Pediatría Tema 34 - Patología De La Pubertad PDF

Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 TEMA 34: PATOLOGÍA DE LA PUBERTAD, HIPOGONADISMOS Y ANOMALÍAS DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL....

Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 TEMA 34: PATOLOGÍA DE LA PUBERTAD, HIPOGONADISMOS Y ANOMALÍAS DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL. DR. ARROYO DÍEZ PUBERTAD Es el periodo de transición entre la infancia y la edad adulta en el que tienen lugar importantes cambios físicos, psicológicos y sociales. Se caracteriza por: Aparición y desarrollo de caracteres sexuales secundarios: crecimiento del testículo (> 4 ml) en el varón y la aparición de telarquia en la mujer. Finalización del crecimiento somático. Adquisición de la capacidad reproductora. Es extraordinariamente variable tanto en el momento de inicio como en su progresión (importante estas fechas): ➔ Inicio: niñas: 8-14 años / niños: 9-15 años. ➔ Progresión: 2-5 años. 1. ¿QUÉ MARCA EL INICIO DE LA PUBERTAD? Realmente no se sabe exactamente. 1. El núcleo arcuato del hipotálamo recibe diversas señales. 2. En un principio presenta resistencia a la retroalimentación positiva de la LH. Antes de la pubertad, los valores de LH son bajos. 3. Cuando empieza la pubertad, desaparece esa resistencia a la LH y se comienza a secretar GnRH en pulsos. En un principio, los pulsos se produce más frecuentemente por la noche, posteriormente durante el día, y ya en el adulto, disminuye la secreción tanto de día como de noche. El inicio de la pubertad ocurre, principalmente: Niña: desarrollo del botón mamario (telarquia). Niño: desarrollo de una capacidad testicular > 4 ml. Página 1 de 29 Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 2. VARIACIONES EN EL INICIO DE LA PUBERTAD Hay múltiples factores que actúan estimulando o inhibiendo la producción de GnRH en el hipotálamo, lo que derivará en un aumento o disminución de hormonas sexuales, por lo que van a producir variaciones en el inicio de la pubertad: Edad (edad ósea). Sexo. Raza. Herencia. Época. Nutrición. Estrés. Masa corporal. Grasa corporal. Factores geográficos. Esteroides sexuales. Adrenarquia. Lesiones cerebrales. Todos ellos actúan sobre el hipotálamo alterando el “reloj biológico”. Este año tenemos el ejemplo de que con el coronavirus se ha visto mucha más incidencia de pubertad precoz en chicas debido muy posiblemente a mayores horas de sueño, exceso de alimentación, estrés disminuido al no ir a clase debido a la pandemia, etc. Sé que vais a pensar que tenemos más estrés, pero acordaos que estamos hablando de niños y que no tienen las mismas preocupaciones que nosotros ☺ 3. PUBERTAD ADELANTADA VS PUBERTAD PRECOZ Importante saber diferenciar estos conceptos: Pubertad adelantada: implica una EC (edad cronológica) con 2-3 DS por debajo de la media: - Mujeres: 8-9 años. El inicio es la aparición del botón mamario o telarquia. - Varones: 9-10 años (volumen testicular > 4 ml). IMP Casi nunca hay que tratarla y consiste en una variante de la normalidad. Pubertad precoz o patológica: implica una EC con > 3 DS por debajo de la media: - Mujeres: < 8 años (botón mamario). - Varones: < 9 años (> 4ml testículo). Se considera patológica, por lo que se debe actuar terapéuticamente ya que los niños pueden quedar con talla pequeña. No son otros caracteres sexuales secundarios los que se consideran, ni vello púbico, ni vello axilar (los cuales dependen de los andrógenos suprarrenales), ni cambios en la voz… Solo se consideran la telarquia y el volumen testicular > 4ml. Página 2 de 29 Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 3.1. PUBERTAD ADELANTADA La pubertad adelantada es una variante de la normalidad, una cronopatía. Más frecuente en mujeres. Etiopatogenia: desconocida, pero se asocia a una activación precoz del “reloj biológico”. Manifestaciones clínicas: Antecedentes familiares (+) frecuentes (ACCP). Aceleración en la maduración ósea. Patrón de crecimiento característico. Para el estudio del crecimiento: (ni diapositivas ni dicho este año) se suele situar al progenitor del mismo sexo con su talla y al progenitor del sexo contrario se le suma 13 o se le resta 13 (si es una gráfica de niñas, se pone a su madre con su talla normal y a su padre se le resta 13; si es una gráfica de niños, se pone a su padre con su talla normal y a su madre se le suma 13). Por ejemplo, en el caso de una pubertad adelantada, podría ser en el caso de unos padres bajitos con una niña muy alta. Diagnóstico diferencial: pubertad precoz. Tratamiento: NO precisa, pues no es patológico. Es más, si se pusiera