PH4 ENT - TAV3 - Antirétroviraux - 2024 PDF

Dynamique des populations microbiennes associées aux infections urinaires et respiratoires (DYNAMICURE) UFR Santé...

Dynamique des populations microbiennes associées aux infections urinaires et respiratoires (DYNAMICURE) UFR Santé Université de Rouen Normandie ANTIRETROVIRAUX DFASP1 TAV 23/10/2024 Département de Microbiologie Dr. Alice MOISAN Unité de Virologie CHU de Rouen [email protected]  ANTIRETROVIRAUX GENERALITES ‒ Eradication virale impossible ‐ Aucun médicament n’a d’effet sur l’ADN proviral intégré dans le génome cellulaire, qui persiste dans que la cellule vit → traitements ARV uniquement virostatiques et action uniquement suspensive ‒ En cas d’arrêt du traitement : rebond virologique inévitable Primo-infection Contrôle Rebond CV plasmatique élevée Diminution de la CV plasmatique Reprise de réplication à jusqu’à l’indétectabilité partir du réservoir Début Arrêt TRAITEMENT ARV VIRUS CIRCULANT Limite de détection TEMPS  ANTIRETROVIRAUX GENERALITES : Trithérapies ‒ Trithérapies (HAART = Highly Active Antiretroviral Therapy) ‐ Monothérapies inefficaces car apparition rapide de résistances ‐ Association systématique d’au moins trois ARV ‐ Association possible de plusieurs molécules dans un seul comprimé (STR = Single-Tablet Regimens)  ANTIRETROVIRAUX GENERALITES : Traitement antirétroviral ‒ Le traitement ARV est un traitement à vie : ‐ de moins en moins toxique avec la commercialisation de nouvelles molécules ‐ de plus en plus facile d’accès ‐ de plus en plus optimisé galéniquement avec ‐ la commercialisation de nouvelles formes galéniques ‐ l’évolution des schémas d’administration ‐ de moins en moins contraignant avec ‐ des formes à longue durée d’action ‐ des prises intermittentes ‐ mais persistance de toxicités hépatique, mitochondriale, neuro-sensorielle, … AUJOURD’HUI, UNE INFECTION DEPISTEE TOT ET TRAITEE TOT PERMET UNE ESPERANCE DE VIE PRESQUE IDENTIQUE A CELLE D’UN SUJET NON INFECTE  ANTIRETROVIRAUX GENERALITES : Intérêts des ARV ‒ Intérêts Réduction de la charge virale VIH jusqu’à l’indétectabilité Ralentissement de la progression vers le stade SIDA Préservation du système immunitaire Amélioration de la santé et de la Réduction du risque de transmission Indétectabilité diminue à 0 la probabilité de qualité de vie Espérance de vie sous traitement ARV = celle de INDIVIDUELS transmission Vie sexuelle et affective plus sereine la population générale Réduction des complications liées au VIH/SIDA INDIVIDUELS Santé publique COLLECTIFS COLLECTIFS Respect des droits fondamentaux Diminution de la propagation de l’épidémie à Accès équitable aux traitements ARV = acte l’échelle de la population éthique et solidaire envers les PvVIH Réduction des couts de prise en charge à long terme Lutte contre les inégalités Accès universel aux traitements ARV Egalités des chances de survie et de qualité de vie des PvVIH  ANTIRETROVIRAUX CLASSES MEDICAMENTEUSES : Etapes ciblées INHIBITEURS D’ATTACHEMENT INHIBITEUR DE FUSION INHIBITEUR DE CAPSIDE ARN viral ADN simple brin ARN viral INHIBITEURS DE L’INTEGRASE Protéines virales ARN viral ADN double brin Noyau Lymphocyte T  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Etapes précoces ‒ Inhibiteurs d’attachement ‒ Inhibiteurs de capside ‐ Fostemsavir (FTR) ‐ Lenacapavir (LEN) ‐ Ibalizumab ‒ Antagoniste du co-récepteur CCR5 ‐ Maraviroc (MVC) ‒ Inhibiteur de fusion ‐ Enfuvirtide (ENF = T20)  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Transcription inverse ‒ Inhibiteurs Nucléosidiques de la TI (INTI) ‒ Inhibiteurs Nucléotidiques de la TI (INTI) ‐ Zidovudine (ZDV = AZT) ‐ Ténofovir disoproxyl fumarate (TDF) ‐ Lamivudine (3TC) ‐ Ténofovir alafenamide fumarate ‐ Emtricitabine (FTC) (TAF) ‐ Abacavir (ABC) ‒ Inhibiteur nucléosidique de