La Polyarthrite rhumatoïde (PR) PDF

La Polyarthrite rhumatoïde (PR) : I. Introduction Définition C’est une Maladie chronique, inflammatoire, systémique touchant principalement les articulations Le Tissu cible est la synoviale à l’intérieur des articulations  RHUMATISME INFLAMMATOIRE (il en existe plein, ce qui différenc...

La Polyarthrite rhumatoïde (PR) : I. Introduction Définition C’est une Maladie chronique, inflammatoire, systémique touchant principalement les articulations Le Tissu cible est la synoviale à l’intérieur des articulations  RHUMATISME INFLAMMATOIRE (il en existe plein, ce qui différencie la PR face a une spondylarthrite par exemple c’est la particularité anatomoclinique) Particularité anatomoclinique : destruction ostéo-cartilagineuse (si on ne traite pas la maladie dans un certain temps, on va détruire le cartilage et les os) C’est cet aspect qui provoque un mauvais diagnostic sur le long terme  RHUMATISME DESTRUCTEUR Il faudra être capable de distinguer la PR des autres maladies inflammatoires car son évolution est plus grave que les autres. (le lupus donne aussi des rhumatismes mais qui sont différents de ceux de la PR). Épidémiologie - Toutes ethnies - Tous les âges mais pic d’incidence entre 40 et 60 ans - Prévalence : 0,3 à 0,5% de la population, soit 300 000 personnes en France - Incidence : 7000-8000 nouvelles polyarthrites rhumatoïdes/an - Sexe ratio : 1H / 2,5F Différence avec le lupus par rapport à ce ratio : la différence de facteur hormonal est résolue à l’apparition de la ménopause, ce qui rééquilibre le ratio de la PR, le lupus quant à lui arrive avant que les facteurs hormonaux soient rééquilibrés entre H et F (25/30 ans) II. Immuno-pathologie Maladie auto-immune - Physiopathologie inconnue - Multifactorielle - 3 phases  Phase de déclenchement : on est sur une activité de la maladie qui est très basse (parfois 0 symptôme) mais on peut quand même la diagnostiquer à ce moment-là (permet une prise en charge précoce)  Phase d’inflammation : maladie très inflammatoire  douloureux, articulations gonflées  Phase de destruction articulaire : on va finir par ronger le cartilage et l’os qui est en-dessous Objectif thérapeutique : empêcher le passage vers la phase de destruction et diminuer douleur. Phase de déclenchement (attention, les preuves restent limitées, a tjrs prendre avec des pincettes) - Facteurs psychologiques o Traumatismes affectif/physique : un trauma affectif dérègle les hormone et donc le SI - Facteurs hormonaux o Grossesse – allaitement (la PR est beaucoup moins liée aux œstrogènes que pour le lupus) la maladie risque de se normaliser pendant la grossesse et réapparait ensuite. o Dysrégulation hypothalamo-hypophysaire-surrénalienne (cortisol / prolactine / SI) - Facteurs génétiques  o Formes familiales o HLA de classe II (présentation d’Ag du non soi mais peut-être du soi = provoque la PR) Petit rappel : Jamais d’ibuprofène chez une femme enceinte lupique : c’est le seul qui est CI formel !! Ce n’est pas parce que l’on a un facteur de risque pour la PR que l’on développera la maladie Facteurs génétiques HLA de classe II (ne pas connaitre la liste , juste pour info) - Allèles de susceptibilité : HLA-DRB1*0401, *0404 et HLA-DRB1*0101 - Allèles neutres : HLA-DRB1*03, HLA-DRB1*09 - Allèles protecteurs : HLA-DRB1*0402, DRB1*07 et DRB1*08 Pour le HLA de classe II, on s’est rendu compte qu’il y a des bons HLA de classe II et des moins bons (allèles de susceptibilité) Avec certains allèles, on a beaucoup plus de risques de développer une polyarthrite rhumatoïde car le HLA présente les peptides aux lymphocytes pour qu’ils réagissent. Si on a une classe de HLA qui a une configuration qui fait qu’elle présente préférentiellement des peptides