tratamiento, empeoraría la talla final del paciente. Al principio la talla aumenta mucho para su edad cronológica, pero llega un punto en que, al tener un desarrollo adelantado también sufren antes la maduración ósea, con lo que paran de crecer antes también, pero luego se queda en los percentiles normales, por lo que NO se afecta la talla final del niño y queda con una parecida a su talla diana: simplemente pegan el estirón antes de lo habitual. Página 3 de 29 Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 3.2. PUBERTAD PRECOZ Incidencia: 1/5.000 – 1/10.000 Mucho más frecuente en el sexo femenino (23:1). Se llega a hablar de incluso 30-40:1. Etiología: depende del sexo, hasta tal punto que en niñas puede ponerse tratamiento incluso antes de realizar estudios más amplios (como RM), mientras que en los niños no. Mujer: 95% idiopáticas. Hay que tratarla, pero en la gran mayoría de casos no va a tener una causa alarmante. Varón: 50% orgánicas. Pubertad precoz en hombres nos tiene que tener alerta, como causa de un tumor. Los antecedentes familiares aparecen en el 1% en las niñas y en el 5% en losniños. 3.2.1. CLASIFICACIÓN DE LA PUBERTAD PRECOZ La pubertad precoz puede ser: A) PUBERTAD PRECOZ CENTRAL (PPC): - Gonadotropin-dependiente o PP verdadera. - Activación prematura y secuencial del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal. La GnRH estará elevada. - Cambios hormonales iguales a la pubertad normal. - Conlleva aumento del tamaño y la actividad gonadal. - Siempre es isosexual: IMP ▪ Niñas: siempre van a crecerle los pechos, por producción de estrógenos. ▪ Niños: siempre van a crecerle los testículos, por producción de testosterona. B) PUBERTAD PRECOZ PERIFÉRICA (PPP): - Gonadotropin-independiente o pseudo-PP. - Aumento de esteroides sexuales sin activación del eje. La GnRH estará inhibida, baja. Muchas veces lo que hay es un aumento de estrógenos o andrógenos que es lo que va a inhibir el eje. Por ejemplo, un tumor productor de estrógenos, que aumentaría las mamas. - Isosexual o heterosexual. IMP ▪ Heterosexual se refiere a que se da por hormonas predominantes en el sexo opuesto. Por ejemplo, un chico con un tumor productor de estrógenos: le crecerá la mama, por lo que pensaremos en una pubertad precoz periférica porque no es isosexual. C) PUBERTAD PRECOZ MIXTA: - Cuando una PP periférica induce una PP central. Página 4 de 29 Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 FRECUENCIA DE LOS DISTINTOS TIPOS DE PP Niñas: más frecuente la central. 1. Pubertad precoz central idiopática (71%). 2. Pubertad precoz orgánica (20%). 3. Pubertad precoz periférica (9%). Niños: más frecuente la central, destacando la orgánica (mucho más frecuente encontrar un tumor), siendo infrecuente la idiopática, pero algo más frecuente la periférica que en las chicas. 1. Pubertad precoz central orgánica (78%): en niños se deben buscar tumores siempre. 2. Pubertad precoz periférica (16’5%). 3. Pubertad precoz central idiopática (5’5%). A) PUBERTAD PRECOZ CENTRAL Puede ser: Idiopática: esporádica, familiar, tras adopción (sobre todo en niñas, normalmente debido a la experiencia de una vida con mejores condiciones socioeconómicas, lo que supone menor estrés). Tumores, quistes y trastornos del SNC: craneofaringiomas, hamartoma, radioterapia… Asociada a cuadros sindrómicos: síndrome de Williams, síndrome de Silver- Russell, NFI (neurofibromatosis tipo I)… Hipotiroidismo central: síndrome de Van Wik-Gumbach. PP central secundaria a PP periférica. B) PUBERTAD PRECOZ PERIFÉRICA Puede ser: Función gonadal autónoma: o Síndrome de de McCune-Albright. o Testotoxicosis. o Quistes ováricos. Página 5 de 29 Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 Tumores gonadales. Exposición o ingestión de esteroides exógenos. Es muy frecuente por tto tópico en los progenitores. Bebé con vello porque su padre tiene parches con testosterona o lactante con crecimiento de mama porque su madre toma estrógenos. Patología suprarrenal: o Hiperplasia suprarrenal congénita. Agrandamiento de la suprarrenal, con hipofunción y exceso de andrógenos. o Corticosuprarrenaloma (adenoma o carcinoma). Tumores secretores de HCG (SÓLO en varones). SÍNDROME DE MCCUNE-ALBRIGHT Fisiopatología: Se debe a una mutación en el exón 8 del gen de la subunidad α de la proteína G, que conduce a un exceso de producción de AMPc. El AMPc es un segundo mensajero. En este caso, el exceso de AMPc se asociará con hiperfunción de glándulas endocrinas (hipertiroidismo, hiperparatiroidismo). Genética: Mutación esporádica de células somáticas. Predominio en mujeres. Manifestaciones clínicas: Manchas “café con leche” (MIR): se llaman “en costa adriática” (costas de islas griegas) y aparecen siempre. Son muy distintas de la neurofibromatosis, ya que son más abigarradas comparadas con las redonditas de la NF. Displasia fibrosa poliostótica. Quistes ováricos funcionantes (asimetría). Página 6 de 29 Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 Posible afectación multisistémica (presencia de la mutación en diferentes tejidos): o Tiroides (hiperplasia, adenoma) --> hipertiroidismo. o Paratiroides (hiperplasia, adenoma) --> hipercalcemia. o Adrenal (hiperplasia nodular, adenoma) --> síndrome de Cushing. o Hipófisis (hiperplasia de somatomamotropas, adenoma) --> galactorrea con hiperprolactinemia y síntomas de exceso de GH. o Riñones (quistes) --> raquitismo hiperfosfatúrico. o Otros: hígado, corazón, intestino y timo. MIR: S. McCune-Albright: manchas café con leche, quistes ováricos funcionantes e HIPERfunción endoncrina. Cuando pregunten si produce hipo o hipertiroidismo, hipo o hiperparatiroidismo, la respuesta siempre es HIPER, ya que es un aumento de AMPc. TESTOTOXICOSIS (PP FAMILIAR DEL VARÓN) Fisiopatología: Mutaciones del receptor de LH que induce aumento de AMPc. Mutaciones activadoras de la subunidad α de la proteína G que conduce en un exceso de producción de AMPc. Genética: mutación AD en células germinales. Manifestaciones clínicas: Solo en varones. Pubertad precoz periférica. Independiente de GnRH. Esteroidogénesis cíclica. Por ejemplo, puede existir el caso de un niño de 5 años con el pene y, sobre todo, los testículos muy grandes (6-7 ml de volumen) y la libido muy aumentada para su edad. Es raro, pero tiene buen tratamiento. C) PUBERTAD PRECOZ PARCIAL O INCOMPLETA Puede ser: Pubarquia prematura (aparición de vello pubiano antes de los 8 años). Telarquia prematura (telarquia precoz idiopática). Menarquia prematura aislada (primer periodo antes de los 8 años). Ginecomastia puberal (en los varones). ADRENARQUIA PREMATURA Es una consulta muy frecuente en la consulta de endocrinología pediátrica. Concepto: aparición de vello púbico y/o axilar en niñas < 8 años y en niños < 9 años. Aparición: a partir de los 6-8 años. Página 7 de 29 Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 Etiopatogenia: existe una mayor sensibilidad a la acción de los andrógenos y no es una pubertad precoz sino una PSEUDOPUBERTAD PRECOZ, ya que no depende de las gónadas, sino de las glándulas suprarrenales (“pubarquia por adrenarquia)”. Incremento normal en la producción de andrógenos suprarrenales, a causa del comienzo de vascularización de la zona, ya que hasta entonces las glándulas suprarrenales estaban encapsuladas. Esto hace que salgan andrógenos a sangre y actúen. Incremento de la sensibilidad del folículo piloso. Manifestaciones clínicas: Infancia: o Acné ligero. o Aumento de la VC (velocidad de crecimiento). o Aumento de la edad ósea. El “estirón” en mitad de crecimiento está producido por los andrógenos suprarrenales. Postmenarquia: o Incremento del hiperandrogenismo funcional ovárico (Síndrome del Ovario Poliquístico). o Hiperinsulinismo y perfil lipídico aterogénico. o Obesidad. Diagnóstico diferencial: Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) de presentación tardía (5-10%): test de ACTH. Se dan corticoides para bloquear a la hipófisis y que deje de producir ACTH. Tumores virilizantes: aparición brusca, desarrollo de vello muy rápido. Pubertad precoz central o periférica. Administración exógena de andrógenos. TELARQUIA PREMATURA AISLADA Concepto: telarquia < 8 años NIÑAS. Aparición: Telarquia del lactante (< 2 años): 60%. A partir de los 6 años. Etiopatogenia: DESCONOCIDA. Incremento de la sensibilidad mamaria a estrógenos. Incrementos transitorios de estrógenos por: o Quistes foliculares, aumentan el estradiol de forma transitoria. o Precursores adrenales. o Contaminantes (alimentos, fitoestrógenos). Manifestaciones clínicas asociadas: Estradiol (E2), FSH basal y FSH tras GnRH normales o ligeramente elevados. Página 8 de 29 Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 Predominio de FSH vs LH en la respuesta a GnRH (test de Luforan®)--> la LH no sube y la FSH siempre > LH. Esto es típico de que no es pubertad precoz. *OJO: la inversión de la LH sobre la FSH es signo de desarrollo puberal o de SOP. Ecografía pélvica: o Frecuentes quistes ( 4 cm, se habla de macromastia. Aparece en el 50-70% de los casos en varones. No podemos decir que sea ginecomastia puberal si el volumen testicular no es 4 ml o mayor, porque no estaríamos en la pubertad, a lo mejor puede ser un tumor de estrógenos. Etiopatogenia: se produce