innymi inhibitorami cholinoesterazy, agonistami i antagonistami ukł. cholinergicznego. DONEPEZIL- działania niepożądane: • biegunka, skurcze mięśniowe, nudności, wymioty, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, bradykardia, blok zatokowo-przedsionkowy, przedsionkowo-komorowy, • przedawkowanie może prowadzić do przełomu cholinergicznego: nudności, wymioty, ślinotok, nasilone poty, bradykardia, bezwiedna defekacja i oddawanie moczu, zwężenie źrenic, zaburzenia oddychania, zapaść, drgawki – antidotum SIARCZAN ATROPINY RIWASTYGMINA • Hamuje obie cholinesterazy : acetlową i butyrylową centralnie w OUN, słabiej obie cholinesterazy na obwodzie – mniej działań ubocznych z obwodu • W ch. Alzheimera aktywność AchE maleje, wzrasta natomiast aktywność BuChE. U osób zdrowych dominuje aktywność AchE, podczas gdy aktywność BuChE jest bardzo mała. Aktywność BuChE rośnie wraz z postepem choroby Alzheimera. • Przeciwwskazania, interakcje, działania niepożądane: podobnie jak w przypadku donepezilu • Wybiórczy, kompetycyjny inhibitor AchE; allosteryczny modulator receptora nikotynowego, nasila aktywność układu cholinergicznego w obrębie połączeń w sieci neuronalnej oraz płytki nerwowo-mięśniowej. GALANTAMINA • Antagonizuje efekty działania niedepolaryzujących leków zwiotczających m. szkieletowe. • Objawy niepożądane: powoduje skurcze mm. gładkich: nasilenie perystaltyki jelit, skurcze pęcherza moczowego, zwężenie źrenic i obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, rozszerzenie naczyń krwionośnych, spadek tętna, wzmaga kurczliwość mm. prążkowanych GALANTAMINA • Przeciwwskazania: podobnie jak donepezil • Interakcje: działa antagonistycznie w stosunku do leków cholinolitycznych, nasila działanie depolaryzujących leków zwiotczających mm. szkieletowe (suksametonium) • Galantamina nasila depresyjne działanie opioidów i barbituranów na ośrodek oddechowy. Stosowana z b-blokerami nasila ryzyko bradykardii. Ostrożność z lekami przeciwarytmicznymi, lekami mającymi wpływ na przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe, lekami miejscowo znieczulającymi • Działania niepożądane: jak w przypadku donepezilu Witamina E • Działanie antyoksydacyjne a tokoferolu Można stosować u chorych z chAlz o umiarkowanym nasileniu, w celu opóźnienia postępu choroby. Nie ma poważnych działań ubocznych, jest bezpieczna. • W dużych dawkach może nasilać zaburzenia krzepnięcia u osób z niedoborem witaminy K • Dawkowanie: 2 x 1000 j.m., można ją stosować w skojarzeniu z inhibitorami AchE Niekompetycyjni antagoniści NMDA • Terapia umiarkowanych i ciężkich postaci otępienia • W przypadku degeneracyjnych chorób mózgu za ważny czynnik patogenetyczny uznaje się: nadmierne pobudzenie receptorów NMDA, czego skutkiem jest przeładowanie komórek nerwowych jonami wapnia . • Aby nie wpływać (lub też w niewielkim stopniu) na prawidłową neurotransmisję glutaminergiczną – nie powinny reagować z właściwym miejscem wiązania kwasu glutaminowego, lecz winny wiązać się – w niekompetycyjny sposób – we wnętrzu sterowanego przez NMDA kanału jonowego w miejscu wiązania magnezu . Ponadto antagoniści NMDA powinni być w stanie bardzo szybko oddzielić się od miejsca wiązania, aby zapobiec zbyt długotrwałej blokadzie kanału, a tym samym przedłużającemu się wypadnięciu funkcji. MEMANTYNA • Należy zachować ostrożność u chorych na padaczkę. • Należy unikać równoczesnego stosowania innych antagonistów NMDA (np. amantadyna, ketamina, dekstrometorfan), • Interakcje: Efekty działania lewodopy, agonistów receptorów dopaminowych oraz leków antycholinergicznych mogą być zwiększone przez równoległe podawanie antagonistów NMDA MEMANTYNA • Działanie barbituranów i neuroleptyków może ulec osłabieniu. • Memantyna może modyfikować działanie stosowanych równolegle leków zmniejszających napięcie mięśni szkieletowych, dantrolenu i baklofenu - konieczna może być modyfikacja ich dawkowania. • Nie należy stosować równolegle memantyny i amantadyny, ketaminy lub dekstrometorfanu ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia psychozy farmakotoksycznej. MEMANTYNA • Objawy niepożądane: pobudzenie, urazy, nietrzymanie moczu, biegunka, bezsenność, zawroty i bóle głowy, omamy, upadki, zaparcia, kaszel, dezorientacja, zmęczenie. • Niezbyt często: niepokój, zwiększone napięcie mięśni, wymioty, zapalenie pęcherza i zwiększone libido. • Ciąża i