translocation de la TI (INTTI) ‐ Islatravir (ISL) ‒ Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la TI (INNTI) ‐ Efavirenz (EFV) ‐ Nevirapine (NVP) ‐ Etravirine (ETV) ‐ Rilpivirine (RPV) ‐ Doravirine (DOR)  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Etapes tardives ‒ Inhibiteurs de l’intégrase ‒ Inhibiteur de la protéase (IP) (INSTI = Integrase Strand Transfer Inhibitors) ‐ Lopinavir/r (LPV/r) ‐ Raltegravir (RAL) ‐ Atazanavir (ATV) ‐ Elvitegravir (EVG) ‐ Tipranavir (TPV) ‐ Dolutegravir (DTG) ‐ Darunavir (DRV) ‐ Cabotegravir (CAB) ‐ Bictegravir (BIC)  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Inhibiteurs d’entrée ‒ Inhibiteur d’attachement Fostemsavir (FTR) ‒ Prodrogue du temsavir (TMR)  Empêche la pénétration virale en se liant à la gp120 et en interférant avec l’attachement du virus au récepteur CD4 hôte  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Inhibiteurs d’entrée ‒ Inhibiteur d’attachement Fostemsavir (FTR)  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Inhibiteurs d’entrée ‒ Inhibiteur d’attachement Fostemsavir (FTR) ‒ Traitement, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, des adultes infectés par le VIH-1 multirésistant chez lesquels il est autrement impossible d'établir un schéma de traitement antirétroviral suppressif ‒ 600 mg de fostemsavir deux fois par jour par voie orale Aucune adaptation posologique (patient âgé, insuffisances hépatique ou rénale) ‒ Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire Diarrhées, céphalées, nausée, éruption cutanée, douleur abdominale et vomissements. ‒ Médicaments inducteurs du CY3A4 ‒ Contre indication absolue si traitement par un inducteur enzymatique puissant du CY3A4  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Inhibiteurs d’entrée ‒ Antagoniste du co-récepteur CCR5 Maraviroc (MVC) ‒ Actif sur les virus à tropisme R5 uniquement  Empêche la pénétration du virus dans la cellule hôte en se fixant spécifiquement au site de liaison gp120 sur le co-récepteurs  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Inhibiteurs d’entrée ‒ Antagoniste du co-récepteur CCR5 Maraviroc (MVC)  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Inhibiteurs d’entrée ‒ Antagoniste du co-récepteur CCR5 Maraviroc (MVC) ‒ Traitement, en associations à d’autres ARV, de l'infection par le VIH-1 à tropisme détecté uniquement CCR5 chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant (âgé de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg), prétraités par des ARV. ‒ 150 mg/prise à 600 mg/prise, deux fois par jour, par voie orale Dose à adapter selon le rapport bénéfice/risque ‒ Nausées, diarrhées, fatigue et céphalées ‒ MVC métabolisé par les cytochromes P450 CYP3A4 et CYP3A5 ‒ co-administration avec des inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations de MVC et réduire ses effets thérapeutiques ‒ co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques de MVC ‒ Ajustement de la dose recommandé en cas de co-administration avec des inhibiteurs et/ou des inducteurs du CYP3A4  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Inhibiteurs d’entrée ‒ Inhibiteur de fusion Enfuvirtide (ENF = T20) ‒ Inhibe l’interaction entre les 2 domaines de la gp41 par liaison à son domaine HR1 (heptad repeat 1) = inhibition compétitive  rapprochement et fusion impossibles entre l’enveloppe virale et la membrane cellulaire  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Inhibiteurs d’entrée ‒ Inhibiteur de fusion Enfuvirtide (ENF = T20) +T20  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Inhibiteurs d’entrée ‒ Inhibiteur de fusion Enfuvirtide (ENF = T20) ‒ Traitement, en associations à d’autres ARV, dans le traitement des patients infectés par le VIH-1, exposés et en échec ou intolérant à un traitement comprenant