casi siempre porque, al principio de la pubertad, la secreción de testosterona no es suficiente y mucha de ella se convierte en estrógenos; cuando va alcanzando más edad los niveles de testosterona aumentan y va desapareciendo la ginecomastia. El efecto de los estrógenos perdura un tiempo tras la desaparición de los mismos. Además, la ginecomastia puberal es mucho más frecuente en obesos, ya debido al mayor paso de testosterona a estrógenos y el aumento de hormonas en la grasa. A esto le sumamos que hay adipomastia (además de la ginecomastia, tienen aumento de pecho por acumulación grasa). Conversión de andrógenos a estrógenos (estradiol). Aumento del cociente estrógenos/andrógenos. ¿Aumento de la sensibilidad de la glándula mamaria? Diagnóstico diferencial: Toma de sustancias estrogénicas: fitoestrógenos, alimentos… Endocrinopatías: síndrome de Klinelfelter. Enfermedades crónicas. Tumores productores de estrógenos. Adipomastia. El crecimiento mamario se diagnostica por palpación, para diferenciarlo de la adipomastia. Tratamiento: NO suele precisar. Resolución espontánea en > 90% de los casos. Médico si la glándula es < 6 cm y con evolución < 4 años: o Antiestrógenos: tamoxifeno 10-20 mg/día cada 12h. o Inhibidores de la aromatasa (testolactona). Quirúrgico: mamoplastia periareolar o transareolar. En el primer caso lo que tocaríamos sería glándula mamaria, mientras que en la segunda solo tocaríamos grasa. Página 10 de 29 Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 3.3. CONSECUENCIAS DE LA PUBERTAD PRECOZ/ADELANTADA Casi siempre hay que tratarla para frenarla. Desarrollo precoz de los caracteres sexuales secundarios. Auxológicas: Incremento de la talla, de la velocidad de crecimiento (VC) y de la edad ósea (EO). o Pérdida variable de la talla final (entre 10 y 15 cm). o Alteraciones de las proporciones corporales. Puede llegar a tener hasta 1. Tras el estímulo, hay un aumento de la respuesta de LH en relación con la edad, característico de la pubertad precoz verdadera. o Ecografía abdómino-pélvica. o TC/RMN craneal. En niñas casi siempre será normal y en un 50% de los niños nos encontraremos alguna alteración. o Otras pruebas: ▪ Test de ACTH. ▪ Rx de esqueleto y gammagrafía ósea. o β-HCG (tumores de andrógenos) y α- fetoproteína. ▪ T4L y TSH. ▪ Ecografía adrenal, hepática o testicular. Lo más importante es valorar la edad ósea y el ritmo de crecimiento: si preguntamos a los padres si tras aparecer el botón mamario la niña creció mucho y nos dicen que no, probablemente no sea una pubertad precoz. La pubertad precoz orgánica por el hamartoma hipotalámico es lo más frecuente. 3.5. TRATAMIENTO DE LA PUBERTAD PRECOZ 3.5.1. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO a) Tratamiento de la causa subyacente, cuando ésta exista y sea posible. Como en las niñas casi siempre es idiopática, no se tratará la causa. b) Suprimir la secreción de gonadotropina y esteroides sexuales. c) Detener o inducir la regresión de los caracteres sexuales secundarios. d) Evitar la aparición en las niñas de la menstruación. e) Normalizar la velocidad de crecimiento y decelerar el ritmo de maduración ósea para preservar el potencial de crecimiento. f) Alcanzar una talla adulta normal y/o acorde con su talla diana. Página 12 de 29 Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 3.5.2. TRATAMIENTO CON ANÁLOGOS DE LA GNRH Estos análogos de la GnRH son inhibidores competitivos de los receptores, es decir, se unen a los receptores con mucha más afinidad que la hormona fisiológica. Son mucho más afines por el receptor, por lo que se unen y lo bloquean. Leuprorelina: 120μg/kg i.m c/28 días (100-150 μg/kg i.m c/28 días). - Procrin depot: vial de 7,5 mg. - Procrin trimestral: víal de 22,5 mg. Triptorelina: 60 μg/kg i.m c/28 días (60-120 μg/kg i.m c/28 días). - Decapeptyl y Gonapeptyl: vial de 3,75 mg. - Decapeptyl trimestral: vial de 11,25 mg De estos fármacos dijo que se usa normalmente la Triptorelina a dosis de 60-120 µg/kg y se valora mediante controles, que pueden ser de laboratorio, pero fundamentalmente se realizan controles clínicos: si ha regresado el crecimiento mamario, cómo está evolucionando el crecimiento, etc. Efecto super-agonista: Mecanismo de inhibición competitiva. Mayor afinidad por el receptor. Se unen más rápido. Resistencia a la degradación enzimática. Permanecen más tiempo, con lo que la duración de su efecto es mayor. Mecanismo de acción: Producen un estímulo inicial breve, seguido de una inhibición LH/FSH. Se produce, por tanto: Inhibición de la secreción de gonadotropinas. Disminución y detención de los caracteres sexuales