laktacja: memantyny nie należy stosować u kobiet w ciąży chyba, że jest to absolutnie konieczne. Kobiety przyjmujące memantynę nie powinny karmić piersią. Memantyna Działania niepożądane Przeciwwskazania Interakcje Zawroty i bóle głowy, Nudności, Niepokój, Nadmierna pobudliwość Ciężkie stany splątania Padaczka Ciężkie zaburzenia funkcji nerek Nasila działanie przyjmowanych neuroleptyków, leków przeciwcholinergicznych, lewodopy, agonistów dopaminergicznych i amantadyny Leki nootropowe • Substancje, które bez ośrodkowego działania stymulującego wpływają na metabolizm mózgu (np. przez poprawę właściwości transportowych błony komórkowej, zwiększenie utylizacji glukozy bądź aktywację metabolizmu nukleotydów, fosfolipidów i/lub białek). Skutkiem tego jest poprawa sprawności różnych funkcji mózgowych – szczególnie pamięci, koncentracji, uwagi, osądu i orientacji. • Leki: • MEKLOFENOKSAT, NICERGOLINA • PIRACETAM,ANIRACETAM, OXYRACETAM, PIRAMIRACETAM • PYRITINOL • CINARIZINA, FLUNARIZINA • PENTOKSYFILINA • SULOKTYDYL • Alkaloidy sporyszu Ginkgo biloba • Miłorząb dwuklapowy • Substancja czynna – glikozydy flawonowe(np. olejek kamforowy, kwercetyna, izoramnetyna) i laktony terpenowe(ginkgolidy A, B, C i bilobalid) • Działanie wspomagające • Gdy mamy do czynienia z otępieniem o nasileniu lekkim, postępowaniem z wyboru jest zastosowanie IChE; terapia łączona (IChE plus memantyna) nie przynosi korzyści objawowych. Zastosowanie memantyny w monoterapii powinno być zarezerwowane dla przypadków nietolerancji albo bezwzględnych przeciwwskazań do zastosowania inhibitorów. • W otępieniu o nasileniu od umiarkowanego do znacznego zaleca się terapię skojarzoną, wykorzystującą leki o różnych mechanizmach działania (IChE i memantyna). • Monoterapię memantyną można rozważyć, gdy rozpoznanie zostało ustalone w późnym stadium choroby i przewidujemy, że inhibitor nie przyniesie korzyści klinicznych bądź są przeciwwskazania bezwzględne do jego zastosowania. Leki przecidrgawkowe LEK. KLAUDIA KITALA LEK. WET. ALEKSANDRA WITKOWSKA Padaczka  Padaczka jest zespołem objawów somatycznych, wegetatywnych i psychicznych, który może występować na podłożu różnych zmian morfologicznych i metabolicznych w mózgu  Napad padaczkowy to stereotypowe , przejściowe zaburzenie czynności mózgu wskutek nadmiernych i gwałtownych wyładowań bioelektrycznych w komórkach nerwowych Kryteria rozpoznania  co najmniej dwa niesprowokowane (lub odruchowe) napady padaczkowe występujące w odstępie ponad 24 godz.;  rozpoznanie zespołu padaczkowego (na podstawie obrazu klinicznego, encefalografii i innych badań pomocniczych);  wystąpienie 1 napadu nieprowokowanego (lub odruchowego) oraz istniejące ryzyko nawrotu szacowane na przynajmniej 60% — co odpowiada ogólnemu wskaźnikowi ryzyka wystąpienia kolejnych napadów po 2 niesprowokowanych napadach podczas 10 lat obserwacji. Napady częściowe Napady częściowe wywodzą się ze ściśle określonych rejonów mózgu. Mogą pozostawać częściowe, rozszerzać się na sąsiednie okolice kory lub rozwinąć się w napad uogólniony. Napady częściowe proste przebiegają bez zaburzeń świadomości. Objawy ich zależą od lokalizacji korowego, z którego rozprzestrzenia się wyładowanie padaczkowe.  Proste:  Złożone:  Ruchowe  Znieruchomienie  Czuciowe   Wegetatywne Zahamowanie dotychczasowej czynności  Psychiczne  Stan zamroczenia z czynnościami takimi jak przełykanie, poruszanie ustami, żucie, skubanie, składanie rąk lub bardziej złożonymi o charakterze czynności rzekomo celowych (rozbieranie się, mycie). Napady uogólnione   W napadach padaczkowych uogólnionych dochodzi do wyładowań padaczkowych w obu półkulach jednocześnie. Napady mogą przebiegać z drgawkami lub bez  Do napadów uogólnionych należą:  Nieświadomości  Atoniczne  Miokloniczne  Toniczno-kloniczne Stan padaczkowy  Pojedynczy napad padaczkowy trwający dłużej niż 5 minut lub dwa napady, między którymi chory nie odzyskuje pełni świadomości  Może być drgawkowy lub niedrgawkowy Cele leczenia padaczki  Dążenie do optymalnego funkcjonowania chorego poprzez uzyskanie całkowitego ustąpienia napadów lub zmniejszenia ich częstości przy jednoczesnej minimalizacji występowania objawów toksycznych. Mechanizmy działania leków przeciwpadaczkowych  Zdolność do pobudzenia komórek może zostać zmniejszona poprzez zahamowanie neuronów pobudzających lub pobudzenie neuronów hamujących.  