sur lesquels des lymphocytes réactifs peuvent réagir, on est plus favorisé à faire ces maladies Au contraire, il y a certaines populations où il y a une très faible prévalence de la maladie = allèles protecteurs Le HLA probablement non impliqué dans la genèse de la maladie mais dans son développement Les allèles HLA sont clairement un facteur de risque de gravité de la maladie : - Homozygotes pour les allèles à risque : maladie très grave avec manifestations extra- articulaires - Polyarthrite rhumatoïde sans allèles de susceptibilité : maladie peu active  Montre que c’est l’allèle qui pose un souci Il y a 2 grands groupes de PR, on verra par la suite les marqueurs permettant de les identifier : - Les PR qui n’ont pratiquement pas besoin de thérapeutiques (AINS suffisent si besoin) à partir du moment où le patient suit les règles hygiéno diététiques, kinésithérapie - Les PR sévères qui évoluent très vite et pour lesquelles il faut soigner le patient au plus vite dès lors de l’apparition des signes cliniques avec un traitement plus lourd Rôle de l’antigène HLA-DR (protéine) : Épitope partagé : 3 hypothèses : - Reconnaissance d’un peptide du soi => activation des T auto réactifs - Liaison spécifique à l’antigène responsable de la PR => Suspicion : peptides citrullinés, Facteur rhumatoïde… - Théorie du mimétisme moléculaire => ADN-J d’E.coli, HSP Facteurs environnementaux - Agents infectieux en cause o Mécanisme : mimétisme moléculaire (les agents infectieux ont des structures qui ressemblent beaucoup à des choses qu’il y a à l’intérieur de nous) o HLA-DRB1*0404 – GP110 d’EBV  mauvais contrôle de l’infection o Parodontites +++ : Porphyromonas gingivalis (les parodontites favorisent la citrullination des protéines) Sur certains pathogène on retrouve des molécules du soi (phénomène de mimétisme au travers de l’évolution) Donc sur des HSP ou des E.coli , on trouve des éléments très proche de la PR Le pathogène nous infecte et active le SI, une fois le pathogène éliminé forcément le SI reconnait la molécule du soi homologue de ce pathogène et l’attaque : la maladie auto-immune est déclarée. Le tabagisme augmente la fréquence et la sévérité des crises et des poussées (joue sur le même mécanisme d’action = citrullination des protéines) Le tabagisme favorise l’inflammation (pro inflammatoire) et augmente la réponse immunitaire : on réagit donc plus facilement, on augmente l’hypersensibilité et la PR arrive donc plus rapidement. Phase inflammatoire Contrairement au lupus, ce ne sont pas les Ac qui donnent la clinique, ce sont les lymphocytes T CD4 et les cytokines pro inflammatoires. Les CPA s’activent contre les peptides citrullinés et qui vont présenter les Ag aux lymphocytes T CD4. A son tour, le LT CD4 s’active vers la voie Th1 afin de produire des cytokines pro inflammatoires dont la plus importante sera le TNF. Les lymphocytes T activent des lymphocytes B qui créent des auto-anticorps qui cibleront les peptides citrullinés. Si on enlève ces auto-Ac, on ne guérit pas le patient (contrairement au lupus). Les Ac permettent de dire que l’inflammation est présente, pas de rôle majeur dans la physiopathologie. Phase de début : activation de l’immunité innée - Germes ubiquitaires responsables de bactériémie intra-articulaire libérant des PAMP (pathogen associated molecular pattern = morceaux de pathogènes que le système immunitaire inné est capable de reconnaitre) capables d’activer des récepteurs de type PRR (pattern recognition receptor)  détection des microorganismes Normalement il ne devrait pas y avoir de réaction mais là il y a une activation qui se fait  processus d’inflammation qui commence  le système immunitaire inné va activer les cellules présentatrices de l’antigène  puis