au moins un médicament de chacune des classes antirétrovirales suivantes : IP, INNTI et INTI ‒ 90 mg deux fois par jour Injection sous-cutanée (partie haute du bras, face antérieure de la cuisse ou abdomen) ‒ Réactions au site d'injection, diarrhées, nausées et perte de poids ‒ Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Inhibiteurs de la TI ‒ INTI ZDV, 3TC, FTC, ABC, TDF, TAF ‒ Médicaments terminateurs de chaine qui miment les nucléosides naturels de l’ADN du virus  Compétition lors de l’élongation de la chaine ADN viral  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Inhibiteurs de la TI ‒ INTI ZDV, 3TC, FTC, ABC, TDF, TAF ‒ Toxicité mitochondriale pouvant entrainer : acidose lactique, stéatose hépatique, neuropathie périphérique, myopathie et lipodystrophie. Troubles digestifs : Nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, surtout en début de traitement. Troubles métaboliques : Augmentation du cholestérol et des triglycérides, résistance à l'insuline, prise de poids. Lipodystrophie : Redistribution anormale de la graisse corporelle (accumulation au niveau du tronc et perte au niveau des membres et du visage). Troubles hématologiques : Anémie, neutropénie, thrombopénie. Atteinte rénale : lithiases rénales et tubulopathies proximalese. Troubles du SNC : Fatigue, céphalées, insomnie, troubles de l'humeur.  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Inhibiteurs de la TI ‒ INNTI EFV, NVP, ETR, RPV, DOR ‒ Inhibiteurs non compétitifs, allostériques de la TI  Blocage de l’activité enzymatique de la TI ‒ Dépourvus d’activité sur la grande majorité des VIH-1/O et sur tous les VIH-2  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Inhibiteurs de la TI ‒ INNTI EFV, NVP, ETR, RPV, DOR ‒ Troubles du SNC : Céphalées, somnolence, étourdissements, insomnie, troubles de l’humeur (dépression, anxiété). Toxicité hépatique : élévation des transaminases, hépatite cytoloytique. Troubles cutanés : éruptions cutanées et rash pouvant être sévère (Sd de Stevens-Johnson). Troubles métaboliques : Augmentation du cholestérol total et des triglycérides, hyperglycémie. Autres effets : Fatigue, nausées, diarrhées.  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Inhibiteurs d’intégration ‒ INSTI RAL, EVG, DTG, CAB, BIC ‒ inhibiteurs sélectifs du transfert de brins de l'intégrase, à puissance d’action importante  Empêchement le transfert de brin d’ADN proviral dans le génome de la cellule infectée lors de l’intégration du provirus par la liaison au complexe intégrase/ADN viral : chélation des co-facteurs métallique INSTI  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Inhibiteurs d’intégration ‒ INSTI RAL, EVG, DTG, CAB, BIC ‒ Effets indésirables Globalement, les INSTI présentent un bon profil de sécurité ‒ RAL : douleurs musculaires, élévation des CPK, troubles digestifs, rash cutané ‒ EVG : troubles digestifs ‒ DTG: troubles neuropsychiatriques, insomnies, cauchemars, dépression, prise de poids en association avec le TAF ‒ CAB injectable : Douleur au point d'injection ‒ BIC : Prise de poids ‒ Interactions médicamenteuses de classe ‒ au niveau de l’absorption car chélatés par les cations polyvalents : diminution des concentrations en présence de cations di ou tri-valents ‒ administration à distance des préparations à cations divalents  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Inhibiteurs d’intégration ‒ INSTI RAL, EVG, DTG, CAB, BIC ‒ Avantages ‒ réduction très rapide de la charge virale ‒ peu d’interactions médicamenteuses majeures (excepté association elvitégravir + cobicistat) ‒ bien tolérés avec peu d’effets indésirables ‒ fréquence de prise réduite et plusieurs présentations sous forme de STR existent ‒ Barrière génétique : ‒ Faible : RAL, EVG ‒ Elevée : DTG, BIC  