secundarios y de los genitalesinternos. Disminuye la velocidad de crecimiento y detiene el avance de la edad ósea mejorando la talla final. Indicaciones del tratamiento con análogos de la GnRH La respuesta al tratamiento suele ser muy buena en todos los casos. Esta imagen no viene en las diapos ni se comentó. Página 13 de 29 Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 4. PUBERTAD RETRASADA Hablamos de PUBERTAD RETRASADA, cuando los caracteres sexuales secundarios se inician a una edad cronológica superior a 2 DS por encima de la media: Mujeres: S2 > 13 años. S2 o M2 implica inicio de telarquia puberal. (S1 es prepuberal). o No hay botón mamario a esta edad, pero no quiere decir que no tenga la regla. o Lo que nos importa para valorarla es, por tanto, el botón mamario. Varones: G2 > 14 años. G2 implica inicio de volumen testicular 4 ml puberal. (G1 es prepuberal). Hablamos de PUBERTAD DETENIDA cuando, una vez iniciada, no se completa en 4-5 años. 4.1. ETIOLOGÍA Retraso puberal simple: o Constitucional / genético (RCCP). o Esencial / idiopático. Retraso puberal secundario a enfermedades crónicas. Hipogonadismo hipogonadotrópico por fallo hipotálamo-hipofisario. Hipogonadismo hipergonadotrópico por fallo gonadal primario. Anomalías congénitas en los genitales internos o externos: o Amenorrea primaria. o Síndrome de Rokitansky. o Himen imperforado. 4.2. INCIDENCIA Pasa lo contrario que en la pubertad precoz. a) En mujeres (32%). Cuando encontramos una pubertad retrasada en chicas, pensamos en patología subyacente. Tenemos que preocuparnos más porque hay que descartar más patología que en los chicos. 1. Retraso puberal simple constitucional (RCCP): 30%. 2. Retraso puberal secundario a enfermedades crónicas (RP 2º): 19%. 3. Hipogonadismo hipogonadotropo: 20%. 4. Hipogonadismo hipergonadotropo: 26%. b) En varones (68%):es más frecuente en el varón la pubertad retrasada, por causa idiopática. 1. Retraso puberal simple constitucional (RCCP): 63%. 2. Retraso puberal secundario a enfermedades crónicas (RP 2º): 20%. Página 14 de 29 Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 3. Hipogonadismo hipogonadotropo: 9%. 4. Hipogonadismo hipergonadotropo: 7%. ¿Cuándo pensamos en patología? ➔ Pubertad atrasada→ Niñas ➔ Pubertad precoz→ Niños 4.3. RETRASO PUBERAL SIMPLE Es una variante de la normalidad (2-3% de la población), que es más frecuente en varones. Etiopatogenia: DESCONOCIDA Retraso de la activación del “reloj biológico”. ¿Alteración del eje GH-IGF1? Manifestaciones clínicas: Antecedentes familiares positivos en el 60-90% de los casos (RCCP). Casi siempre uno de los progenitores recuerda que tuvo la primera regla tarde (madres) o tardó en tener que empezar a afeitarse (padres). Retraso en la maduración ósea. Lo podemos ver en la RX de un niño con 13-14 años y edad ósea de 2-3 años menos. Retraso en inicio y progresión de la pubertad. Pegan el estirón más tarde. El pobre niño que no liga en clase y sus amigos le dan capones porque es un enano.  Patrón de crecimiento característico. Diagnóstico diferencial: hipogonadismos. Tratamiento: no precisa tratamiento específico, pero se pueden adoptar las siguientes medidas: Apoyo e información. Pueden ser necesarios esteroides sexuales. Por encima de los 14-16 años se pueden dar para ver si estamos ante retraso constitucional o ante hipogonadismo. Página 15 de 29 Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 4.4. RETRASO PUBERAL SECUNDARIO A ENFERMEDADES CRÓNICAS 4.5. ANOMALÍAS DE LOS DUCTOS MÜLLERIANOS Sospechar cuando haya ausencia de reglas (amenorrea primaria) a los 16 años con desarrollo normal de los caracteres sexuales secundarios. Enseguida de pensar en embarazo cuando hay ausencia de regla, hay que pensar en estos trastornos: Embarazo. Insensibilidad a los andrógenos. Anomalías de los ductos Müllerianos: o Agenesia o hipoplasia de los ductos (Síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser). o Septum vaginal transverso. Himen imperforado. 4.5.1. SÍNDROME DE MAYER-ROKITANSKY-KUSTER-HAUSER Es en lo segundo que debemos pensar cuando una mujer tiene amenorrea primaria. Es importante recordarlo porque es frecuente en clínica. Incidencia: 1/5.000-15.000 mujeres. 2ª causa de amenorrea primaria. Página 16 de 29 Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 Etiología: desconocida (cariotipo 46, XX). Manifestaciones clínicas: Ausencia de útero o útero hipoplásico. Vagina normal, corta o ausente. Normalmente suele ser una vagina pequeña que no se comunica con el útero. Ovarios normales. Malformaciones renales (40 %). Malformaciones vertebrales (12-50 %). Anomalías auditivas. Suele tener buen tratamiento estético y una funcionalidad normal. 