activation de l’immunité adaptative o TLR2 et TLR4 : peptidoglycane et LPS o TLR9 : ADN bactérien  Activation des cellules présentatrices d’antigène - Prédisposition génétique liée à des molécules de l’immunité innée : TNFR2-TLR-FcgRIII  - Citrullination des protéines et création de néo-épitopes  Réponse inflammatoire dans le tissu concerné, cette réponse est difficile à contrôler Pérennisation de l’inflammation synoviale : immunité spécifique - Épaississement de la membrane - Production excessive de liquide synovial - Recrutement de cellules de l’immunité adaptative : lymphocytes T et B On libère massivement du TNF-alpha, IL1 et IL6 (inflammatoires) et on diminue la production d’IL4,IL10 et TGFb ( anti-inflammatoires) Il y a du liquide synovial articulaire qui permet la flexibilité de l’articulation Le cartilage est une petite surface qui permet de bien faire fonctionner l’articulation C’est vraiment la membrane qui va être attaquée et à force d’être inflammée, elle va commencer à s’épaissir pour pouvoir résister à l’inflammation  On a le tableau typique de l’inflammation + recrutement des cellules de l’immunité adaptative Recrutement des lymphocytes T et B Lymphocytes T : - Production de granzymes et de cytokines pro-inflammatoires  favorise la destruction des cellules présentent autour des lymphocytes T - Régule la survie des macrophages (augmentation) - Prolifération parfois oligoclonale - Antigène : probablement autoantigène (collagène2, protéoglycane, agégane…) Lymphocytes B : - Organisés en organes lymphoïdes secondaires = centres germinatifs - Production d’auto-anticorps : dosage facteur rhumatoïde et anti-protéines citrullinées - Efficacité des traitements anti-CD20 (Rituximab) chez certains patients (le CD20 est présent sur tous les lymphocytes B) Les lymphocytes B sont là pour maintenir la réponse inflammatoire dans le temps en jouant le rôle d’une CPR une fois activés, car les dendritiques vont finir par être régulées et n’induiront plus d’inflammation. Une PR est chronique quand l’inflammation est supérieure à 6 semaines. Phase inflammatoire : Il faut pérenniser la synovite : défaut de contrôle de la réponse inflammatoire - Prédisposition génétique - Conséquences o TNF-alpha, IL1, IL6  pro-inflammatoire (augmentation) o IL4, IL10, TGF-béta  anti-inflammatoire (ces facteurs diminuent dans la polyarthrite rhumatoïde) Pour restaurer la balance et arrêter la phase inflammatoire on agit sur les pro inflammatoires avec des Ac monoclonaux. Normalement, il y a des cytokines anti-inflammatoires pour régler le problème mais les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde n’arrivent pas à contrebalancer et à arrêter ce système  système en boucle  amplification Dans la polyarthrite rhumatoïde, il y a plusieurs défauts à différents niveaux = réaction immunitaire qui n’a pas lieu d’être au départ mais qui se fait et qui est toujours amplifiée par d’autres mécanismes Phase de destruction articulaire : reaction inflammatoire chronique non contrôlée Lésion du cartilage : Libération de - Métalloprotéases - Cathepsines - PGE2  Facilitent l’érosion Lésions osseuses: - Expression de Rank ligand par les lymphocytes T, les synoviocytes, les ostéoblastes et les cellules stromales à cause de la présence de cytokines pro-inflammatoires - Liaison de Rank ligand à Rank sur les ostéoclastes immatures - Activation des ostéoclastes et destruction osseuse On a une perte complète de l’utilisation de l’articulation : destruction osseuse ++ Une fois qu’on a eu un environnement très pro-inflammatoire pendant longtemps, les cellules se mettent progressivement à exprimer Rank ligand  activation des ostéoclastes Toutes les cellules s’infiltrent et ça fini par la destruction À la fin, il n’y