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Inhibiteurs d’assemblage ‒ IP LPV/r, ATV, TPV, DRV ‒ Inhibiteurs compétitif de la protéase, par liaison au site actif de l’enzyme virale  Empêchent la maturation des protéines précurseurs lors de l’assemblage et après la libération = virion immature non-infectieuse INHIBITEURS DE LA PROTEASE  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Inhibiteurs d’assemblage ‒ IP LPV/r, ATV, TPV, DRV ‒ Effets indésirables communs à tous les IP ‒ Troubles du métabolisme des lipides : Hypertriglycéridémie avec risque de pancréatite, hypercholestérolémie avec risque cardiovasculaire ‒ Anomalies de la répartition des graisses : Inhibition de la différenciation et de la maturation des adipocytes, lipohypertrophie avec risque cardiovasculaire ‒ Troubles du métabolisme des glucides : Diabète de type 2 (prévalence 3% à 1 an, 8% à 2 ans), Insulinorésistance (prévalence 4 à 9%) ‒ Précautions d’emploi communes à tous les IP : ‒ Insuffisance hépatique légère ou modérée ‒ Patients présentant des troubles du métabolisme des lipides ou des glucides ‒ Hémophiles (risque de saignements)  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Inhibiteurs d’assemblage ‒ IP LPV/r, ATV, TPV, DRV ‒ Interactions médicamenteuses communes à tous les IP : ‒ Rifabutine : risque d’uvéite par surdosage => diminuer la dose d’IP ‒ Contraceptifs oraux : diminution de la contraception par induction du métabolisme des oestroprogestatifs ‒ Anticonvulsivants : effet inducteur enzymatique => contrôler les concentrations d’IPs ‒ Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus) : risque de surdosage => renforcer le suivi thérapeutique et adapter leur posologie ‒ Antidépresseurs tricycliques (désipramine et nortriptyline) : risque de surdosage => Surveiller la toxicité cardiaque ‒ Drogues de substitution (méthadone) : risque de syndrome de manque par induction du métabolisme = > Surveiller concentrations plasmatiques ‒ Anticoagulants oraux : surveiller l’INR  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Inhibiteurs d’assemblage ‒ IP LPV/r, ATV, TPV, DRV ‒ Contraintes ‒ horaires, alimentaires ou galéniques (biodisponibilité la plus faible) ‒ suivi médical et biologique régulier (examen clinique, évaluation de l’efficacité du ttt par détermination de la CV plasmatique, évaluation de l’état du système immunitaire par détermination du taux de lymphocytes T4, examens biologiques complémentaires) ‒ effets indésirables d’intensité variable (troubles digestifs, métaboliques, cutanés, hématologiques….), ‒ interactions médicamenteuses (les IPs sont des substrats des CYP450, certains sont également inhibiteurs de ces CYP450 entraînant de nombreuses interactions médicamenteuses, ‒ toxicité au long cours (lipodystrophie, toxicité cardiovasculaire, ….) ‒ émergence de résistances aux diverses molécules médicamenteuses suite à une modification génotypique de l’enzyme  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Boosters ‒ Booster pharmacocinétique des IP ‐ /r = Ritonavir (RTV) ‐ à forte dose, activité ARV ‐ à faible dose, booster sans activité ARV ‐ inhibiteurs de la P-gp intestinale et des CYP450 (CYP3A4) intestinaux et hépatiques ‒ Booster pharmacocinétique de l’élvitégravir ‐ Cobicistat ‐ pas d’activité ARV ‐ inhibiteur sélectif de la sous-famille du CYP3A des cytochromes P450 Augmentation durable de la concentration plasmatique d’IP (ralentissement métabolique) Diminution des doses d’ARV Potentialisateurs pharmacologiques  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Nouveaux ARV INHIBITEURS D’ATTACHEMENT INHIBITEUR DE CAPSIDE ARN viral ADN simple brin ARN viral Protéines virales ARN viral ADN double brin Noyau Lymphocyte T  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Nouveaux ARV ‒ Inhibiteur d’attachement