większość neuronów pobudzających wykorzystuje glutaminian, natomiast neurony hamujące wykorzystują jako substancję przekaźnikową kwas gamma aminomasłowy( GABA) Mechanizmy działania leków przeciwpadaczkowych  1. Nasilenie działania GABA ( fenobarbital benzodwuazepiny, wigabatryna , tiagabina  2. Zahamowanie funkcji kanałów sodowych (duża liczba leków, m.in. topiramate, lamotrygina, zonisamid, karbamazepina, fenytoina, walproinian  3.Zahamowanie funkcji kanałów wapniowych (etosuksymid, walproinian, klonazepam, gabapentyna, lewetiracetam, topiramat, lamotrygina) https://pharmrev.aspetjournals.org/content/68/3/563/tab-figures-data Fenytoina  Najstarszy lek przeciwdrgawkowy wprowadzony w 1938  Wpływa na kanały sodowe, wapniowe, potasowe, stężenia aminokwasów a także neurotransmiterów norepinefryny , acetylocholiny i kwasu gama-aminomasłowego (GABA) obniżą synaptyczne uwalnianie glutaminianu i zwiększa uwalnianie GABA  Stosowana w napadach częściowych i uogólnionych napadach toniczno-klonicznych  Wchłanianie zależy od drogi podania leku wchłanianie z p.p . jest prawie całkowite, i.m nieprzewidywalne NIE PODAWAĆ, https://www.spandidospublications.com/10.3892/etm.2016.3628?fbclid=IwAR2ZcLuliUFfap1g1k8F3fMIAjtg OIUfKjRy4WYqG8OPQp3EdTX9kSVkTDI Fenytoina  Silnie wiąże się z białkami osocza, całkowite stężenie we krwi zmniejsza się, kiedy obniża się odsetek frakcji związanej, np. w mocznicy, hipoalbuminemii  Jest metabolizowana do nieaktywnych metabolitów, które są wydalane z moczem  Stężenie terapeutyczne mieści się w granicach 10 20 ug /ml  Dawka 300mg/d, można zwiększyć o 25 30mg jednorazowo ( nieliniowa farmakokinetyka leku)  W małych dawkach kinetyka I rzędowa, w miarę zwiększania dawki zdolność wątroby do metabolizmu fenytoiny wysyca się łatwo o intoksykację!  Eliminacja zależna od dawki  T ½ 12 36 godzin  Interakcje: Związane z wiązaniem z białkami osoczowymi oraz z indukcją enzymów mikrosomalnych Fenytoina  Wiązanie z białkami 90% stąd inne leki wiążące się z białkami, np. fenylbutazon , sulfonamidy mogą wypierać fenytoinę z jej miejsca wiązania. Może to spowodować wzrost frakcji wolnej. Wiązanie fenytoiny z białkami jest zmniejszone w chorobach nerek  Lek ma powinowactwo do globuliny wiążącej tyroksynę, co zafałszowuje niektóre testy czynnościowe tarczycy ( należy wykonywać TSH najbardziej niezależny test u pacjentów przyjmujących fenytoinę)  Fenytoina jest silnym induktorem enzymów wątrobowych  Działania niepożądane.:  oczopląs, utrata śledzenia ruchów gałek ocznych nie jest to wskazanie do zmniejszenia dawki  podwójne widzenie i ataksja zależne od dawki, modyfikacja  przerost dziąseł, hirsutyzm  neuropatia  nieprawidłowości w metabolizmie witaminy D osteomalacja  reakcja idiosynkratyczna, agranulocytoza, gorączka b. rzadko Karbamazepina  Jeden z najczęściej stosowanych leków przeciwpadaczkowych, wywodzi się z trójpierścieniowych leków przeciwpadaczkowych  Jest również stosowana do leczenia innych schorzeń , takich jak ból neuropatyczny i schorzenia maniakalno-depresyjne  Mechanizm działania podobny do mechanizmu fenytoiny, przede wszystkim blokuje kanały Na , działa również presynaptycznie, zmniejszając przekaźnictwo synaptyczne, prawdopodobnie nasila napięciowo zależny kanał potasowy  Stosowana w napadach częściowych i uogólnionych napadach toniczno-klonicznych, NEURALGIA TRÓJDZIELNA (lek z wyboru) Karbamazepina  Okres półtrwania w surowicy wynosi 30 godzin  Jest wolno ale dobrze wchłaniania z przewodu pokarmowego  Wiąże się z białkami osocza w 70%  JEST SILNYM INDUKTOREM CYTOCHROMU ENZYMÓW WĄTROBOWYCH co powoduje obniżenie w surowicy stężenia m.in. prymidonu , fenytoiny, etosuksymidu , kwasu walproinowego, klonazepamu  ALE kwas walproinowy zwiększa stężenie karbamazepiny w surowicy  Można oznaczać jej poziom w surowicy, zwykle terapeutyczny 4-8 ug /ml Karbamazepina  Działanie niepożądane:  Przeciwskazania:  podwójne widzenie   ataksja Zaburzenia rytmu serca, w tym bloki przedsionkowo komorowe,  zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego  aplazja szpiku, porfiria  Nie łączyć z inhibitorami MAO  HIPONATREMIA MOŻE BYĆ ZALEŻNA OD DAWKI   anemia aplastyczna i agranulozytoza  zespół Stevensa Johnsona W ciąży najmniejsza możliwa dawka, a 7 dni przed porodem podajemy witaminę K, żeby uniknąć powikłań krwotocznych u noworodka  Nasila napady nieświadomości Okskarbazepina  