a plus de cartilage et il y a une ulcération osseuse L’articulation n’est plus capable de jouer son rôle (plier un membre) Les lésions sont irréversibles d’où la nécessité de prendre la maladie en charge le plus tôt possible. La polyarthrite rhumatoïde détruit progressivement le tissus articulaire et enfin le tissu osseux. Aujourd’hui, nous n’avons aucun cas de patient atteint de destruction articulaire en France car la prise en charge est souvent faite à temps. Les seuls cas sont étrangers ou des marginaux avec un accès difficile aux soins À partir du diagnostic de la PR, le patient est traité. En officine, il faudra savoir envoyer rapidement le patient chez son médecin lorsqu’il achète régulièrement des AINS (6 semaines consécutives) pour douleur articulaire. Critères de classification de la polyarthrite rhumatoïde (ACR, EULARL 2010) On peut l’appliquer : - Chez un patient présentant au moins 1 arthrite objectivée - En l’absence d’étiologie déjà déterminée  Pour dire qu’on a une polyarthrite rhumatoïde, il faut un score > 6/10 Le type d’atteinte articulaire va jouer (souvent les petites articulations au début), la sérologie, la durée de synovite (si plus de 6semaines on doit se poser des questions) et les marqueurs de l’inflammation Durée de la synovite : c’est une maladie chronique On n’a pas besoin de radiologie pour diagnostiquer une PR mais elle peut aider pour vérifier l’ampleur de l’atteinte III. Clinique Clinique : présentation initiale - Femme d’âge mure - Atteinte symétrique, bilatérale (atteinte des deux poignets, des deux mains) - Articulations synoviales distales +++ - Pas de déformation articulaire (sauf si on laisse trainer les choses, l’articulation va se détériorer) Clinique : évolution - Inflammation chronique de la membrane synoviale : chaude, douloureuse - Lésions ostéo-cartilagineuses (membrane synoviale épaissie avec plus de liquide jusqu’à la destruction complète)  Articulation qui sera chaude, gonflée et douloureuse - Douleur nocturne : très courant - Raideur articulaire (dérouillage matinal = au réveil, ce sont des personnes qui ont du mal à se mettre debout) 1 à 2h avant que la douleur parte - Recherche ténosynovite  Cette évolution peut se faire sur quelques mois à quelques années Si pas de ttt, pec : déformations articulaires caractéristiques (plusieurs années après les premiers signes) : péjorative ++ - Signe de la touche de piano - Déviation des doigts en coup de vent cubital - Déformation des doigts en col de cygne, en boutonnière, en maillet - Déformation du pouce en Z - Amyotrophie des muscles interosseux : on perd de la matière musculaire donc le muscle s’affaisse complètement Synovite : inflammation de la synoviale qui fait gonfler l’articulation (parfois c’est rouge, douloureux) Déformation en dos de chameau : caractéristique + Bien faire la différence entre lupus et polyarthrite rhumatoïde - Polyarthrite rhumatoïde = inflammation +++, grosses articulations, très douloureux, très rouge - Lupus = pas de déformation, douleurs profondes, pas inflammatoire Très douloureux, on retrouve à nouveau l’amyotrophie qui est très caractéristique (trous au niveau des muscles interosseux) Forme très évoluée de la polyarthrite rhumatoïde : coup de vent cubital : tellement grave que la main est inutilisable Clinique : perte de fct articulaire Les tendons se cassent de chaque côté à cause de l’os qui vient les sectionner. Clinique : formes extra-articulaires  Nodules rhumatoïdes : se retrouvent au niveau des points d’appuis ou de contact  50% des patients ; mauvais pronostic  Lésions cutanées de vascularite : lésions maculo- papuleuses purpuriques  Manifestations oculaires : kérato-conjonctivite, tarissement lacrymal (syndrome de Gougerot- Sjögren = pas