anti-gp120 Ibalizumab ‒ Inhibiteur d’entrée du virus ‒ Anticorps neutralisant à large spectre = bNAbs  Empêche la transmission virale par fusion des cellules entre elles AMM obtenue aux USA et en UE en 2020 Arrêt de commercialisation en 2023  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Nouveaux ARV ‒ Inhibiteur d’attachement anti-gp120 Ibalizumab  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Nouveaux ARV ‒ Inhibiteur d’attachement anti-gp120 Ibalizumab ‒ Traitement, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, des adultes infectés par le VIH-1 multirésistant chez lesquels il est autrement impossible d'établir un schéma de traitement antirétroviral suppressif ‒ Dose de charge unique de 2000 mg suivie d'une dose d'entretien de 800 mg toutes les deux semaines Administration IV ‒ Eruption cutanée, diarrhée, vertiges, maux de tête, nausées, fatigue et vomissements ‒ D'après le mécanisme d'action de l'ibalizumab et son élimination associée à la cible (target-mediated drug disposition, TMDD), l'ibalizumab ne devrait pas faire l'objet d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques avec d'autres médicaments  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Nouveaux ARV ‒ Inhibiteur de capside Lénacapavir (LEN) ‒ Inhibe diverses fonctions de la capside à différents stades du cycle de réplication du VIH-1  Développement d’une capside immature Autorisation obtenue aux USA, au Canada et en UE  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Nouveaux ARV ‒ Inhibiteur de capside Lénacapavir (LEN)  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Nouveaux ARV ‒ Inhibiteur de capside Lénacapavir (LEN) ‒ Traitement, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, des adultes infectés par le VIH-1 multirésistant pour lesquels il est autrement ‒ impossible d'établir un schéma de traitement antirétroviral suppressif ‒ Dose de charge orale avant l'injection de lénacapavir à action prolongée ‒ J1 & J2 : 600 mg (2x300 mg) par voie orale ‒ J8 : 300 mg par voie orale ‒ J15 : 927 mg (2x1,5 mL) en 2 injections SC (sites distincts de l'abdomen) ‒ Puis tous les 6 mois (26 sem ± 2) : 927 mg en 2 injections SC ‒ Nausées ‒ Substrat du CYP3A, de la P-gp et de l'UGT1A1 : ‒ Co-administration inducteurs : ⬊ concentrations plasmatiques de LEN et effet thérapeutique ‒ Co-administration inhibiteurs : ⬈ concentrations plasmatiques de LEN  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Nouveaux ARV ‒ Inhibiteur de capside Lénacapavir (LEN) ‒ Traitement, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, des adultes infectés par le VIH-1 multirésistant pour lesquels il est autrement ‒ impossible d'établir un schéma de traitement antirétroviral suppressif ‒ Dose de charge orale avant l'injection de lénacapavir à action prolongée ‒ J1 & J2 : 600 mg (2x300 mg) par voie orale ‒ J8 : 300 mg par voie orale ‒ J15 : 927 mg (2x1,5 mL) en 2 injections SC (sites distincts de l'abdomen) ‒ Puis tous les 6 mois (26 sem ± 2) : 927 mg en 2 injections SC ‒ Nausées ‒ Substrat du CYP3A, de la P-gp et de l'UGT1A1 : ‒ Co-administration inducteurs : ⬊ concentrations plasmatiques de LEN et effet thérapeutique ‒ Co-administration inhibiteurs : ⬈ concentrations plasmatiques de LEN  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Long acting ‒ Principe du long acting ‐ traitement antirétroviral injectable à longue durée ‐ pris moins fréquemment que quotidiennement ‒ Cabotegravir (INSTI) + Rilpivirine (INNTI) Bithérapie en injection IM 1 fois/ mois  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Nouveaux ARV ‒ Inhibiteur nucléosidique de translocation de la TI (INTTI) Islatravir (ISL) ‒ Inhibiteur du transfert de la TI et ralentisseur de la terminaison de chaine  Arrête la réplication virale ‒ Reprise des essais