4.6. ORIENTACIÓN DIAGNÓSTICA DE LA PUBERTAD RETRASADA 1. ANAMNESIS FAMILIAR Y PERSONAL: o Historia familiar de pubertad tardía, trastornos del olfato. o Patrón de crecimiento y enfermedades previas. 2. EXPLORACIÓNCOMPLETA: o Signos incipientes de pubertad. o Ginecomastia, micropene o criptorquidia. o Falta de correlación entre el estado puberal y el volumen testicular. o Valoración auxológica (talla, peso, proporciones corporales). o Rasgos sindrómicos. o Presencia de alteraciones neurológicas. 3. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS: o Hemograma y bioquímica básica. o Edad ósea. o Anticuerpos de enfermedad celíaca. o LH, FSH y esteroides sexuales. o Test de LHRH. o Cariotipo: siempre hay que hacer un cariotipo. Página 17 de 29 Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 o Ecografía pélvica. o Exploración ginecológica. o Estudios moleculares. ALGORITMO DIAGNÓSTICO Prácticamente no lo ha visto, pero puede venir bien para tener claras las ideas. 3.7. TRATAMIENTO DEL RETRASO PUBERAL SIMPLE Se aplica tratamiento sólo si: 1. El retraso del crecimiento y puberal es muy severo. 2. Repercusiones psicológicas y/o sociales importantes. *EO: edad ósea; EC: edad cronológica Página 18 de 29 Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 Si hay desarrollo puberal inmediato es que estábamos ante un retraso puberal simple, y si no, estaremos ante un probable hipogonadismo hipogonadotropo. En el caso de los varones, se empieza siempre con dosis muy bajas de testosterona. APLICACIÓN DEL TRATAMIENTO Esto no viene en su presentación ni lo ha dicho este año. VARONES CON UNA EO > 12-13 AÑOS Testosterona: dosis progresivamente creciente en 2-3 años. Gonadotropinas: solo en hipogonadismo hipogonadotropo. GnRH: solo en hipogonadismo hipogonadotropo. MUJERES CON UNA EO > 11-12 AÑOS Primera fase: terapia estrogénica aislada y en dosis progresivas. Oral: EE, EC, 17-β-estradiol. Parches transdérmicos. Segunda fase: estrógenos a dosis altas + progestágenos Pauta 1: estrógenos conjugados + progestágenos VO. Pauta 2: anticonceptivos VO. Pauta 3: parches transdérmicos de estrógenos-progestágenos. Página 19 de 29 Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 HIPOGONADISMOS 1. FUNCIÓN DE LAS GÓNADAS (R.I.P. este año) 1.1. TESTÍCULOS TESTOSTERONA En el 1er trimestre del embarazo, la HCG alcanza su máximo nivel y estimula a las células de Leydig para segregar testosterona que será fundamental para la virilización normal del fetomasculino. En la 2ª mitad de la gestación, los niveles de testosterona, aunque más bajos, se mantienen gracias a la secreción de LH por la hipófisis fetal; esto es necesario para que el pene continúe creciendo. En las células diana: o Un 6-8% de la Testosterona se convierte en dehidrotestosterona por medio de la acción de la 5-α-reductasa (hormona muy importante, porque el tercio final de los órganos masculinos depende de esta hormona.). OJO. Es una causa muy frecuente de feminización. o En torno a un 0,3% es metabolizada por una aromatasa para formar estradiol. En circulación: o La mitad de la Testosterona circulante va unida a una globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG). o La otra mitad se une a la albúmina. o Solo un 2% de la testosterona circula libre. FACTOR INHIBIDOR MÜLLERIANO (MIF) También llamado hormona antimülleriana, es segregado por las células de Sertoli del testículofetal. Produce involución del conducto de Müller, predecesor embriológico de los genitales internos femeninos. Esto es importante para que no quede ningún rastro de genitales internosfemeninos. INHIBINA Hormona segregada por las células de Sertoli. Parece tener una importante función reguladora de la secreción de la FSH. 1.2. OVARIOS ESTRÓGENOS Los estrógenos más importantes que se forman en el ovario son: El 17-β-estradiol (E2): o Los niveles plasmáticos de estradiol aumentan lenta y constantemente conforme prospera el desarrollo puberal, a medida que la niña se va acercando más a su maduración sexual. Página 20 de 29 Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 o Guarda una buena correlación con el desarrollo sexual junto con la edad ósea y los niveles de FSH. La estrona (E1). El estriol es un producto metabólico de los anteriores. También se forman estrógenos a partir de los andrógenos tanto en la cápsula suprarrenal como en el testículo. PROGESTERONA El ovario sintetiza progesterona, un esteroide progestágeno. El testículo y la corteza suprarrenal también lo sintetizan como precursores de otras hormonas. 