Jest blisko spokrewniona z karbamazepiną,  Stosowana w tych samych typach napadów, ale ma lepszy profil bezpieczeństwa  Ze względu na jej krótki okres półtrwania (1 2 h) aktywność dotyczy głównie jej metabolitu eslikarbazepiny ( podobny do karbamazepiny okres półtrwania ( 8 12h)  Słabsza od karbamazepiny, słabiej indukuje enzymy wątrobowe, częściej powoduje hiponatremię Walproinian  Mechanizm działania blokuje kanały sodowe, NMDA, wzrost poziomu GABA  Zastosowanie KAŻDY NAPAD, ale szczególnie uogólnione napady toniczno-kloniczne, napady nieświadomości, miokloniczne, atoniczne  Farmakokinetyka dobrze się wchłania, szczytowy poziom we krwi po 2 godzinach od przyjęcia p o. (pokarm może opóźniać wchłanianie), w 90% wiąże się z białkami osocza, T 1/2 9-18 h, eliminacja zależna od dawki  Interakcje: walproinian wypiera karbamazepinę z połączeń z białkami  HAMUJE METABOLIZM WIELU LEKÓW! (w tym fenytoiny,fenobarbitalu i karbamazepiny) Walproinian  Wskazana suplemetacja L-karnityny  Konieczne monitorowanie parametrów wątrobowych  Działania niepożądane:  Hipertransaminazemia  Wypadanie włosów  Przyrost masy ciała  Koagulopatia  Teratogenny: rozszczep kręgosłupa Fenobarbital  Najstarszy sedatywny lek przeciwpadaczkowy (z grupy barbituranów)  Lek z wyboru u niemowląt i noworodków  Skuteczny w napadach uogólnionych toniczno-klonicznych i ogniskowych  Mechanizm działania: łączy się z częścią regulatorową receptora GABA, przedłuża otwarcie kanału chlorkowego, blokuje reakcję indukowaną przez glutaminian  Działania niepożądane: sedacja, hiperreaktywność ataksja, zawroty głowy, osutka  Indukuje enzymy wątrobowe Prymidon  Został po raz pierwszy w prowadzony na rynek w latach 50  Jest metabolizowany do fenobarbitalu i kwasu fenyloetylomalonowego ( wszystkie 3 związki są aktywnymi lekami przeciwdrgawkowymi  Zastosowanie: napady częściowe oraz uogólnione napady toniczno-kloniczne, DRŻENIE SAMOISTNE  T1/2: 6-8 h, Tmax : 3 h. Dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego  Bardzo ważne jest stopniowe zwiększanie dawek leku celem uniknięcia sedacji i dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego  Działania niepożądane: sedacja, problemy poznawcze, ataksja, nadpobudliwość Benzodiazepiny  Do leczenia napadów ostrych, głównie diazepam  Działają szybko w porównaniu z innymi lekami przeciwdrgawkowymi  Silne działanie sedatywne  Występuje zespół odstawienia prowadzący do nasilenie drgawek po gwałtownym odstawieniu  Mechanizm działania: nasilenie działania endogennego GABA, zwiększają częstość otwarcia kanału chlorowego, powodując napływ jonów Cl- do komórki, wywołując hiperpolaryzację neuronów Felbamat  Lek ten jest skuteczny u niektórych pacjentów z napadami częściowymi oraz w napadach w Zespole Lennoxa Gestauta, ale ze względu na działania niepożądane ( anemia aplastyczna, ostre zapalenie wątroby) ma zastosowanie tylko u pacjentów z padaczką lekooporną  Mechanizm działania: blokada receptora NMDA, nasilenie odpowiedzi GABA  Okres półtrwania 20 godzin  Podnosi stężenie fenytoiny i kwasu walproinowego  Obniża stężenie karbamazepiny Gabapentyna i pregabalina  analogi GABA, ale nie działają bezpośrednio na receptory GABA, mogą modyfikować synaptyczne i niesynaptyczne uwalnianie GABA  Wiążą się z podjednostką α2δ napięciowo zależnych kanałów wapniowych, co powoduje zmniejszenie się napływu prądu wapniowego do komórki.  Efekt przeciwpadaczkowy jest zapewniany przez spadek synaptycznego uwalniania glutaminianu  Stosowany w napadach częściowych oraz w napadach uogólnionych toniczno-klonicznych, jak również są to leki stosowane w leczeniu bólu neuropatycznego Gabapentyna i pregabalina  Zastosowanie:  Gabapentyna: BÓL NEUROPATYCZNY, napady ogniskowe, uogólnione, toniczno-kloniczne (terapia dodana)  Pregabalina: BÓL NEUROPATYCZNY (polineuropatia cukrzycowa, popółpaścowa napady ogniskowe albo uogólnione z ogniskowym początkiem  Farmakokinetyka nie są metabolizowane, wydalane z moczem w formie niezmienionej brak istotnych interakcji z lekami  Czas półtrwania 5-8 h  Gabapentyna może nasilać napady miokloniczne i napady nieświadomości Gabapentyna i pregabalina            Działania niepożądane: Zawroty głowy Senność Obrzęki obwodowe Osłabienie zdolności widzenia w jednym oku Suchość w ustach Zaburzenia chodu Bóle głowy Ataksja Zaburzenia mowy Biegunka Tiagabina  Inhibitor wychwytu GABA oraz