thérapeutiques, après plusieurs mois de pause pour cause d’effets indésirables sévères (toxicité lymphocytaire) ‒ Nouvelle forme galénique envisagée : implant sous-cutané pour du long acting  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Nouveaux ARV ‒ Inhibiteur nucléosidique de translocation de la TI (INTTI) Islatravir (ISL) Inhibition de la translocation Terminaison de chaine retardée L'inhibition de la translocation L’ISL change la structure de l’ADN viral empêche l'ouverture du site de liaison afin d’empêcher l’incorporation de de la TI nucléotides Les nucléotides ne peuvent être Comme l'ISL n'est pas dans le site actif incorporés à l’ADN viral de la TI, il n'est pas sensible aux mutations de résistance.  La réplication virale est inhibée  La réplication virale est inhibée  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Nouveaux ARV ‒ ARV en développement ‐ Nouvelles molécules ‐ GS-9722 ou elipovimab = bNAbs anti-boucle V3 de l’enveloppe ‐ Nouvelles classes médicamenteuses ‐ Inhibiteur de TI inhibant la translocation (INTTI) = MK-8591 ‐ Inhibiteur de maturation : GSK3532795 ‐ Anticorps anti-CD4 : UB-421 ‐ Nouveau profil chimique ‐ Modification de la structure chimique de molécules existantes ‐ Nouvelle galénique ‐ Long-acting ‐ Anneaux intravaginaux de Ténofovir (prévention IST VIH ou VHS) ‐ Thérapie génique ‐ Insertion d’un bNAbs dans un vecteur viral (Adenovirus) : VRC07 ‒ Nouvelles stratégies : ‐ Allègement : bithérapie ou traitement intermittent  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Emergence de la résistance ‒ Résistance : ‐ liée à la sélection de mutations au niveau des gènes codant les enzymes cibles des ARV ‐ survenant lors de la multiplication virale ‐ sous pression de sélection médicamenteuse ‐ sélection rendue possible par la grande diversité du VIH chez un même individu ‒ Les mutations entrainent des modifications des structures des enzymes cibles dont l’interaction avec les ARV correspondants est perturbée  les empêchent d’inhiber leur cible  ANTIRETROVIRAUX TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Emergence de la résistance ‒ Diversité génétique : ‐ Représentée par la quasi-espèce virale ‐ Résultat : ‐ des erreurs fréquentes de la TI, ‐ du mécanisme de recombinaison rétrovirale ‐ de la dynamique importante de multiplication virale (109 virions produits chaque jour chez un individu infecté non traité) ‐ Conséquence : chaque jour, génération de virus portant des mutations à chacune des positions du génome et notamment au niveau des cibles des ARV ‒ Les virus résistants sont donc préexistants à l’instauration du traitement ARV  INFECTIONS RETROVIRALES TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Emergence de la résistance ‒ Barrière génétique à la résistance : ‐ Faible : ‐ Résistance à certains ARV (NVP, 3TC par ex.) liée à la présence d’une unique mutation dans la TI ‐ Chez les individus n’ayant jamais reçu ces ARV, avec une CV VIH plasmatique de 4 Log10 cp/mL, un génome viral portant déjà cette mutation peut être présent. ‐ Si multiplication virale mal contrôlée chez un patient traité par ces ARV, sélection des mutants résistants pour devenir la population majoritaire ‐ Elevée : ‐ Résistance à d’autres ARV (IP notamment) ne survient que lorsque plusieurs mutations se sont accumulées dans le gène de la PR, de sorte que les mutants résistants émergent plus lentement  INFECTIONS RETROVIRALES TRAITEMENTS ANTIRETROVIRAUX : Emergence de la résistance ‒ Principe de la pression de sélection médicamenteuse ① Début de traitement Virus sensibles au traitement Virus résistants au traitement ③ Sélection des mutants résistants Charge virale ② Suppression virale incomplète Puissance inadéquate Taux plasmatique des ARV insuffisant Observance inadéquate Résistance pré-existante Temps