2. HIPOGONADISMOS Se trata de una función gonadal deficiente. Puede suceder en distintos momentos de la vida y por diversas causas. Según en las estructuras donde se produce el daño: 1. Primario (originado en la gónada, testículo u ovario): - Hipogonadismo hipergonadotropo. No hay estrógenos o testosterona por lo que aumenta FSY y LH, pero el ovario y testículo no funcionan. Aumento de la FSH y LH, con disminución de testosterona y estradiol. 2. Secundario (originado a nivel central, hipófisis o hipotálamo): - Hipogonadismo hipogonadotropo. Disminución de la FSH y LH. Hay bajos niveles de estrógenos y testosterona, pero debido a la ausencia de FSH y LH. Según en el momento de aparición: 1. Hipogonadismo congénito. 2. Hipogonadismo adquirido. Hipogonadismo 2.1. HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPO hipogonadotropo = Central 2.1.1. HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPO CONGÉNITO Aparece en 1/10.000 varones, siendo la proporción varones:mujeres de 4-5:1. Puede deberse a: 1. Deficiencia aislada de gonadotropinas: o HH con anosmia (S. Kallmann). o HH sin anosmia (hipogonadismo hipogonadotropo idiopático). o Hipogonadismo hipotalámico idiopático. o Deficiencia aislada de LH. o Deficiencia aislada de FSH. o Hipoplasia adrenal congénita ligada al cromosoma X. Página 21 de 29 Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 2. HH asociado a déficit hipofisario múltiple → panhipopituitarismo. 3. HH asociado a anomalías congénitas del SNC: o Displasia septo-óptica, holoprosencefalia, que son alteraciones de la línea media. 4. HH asociado a cuadros sindrómicos: o Prader-Willi. o Laurence-Moon-Bardet-Biedl. Estos dos primeros los da por vistos porque se supone que ya nos los sabemos. SÍNDROME DE KALLMAN Incidencia: 1/10.000 varones y 1/50.000 mujeres. Defectos genéticos: Ligado al X: KAL1 (Xq22.3). HAD: KAL2 HAR: KAL3. Cuadro clínico: HH con anosmia-hipoosmia, anomalías del bulbo olfatorio. Micropene y criptorquidia. Hipoplasia / aplasia de bulbos olfatorios. Sincinesia bimanual o “mano en espejo”: si el niño coge algo, con la otra mano está haciendo lo mismo. Malformaciones renales. Anosmia o hipoosmia en mujeres portadoras. SÍNDROME DE PRADER-WILLI Incidencia 1/15.000 RN. Defectos cromosómicos: delección de 15q11-q13 paterno Microdeleción (70%). Disomía uniparental materna (25%). Mutación / deleción del elemento control del imprinting. Cuadro clínico: Hipotonía. Obesidad. Retraso mental, coeficiente intelectual límite. Hipogonadismo. Fenotipo peculiar con manos pequeñas. Se asocia a diabetes y apneas del sueño… Tratamiento: GH, control de la dieta, ejercicio… Página 22 de 29 Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPO ADQUIRIDO Puede deberse a: 1. Tumores supraselares: 8. Hipofisitis autoinmune. a) Craneofaringiomas. b) Germinomas. 9. Alteraciones sistémicas: c) Astrocitomas. a) Deficiencias nutritivas. d) Gliomas ópticos. b) Enfermedades crónicas. e) Hipofisarios. c) Ponderales: desnutrición severa y obesidad mórbida. 2. Histiocitosis de células de Langerhans. 10. Endocrinopatías: 3. Secuelas postinfecciosas: a) Déficit total o parcial de GH. a) Tuberculosis. b) Diabetes Mellitus mal controlada. b) Encefalitis. c) Hipotiroidismo. d) Síndrome de Cushing. 4. Accidentes vasculares. e) Hiperprolactinemia. 5. Traumatismos craneales. 11. Ejercicio de alta competición. Muchas veces tienen la pubertad retrasada cuando 6. Secuelas quirúrgicas. Cuidado con los no están dopadas para frenarles la tumores supraselares. pubertad, debido al alto estrés al que están sometidas. 7. Secuelas de radioterapia: muy frecuentes después de radioterapia craneal. Página 23 de 29 Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 2.2. HIPOGONADISMO HIPERGONADOTROPO 2.2.1. HIPOGONADISMO HIPERGONADOTROPO CONGÉNITO *El síndrome de regresión testicular consiste en una alteración del descenso de los testículos porque los vasos que los acompañan quedan ingurgitados, se obliteran y la estructura, por tanto, no es capaz de descender. Principal diagnostico diferencial en la criptorquidia bilateral del recién nacido; se calculará la FSH y la LH, que, si son normales, tendrá testículos. SÍNDROME DE TURNER (no lo lee, supongo que lo da por sabido) Incidencia: 1/ 2500 RN mujeres. Defectos cromosómicos: 55 % 45, X0. 