zwiększa stężenie GABA w przestrzeni zewnątrzkomórkowej w przodomózgowiu i w hipokampie  Stosowana w leczeniu napadów częściowych w dawkach 1656mg/d  Działania niepożądane: nerwowość, zawroty głowy, drżenie, trudności z koncentracją i depresję, nadmierne splątanie, senność ataksja  90-100% biodostępność  Okres półtrwania 5-8 godzin  W wątrobie lek jest utleniany przez CYP3A, stąd zaburzenie czynności wątroby może wymagać zmniejszenia dawek leków Lamotrygina  Blokuje zależne od napięcia kanały sodowe ( napady częściowe),  prawdopodobnie blokuje również bramkowane napięciem kanały wapniowe ( napady uogólnione w tym napady nieświadomości)  Zmniejsza również synaptyczne uwalnianie glutaminianu  Stosowany jako monoterapia w napadach częściowych, ale także w napadach nieświadomości, mioklonicznych, w Zespole Lennoxa Gastauta  Stosowana również w chorobie dwubiegunowej  Działania niepożądane: zawroty głowy, bóle głowy, podwójne widzenie, nudności , wymioty, senność oraz wysypka skórna-zespół Steven Johnson, ataksja Lamotrygina  Jest wchłaniania prawie całkowicie z przewodu pokarmowego,  Wiązanie z białkami osocza 55%  Metabolizowana przez glukuronizację i wydalana przez nerki  Okres półtrwania 24h, u pacjentów zażywających leki indukujące enzymy wątrobowe czas skraca się do 13-15 h  Walproinian powoduje dwukrotny wzrost okresu półtrwania stąd u pacjentów otrzymujących walproinian dawka początkowa lamotryginy musi być zredukowana do 25 mg co drugi dzień  Dawka skuteczna 100-400 mg/d ze stężeniem terapeutycznym 3µg/ml Wigabatryna        Jest nieodwracalnym inhibitorem aminotransferazy GABA, enzymu odpowiedzialnego za rozkład GABA. Powoduje trwały wzrost stężenia GABA Stosowana w leczeniu napadów częściowych i napadów zgięciowych T1/2: 6-8 h Dawkowanie u niemowląt 50-150mg/d u dorosłych 500 mg 2xd max 2-3 g/d Działania niepożądane: senność, zawroty głowy , przyrost masy ciała, pobudzenie, splątanie, psychoza ( choroba psychiczna jest względnym przeciwskazaniem) Długotrwała terapia wigabatryną wiąże się z rozwojem ubytków obwodowego pola widzenia u 30-50% pacjentów Nasila napady miokloniczne i nieświadomości Topiramat  Blokuje napięciowo zależne kanały sodowe, działa również na kanały wapniowe  Nasila efekt hamujący GABA  Osłabia pobudzające działanie kainianu na receptory glutaminianowe  Skuteczny w napadach częściowych, uogólnionych napadach toniczno-klonicznych, w zespole Lennoxa Gastauta , napadach zgięciowych i napadach nieświadomości  Stosowany jako profilaktyka napadów migrenowych  Dawki w zakresie 200-600mg/d  Działania niepożądane: senność , zmęczenie, zawroty głowy, spowolnienie poznawcze parestezje, nerwowość i splątanie. Ostra krótkowzroczność i jaskra może wymagać odstawienia leku. Topiramat  Biodostępność wynosi 80%  Pokarm nie wpływa na wchłanianie  Wiązanie z białkami 15%  Nie powstają aktywne metabolity  Antykoncepcja-większe dawki estrogenów!!!  Efekt pożądany utrata masy ciała Lewetiracetam  Analog piracetamu  Nietypowy mechanizm działania wiąże się selektywnie z synaptycznym białkiem pęcherzykowym SV2A. Funkcja tego białka nie jest znana, ale prawdopodobnie lewetiracetam modyfikuje synaptyczne uwalnianie glutaminianu i GABA poprzez działanie na czynność pęcherzykową  Stosowany w leczeniu napadów częściowych, uogólnionych toniczno-klonicznych oraz napadów mioklonicznych  Działania niepożądane: senność, astenia, ataksja, zawroty głowy, zmiany nastroju i zachowania Lewetiracetam  Interakcje z lekami minimalne  Nie jest metabolizowany przez cytochrom P450  Po podaniu doustnym lek wchłania się prawie całkowicie z przewodu pokarmowego  Wiązanie z białkami 10%  Dawkowanie początkowo 500 1000mg/d w dwóch dawkach do dawki maksymalnej 30000mg/d Rufinamid  Zatwierdzony do leczenia wszystkich typów napadów w Zespole Lennoxa Gastauta  U dzieci zaczyna się od dawki 10mg/kg/d w dwóch dawkach podzielonych i jest stopniowo zwiększony do dawki 45mg/kg/d lub 3200mg/d  Dorośli mogą rozpoczynać od dawki 400 800mg/d do dawki max 3200mg/d  Działania niepożądane: senność , wymioty, gorączka i biegunka  Dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego  Minimalnie wiąże się z białkami osocza  Większość leku jest wydalana z moczem Stiripentol  Lek stosowany z klobazamem i walproinianem w terapii opornych uogólnionych napadów toniczno-klonicznych u pacjentów z ciężką miokloniczną padaczką niemowląt (SMEI, zespół Draweta  Prawdopodobnie zwiększa przekaźnictwo GABA  Może zwiększać działanie innych leków przeciwpadaczkowych przez spowalnianie ich inaktywacji przez cytochrom P450 ( silny inhibitor CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19 lek może dramatycznie zwiększać stężenie leków w/w w surowicy  Zaczyna się od dawki 10mg/kg/d stopniowo zwiększając Zonisamid  Działa na kanały sodowe oraz kanały wapniowe bramkowane napięciem  Skuteczny w napadach częściowych i uogólnionych napadach toniczno-klonicznych, w napadach zgięciowych i miokloniach  Dobra biodostępność, kinetyka liniowa  Dawki 100 600mg/d u dorosłych i 4 12mg/d u dzieci  Działania niepożądane: senność, upośledzenie funkcji poznawczych, wysypki skórne Lakozamid  Zwiększa wolną inaktywację napięciowo zależnych kanałów sodowych (w przeciwieństwie do wydłużenia szybkiej inaktywacji prezentowanej przez inne leki przeciwpadaczkowe). Dodatkowo wiąże się z białkiem pośredniczącym w odpowiedzi na kolapsynę , CRMP 2, blokując w ten sposób wpływ czynników neurotroficznych, takich jak BDNF (neurotorficzny czynnik pochodzenia mózgowego) i NT3 na wzrost aksonów i dendrytów  Stosowany w napadach o początku ogniskowym z lub bez wtórnego uogólniania się  Działania niepożądane: Zawroty głowy, ból głowy, podwójne widzenie, nudności Lakozamid  Biodostępność prawie 100% ( jest szybko i całkowicie wchłaniany)  Nie ma aktywnych metabolitów,  Wiązanie z białkami jest minimalne  Nie indukuje ani nie hamuje izoenzymu cytochromu P450, a więc interakcje są nieistotne  Dawkowanie dwa razy na dobę począwszy od dawki 50 mg 2xdz zwiększając stopniowo do dawki 400 mg/d Cenobamat  Działa na receptory GABAA  Stosowany w napadach ogniskowych u pacjentów, u których nie osiągnięto kontroli pomimo stosowania co najmniej 2 leków w przeszłości  Dawkowanie: początkowo 12,5 mg/d, stopniowo zwiększane do dawki docelowej 200 mg/d. Maksymalnie 400 mg/d.  Przeciwskazania: wrodzony zespół krótkiego QT  Działania niepożądane: senność, zaburzenia koordynacji i chodu, ból głowy, oczopląs, afazja, zaburzenia pamięci, stan splątania, dyzartria, zaburzenia widzenia, suchość w jamie ustnej, zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych  Rekomendacje National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) dotyczące skuteczności leków przeciwpadaczkowych w wybranych typach napadów Postępowanie przedszpitalne w stanie padaczkowym:  zapewnij drożność dróg oddechowych i ochronę chorego przed obrażeniami ciała (nie wkładaj palców ani jakichkolwiek przedmiotów do ust chorego, ale zabezpiecz go przed zachłyśnięciem krwią w razie przygryzienia języka)  ustal czas od początku drgawek, monitoruj podstawowe czynności życiowe  podaj midazolam (Midanium, Midazolam Accord) i.m. 10 mg (tylko jedną dawkę) albo lorazepam (Lorabex) i.v. 4 mg (dawkę można powtórzyć 1 raz), albo diazepam (Neorelium, Relanium) i.v. 10 mg (dawkę można powtórzyć 1 raz). Postępowanie szpitalne w stanie padaczkowym:  zapewnij drożność dróg oddechowych, podaj tlen, monitoruj utlenowanie krwi i ew. rozwój kwasicy (za pomocą gazometrii), EKG i ciśnienie tętnicze  uzyskaj dostęp do żyły i podłącz wlew 0,9% NaCl  wykonaj pilnie oznaczenia stężenia w surowicy glukozy, elektrolitów, leków przeciwpadaczkowych, badanie morfologii krwi, badania toksykologiczne (zabezpiecz także próbkę moczu)  jeśli stężenie glukozy <3,33 mmol/l (60 mg/dl) → podaj i.v. 100 mg tiaminy (lub i.m., gdy postać dożylna jest niedostępna), następnie i.v. 60 ml 40% roztworu glukozy  jeśli chory nie otrzymał tych leków przed przyjazdem do szpitala, podaj midazolam albo lorazepam, albo diazepam →wyżej  jeśli drgawki nadal się utrzymują → podaj i.v. walproinian sodu (Depakine) 40 mg/kg mc. (jedna dawka; maks. 3000 mg) albo lewetyracetam (Keppra, Vetira) 60 mg/kg mc. (jedna dawka; maks. 4500 mg)  jeżeli drgawki nadal się utrzymują → powtórz dawkę walproinianu sodu albo lewetyracetamu, ew. rozważ znieczulenie ogólne za pomocą midazolamu lub propofolu na OIT. Leki przeciwpadaczkowe a antykoncepcja  Przy stosowaniu doustnej antykoncepcji preparatami estrogenowymi, należy pamiętać, że leki indukujące enzymy wątrobowe ( karbamazepina, oxcarbazepina, phenobarbital, phenytoina, primidon, topiramat) przyspieszają metabolizm estrogenów stąd konieczność stosowania leków o podwyższonej zawartości estrogenów (minimum 