25 % anomalía estructural del X. 15 % mosaicismos (≥ 2 líneas), a veces con Y. Manifestaciones clínicas: RN: linfedema en manos y pies, pterigium colli. Talla baja y rasgos dismórficos. Disgenesia gonadal y gonadoblastoma. Malformaciones cardíacas (20 %) y renales (40%). Mayor incidencia de tiroiditis. Página 24 de 29 Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 Diagnóstico: el motivo de consulta suele ser la talla baja. A toda niña bajita debemos hacer un cariotipo para descartar síndrome de Turner. También podemos ver el aumento de FSH y LH. Tratamiento: responden muy bien al tratamiento con GH. 2.2.2. HIPOGONADISMO HIPERGONADOTROPO ADQUIRIDO Sexo femenino: a) Ooforitis autoinmune o infecciosa. b) Fallo ovárico prematuro idiopático. c) Galactosemia IMP (la tienen desde muy pequeñitas). Es muy importante, aunque no es muy frecuente. Suele ser necesario inducirles la pubertad, pero OJO, porque no se les puede dar lactosa; hay que buscar estrógenos sin lactosa, que actualmente ya hay parches, además, al ser parches, no pasa por hígado por lo que tiene muchos menos efectos secundarios. Sexo masculino: orquitis bilateral. Ambos: a) Castración quirúrgica o traumática. b) Torsión gonadal bilateral. c) Por depósitos como la hemocromatosis. d) Radioterapia o quimioterapia, sobre todo esta última. Ahora que ha avanzado el tto del cáncer y hay tantos supervivientes, se ven algunos efectos. La quimioterapia es muy tóxica sobre todo a nivel de ovario. Página 25 de 29 Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 TRASTORNOS/ DESÓRDENES DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL. ANOMALÍAS DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL Es un tema muy complejo y tiene que estar manejado también por expertos, como psicólogos y psiquiatras, que deben de valorar al paciente antes de mandar un tratamiento hormonal. OJO que no es lo mismo que disforia de género (en el cual la persona no se siente a gusto con el sexo que tiene), sino desórdenes o anomalías de la diferenciación sexual en los que se dan sujetos con un genotipo propio de un sexo y un fenotipo que no se corresponde (por ejemplo XY con vulva y vagina, pero obviamente no tendría ovarios, sino testículos internos). a) Ambigüedad genital: Aspecto inespecífico de los genitales externos que no permite asignar al RN un determinado sexo. Crece el clítoris y los labios mayores se parecen a testículos aunque luego vemos que no hay testículos. Vuelve a aparecer como causa la hiperplasia suprarrenal congénita. La presencia de genitales ambiguos en un RN se considera una urgencia neonatal. b) La diferenciación sexual requiere durante la vida fetal el encadenamiento de una serie de procesos complejos, en cuya determinación y regulación interviene un gran número de genes. c) Estado intersexual: Situación de discordancia entre los criterios que definen el sexo. CRITERIOS QUE DEFINEN EL SEXO (lo lee TODO). Página 26 de 29  Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 1. DIFERENCIACIÓN SEXUAL 1.1. DIFERENCIACIÓN GONADAL Durante las 6 primeras semanas de vida fetal, las estructuras sexuales son idénticas en los dos sexos: el ribete gonadal o genital que dará lugar al testículo y al ovario. La constitución genética de los cromosomas sexuales es determinante para la diferenciación masculina o femenina de la gónada primitiva. La gónada bipotencial se diferencia en sentido masculino por: La acción estimulante de SRY y SOX9. La ausencia o presencia del fragmento SRY del cromosoma Y determinará la diferenciación hacia mujer o varón, respectivamente. El apoyo de SF-1. Un efecto discreto de WT-1. El efecto antagónico de DAX1. Se precisa de la acción de la hormona antimülleriana (HAM) y de su receptor HAM-R. (ha dicho que de cara al examen no hay que saberse estos genes de memoria). Página 27 de 29 Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 1.2. DIFERENCIACIÓN DE GENITALES INTERNOS El desarrollo genital del feto: En sentido masculino depende de un testículo funcionante. En sentido femenino depende de la NO presencia de actividad testicular. Por ello, cuando la producción de hormonas testiculares en un feto XY es deficiente, el resultado es una virilización incompleta y la aparición de estados intersexuales o pseudohermafroditismos masculinos, por fallo gonadal primario. Un fallo del ovario en la época fetal NO tiene ninguna repercusión sobre la diferenciación de los genitales externos femeninos. 2. TRASTORNOS DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL 2.1. NOMENCLATURA Página 28 de 29  Pediatría Tema 34 Curso 2020-2021 2.2. CLASIFICACIÓN Cositas a tener en cuenta: - Recordad que la hormona activa en el varón es la dihidrotestosterona. Se requiere la enzima 5- alfa- reductasa para que la testosterona pase a esa otra hormona activa. - La Hiperplasia Suprarrenal Congénita (ADS en la mujer por exceso de andrógenos) es muy importante clínicamente por todas las consecuencias que acarrea. Página 29 de 29