50µg) Leki przeciwpadaczkowe w ciąży      Leczeniem z wyboru u kobiet w ciąży jest monoterapia w najmniejszej skutecznej dawce z suplementacją kwasu foliowego 5 mg /d przed ciążą i w okresie pierwszego trymestru oraz witaminą K od 36 tyg ciąży ( przy stosowaniu niektórych leków) Ryzyko wad płodu wzrasta 2-3 krotnie u kobiet otrzymujących monoterapię , politerapia ryzyko wzrasta do 24% U około 1/4 kobiet wzrasta częstość napadów w czasie ciąży wskutek zmian hormonalnych i farmakokinetyki leków Należy rozważyć zakończenie ciąży c.c jeśli występują częste napady toniczno-kloniczne lub przedłużające się częściowe , złożone napady padaczkowe pod koniec ciąży Spośród leków przeciwpadaczkowych lamotrygina, lewetiracetam, karbamazepina i okskarbazepina stosowane w monoterapii w małych dawkach powodują najmniejszeryzyko wystąpienia poważnych malformacji u potomstwa Leki przeciwpadaczkowe w ciąży – klasyfikacja FDA  Kategoria C:  Kategoria D:  Zonisamid  Karbamazepina  Topiramat  Kwas walproinowy  Tiagabina  Fenytoina  Lamotrygina  Fenobarbital  Gabapentyna  Klonazepam  Okskarbazepina  Prymidon  Lewetiracetam  Felbamat  Maksymalna dawka dobowa diazepamu stosowanego u dorosłych w przypadku utrzymujących się napadów drgawkowych wynosi: A. 1 mg B. 10 mg C. 25 mg D. 50 mg E. 100 mg  Maksymalna dawka dobowa diazepamu stosowanego u dorosłych w przypadku utrzymujących się napadów drgawkowych wynosi: A. 1 mg B. 10 mg C. 25 mg D. 50 mg E. 100 mg  Do preparatów o udowodnionej skuteczności w terapii otępienia w przebiegu choroby Alzheimera należą: 1. Rywastygmina 2. Alfosceran choliny 3. Piracetam 4. Donepezyl 5. Memantyna  Prawidłowa odpowiedź to: A. 1,2,4 B. 1,4,5 C. 2,3,4 D. 1,2,5 E. 3,4,5  Do preparatów o udowodnionej skuteczności w terapii otępienia w przebiegu choroby Alzheimera należą: 1. Rywastygmina 2. Alfosceran choliny 3. Piracetam 4. Donepezyl 5. Memantyna  Prawidłowa odpowiedź to: A. 1,2,4 B. 1,4,5 C. 2,3,4 D. 1,2,5 E. 3,4,5  52-letnia kobieta, od roku zmiana zachowania, współwystępują objawy zespołu depresyjnego, kilkakrotnie wystąpiły omdlenia ortostatyczne, pojawiło się drżenie parkinsonowskie, halucynacje wzrokowe. Po zastosowaniu niedużej dawki haloperidolu wystąpiły nasilone objawy pozapiramidowe. Najbardziej prawdopodobnym rozpoznaniem jest: A. Depresja psychotyczna B. Schizofrenia paranoidalna C. Otępienie w przebiegu choroby Alzheimera D. Otępienie z ciałami Lewy’ego E. Zaburzenia lękowo-depresyjne  52-letnia kobieta, od roku zmiana zachowania, współwystępują objawy zespołu depresyjnego, kilkakrotnie wystąpiły omdlenia ortostatyczne, pojawiło się drżenie parkinsonowskie, halucynacje wzrokowe. Po zastosowaniu niedużej dawki haloperidolu wystąpiły nasilone objawy pozapiramidowe. Najbardziej prawdopodobnym rozpoznaniem jest: A. Depresja psychotyczna B. Schizofrenia paranoidalna C. Otępienie w przebiegu choroby Alzheimera D. Otępienie z ciałami Lewy’ego E. Zaburzenia lękowo-depresyjne Leki znieczulające Cele znieczulenia ogólnego • Analgezja – zniesienie bólu 🡪 opioidy lub anestetyki wziewne, ew. niektóre anestetyki dożylne • Amnezja – niepamięć 🡪 uzyskujemy za pomocą anestetyku wziewnego lub dożylnego • Arefleksja – wyłączenie odruchów 🡪 leki zwiotczające • Miorelaksacja 🡪 leki zwiotczające Kontrola znieczulenia ogólnego • Arefleksja i miorelaksacja – kontrola za pomocą stymulatora nerwów (TOF) • Głębokość snu – kontrola za pomocą EEG (parametr BIS, Narcotrend) • Analgezja – parametry: HR, RR, BP EC50 i IC50 • EC50 stężenie skuteczne , które wywiera określone działanie u 50% pacjentów • IC 50 (inihibitory concentration) – stężenie, które hamuje jakąś reakcję u 50% pacjentów • EC95 – j.w. u 95% pacjentów • IC95- j.w. u 95% pacjentów • Znieczulenie odnosi się do wielu parametrów, dlatego EC rozpatruje w stosunku do różnych parametrów jak: • stłumienie EEG, utrata świadomości, stłumienie reakcji somatycznych lub hemodynamicznych na bodziec bólowy , osłabienie lub zahamowanie reakcji neuroendokrynnych Anatomiczne punkty uchwytu dla anestetyków: • Kora mózgu – EEG – wzrost stężenia anestetyku nasila zmiany w EEG, choć mogą one mieć różną morfologię w zależności od użytego leku • Twór siatkowaty – odpowiada za świadomość, jednak nie jest jedynym punktem uchwytu anestetyków • Wzgórze – anestetyki lotne, dożylne i N2O zmniejszają przewodnictwo w drogach czuciowych rogu tylnego i jąder siatkowatych wzgórza • Rdzeń kręgowy – hamowanie spontanicznej i wywołanej aktywności rogów tylnych (przede wszystkim warstwa V, która integruje bodźce) Anestetyki wpływ na procesy elektrofizjologiczne OUN i kanały jonowe • Wpływ na procesy elektrofizjologiczne: • Hiperpolaryzacja błon synaptycznych • Hamowanie lub wzmacnianie hamującej funkcji synaps – działanie pre i postsynaptyczne • Wpływ na neurony rozrusznikowe w pniu mózgu – spadek RR i HR • Wpływ anestetyków na kanały jonowe • Potencjałozależne kanały sodowe i potasowe są mało wrażliwe na anestetyki • Główny punkt uchwytu dla anestetyków – kanały jonowe zależne od ligandów GLUTAMINIAN I GABA Receptory glutaminianowe i GABA • Receptory glutaminianowe – duża różnorodność strukturalna 🡪 różnorakie funkcje. Trzy główne grupy: • NMDA – punkt uchwytu ketaminy • AMPA – najbardziej wrażliwe na barbiturany • Kainianowe – najbardziej wrażliwe na barbiturany • Receptory GABA – najważniejszy przekaźnik hamujący w OUN • Funkcja receptorów GABA A ( kanał jonów chlorkowych otwierany przez GABA, powoduje hiperpolaryzację) jest modyfikowana przez: • Anestetyki lotne • Barbiturany • Anestetyki steroidowe • Propofol • Etomidat • GABA (kwas gammaaminomasłowy) • Benzodiazepiny * Najważniejszy przekaźnik hamujący w pniu mózgu – glicyna (jej receptor również jest kanałem chlorkowym) – miejsce uchwytu propofolu i lotnych anestetyków. Reguła Meyera-Overtona • Zgodnie z tą regułą w skali logarytmicznej istnieje liniowa zależność pomiędzy współczynnikiem rozdziału olej/gaz a siłą działania anestetyku lotnego • PO POLSKU: Anestetyk działa tym silniej, im większa jest jego rozpuszczalność w tłuszczach. • Reguła ta odnosi się tylko do lotnych anestetyków, została opracowana w oparciu o oliwę z oliwek (patrz.: Rycina obok) Współczynnik rozpuszczalności krew-gaz • Informuje o tym czy anestetyk jest dobrze, umiarkowanie czy słabo rozpuszczalny we krwi • Najlepiej z anestezjologicznego punktu widzenia byłoby gdyby anestetyk nie rozpuszczał się we krwi – współczynnik rozdziału 0 • W sytuacji jak powyżej po rozkręceniu parownika anestetyk błyskawicznie osiągnąłby odpowiednie ciśnienie parcjalne w pęcherzykach płucnych – chory zasnąłby przy pierwszym wdechu i również bardzo szybko mógłby się wybudzić Anestetyki o niskim współczynniku rozdziału krew-gaz Anestetyk wziewny Współczynnik rozdziału krew-gaz Kseonon 0,116 Desfluran 0,42 Podtlenek azotu 0,46 Sewofluran 0,65 Teoria lipidowa vs. Teoria proteinowa • W celu wyjaśnienia molekularnego podłoża działania anestetyków wykorzystano badanie NMR • Teoria lipidowa (oparta na regule Meyera-Overtona) została wyjaśniona w następujący sposób: • Hydrofobowy związek lotny – dobrze rozpuszczalny w tłuszczach gromadzi się w warstwie fosfolipidowej błony komórkowej powiększając jej objętość do wartości krytycznej, która uciska kanały jonowe i upośledza ich funkcję • Teoria proteinowa • zajęcie kieszeni hydrofobowych białek błony komórkowej lub • interakcja z hydrofobowymi aminokwasami białek błonowych prowadząca do zmiany konformacji białek i przerwania interakcji lipidowo-białkowej Anestetyki wziewne • Niewielkie natężenie skutkuje sedacją i niepamięcią następczą • Duże natężenie – utrata przytomności, wyłączenie zdolności ruchowych • IDEALNY ANESTETYK WZIEWNY: • Szybkie i przyjemne zasypianie oraz budzenie • Dobra sterowność – możliwość szybkiej zmiany głębokości znieczulenia • Wystarczająco silne działanie przeciwbólowe, hamowanie odruchów, zwiotczenie mięśni • Duży margines bezpieczeństwa • Brak działania toksycznego w dawkach klinicznych Anestetyk wziewny vs dożylny • Anestetyki wziewne mają dobrą sterowność – można wpłynąć na jego głębokość poprzez zmianę stężenia wdechowego • Wady anestetyków wziewnych: • Długi czas znieczulenia ( z wyjątkiem desfluranu i sewofluranu) • Często trzeba używać stężeń, które działają kardiodepresyjnie Jak wzmocnić działanie anestetyków wziewnych? 1. Użycie anestetyku dożylnego celem szybkiego wprowadzenia do znieczulenia 2. Użycie opioidów i podtlenku azotu celem wzmocnienia działania przeciwbólowego Anestetyki wziewne stosowane w praktyce kliniczne • Desfluran • Sewofluran Anestetyki w stanie ciekłym w temperaturze pokojowej – zamieniany w parę w specjalnym parowniku • Izofluran • N2O (podtlenek azotu) i xenon – anestetyki w stanie lotnym w temperaturze pokojowej • Anestetyki w