de larmes sécheresse oculaire et pas de salive produite)  Manifestations respiratoires : Douleur pharyngée, Pneumopathie interstitielle (on fait souvent une radio du poumon dans le dépistage), Pleurésie (moins fréquent)  Manifestations cardiaques : Péricardite, Nodules intracardiaques : dysfonctionnement valvulaire, manifestations thromboemboliques  Manifestations rénales : rarissime +++  Hématologie : Anémie inflammatoire et Leucopénie Évolution La synovite est par poussées : il y a des moments où ça va aller un peu mieux, au fil du temps elle va rester à peu près la même Les problèmes de structure : plus le temps passe, plus on va avoir une destruction de la structure de l’articulation, plus on va avoir des symptômes qui vont gêner le quotidien, forte perte de qualité de vie voire décès lié à la maladie mais surtout du a l’hospitalisation continue due à la perte d’autonomie IV. Diagnostic biologique Syndrome inflammatoire biologique - Hypergammaglobulinémie - VS-CRP (les 2 vont augmenter +++, contrairement au lupus où la CRP est normale) - Anémie inflammatoire Ponction liquide articulaire se fait de moins en moins (quand les articulations sont très gonflées) : > 2000 cellules/mm3, PN > 90% (on retrouve quelque chose de très concentré en cellules, très leucocytaire), normalement très peu de cellules dans articulations Les PNN sont recrutés le plus rapidement sur le lieu du problème par l’immunité innée ; ce sont les premiers à venir  c’est pour ça qu’on les retrouve aussi massivement dans le liquide articulaire Ils sont présents mais il n’y a pas de germes (pas d’infection) ; ils sont juste là car ils ont été recrutés par l’immunité innée = ils n’ont rien à phagocyter mais ils vont quand même relarguer des protéines dévastatrices pour ce qui est autour  entretien de l’inflammation Auto-anticorps : - Facteur rhumatoïde - Anticorps anti-protéines citrullinées : anti-CCP +++ - Anti-nucléaires : 30% sans spécificité retrouvée, sans aspect particulier (ce sont des anticorps que l’on recherche sur des lames en immunofluorescence) servira plutôt de diagnostic différenciel Facteur rhumatoïde et anti-CCP nous permettent de poser le diagnostic Dans le lupus, on a des anti-nucléaires car il y a des anti-ADN spécifiques de la maladie ou des antigènes nucléaires solubles. Le lupus peut évidemment avoir un départ uniquement articulaire, d’où la réalisation de plusieurs examens pour séparer les deux. Un anti-nucléaire est présent quasiment dans toutes les maladie immunitaires Facteur rhumatoïde : - C’est un auto-anticorps dirigés contre la fragment Fc des IgG (humaines ou animales) = il reconnait nos propres immunoglobulines - Classe : souvent c’est un IgM +++ (pentamères), IgA, IgG - Différentes méthodes : o Historique : agglutination avec Waaler-Rose (plus spécifique) et Latex (plus sensible) o ELISA/FEIA o Néphélémétrie - Pas spécifiques de la polyarthrite rhumatoïde et pas très sensible, il peut apparaitre dans n’importe quelle maladie inflammatoire chronique - Le FR est présent dans toutes les activations chroniques de l’immunité (maladie auto-immune, infection chronique hépatite C était la + pourvoyeuse de FR) Fréquence de détection du facteur rhumatoïde en fonction des différentes pathologies ou de la population Un facteur rhumatoïde augmenté ne signifie pas forcément une polyarthrite rhumatoïde = ce n’est pas le meilleur critère Après 65ans, 10% de la population a des facteurs rhumatoïdes sans forcément être malade. 20% des PR n’ont ni anticorps anti-CCP ni facteur rhumatoïde  ce sont les PR faibles, quand on a les auto-anticorps on sait qu’on aura une forme « forte » et qu’il faudra frapper fort. Anticorps anti-CCP : cyclic citrullinated peptides (meilleur critère que le facteur rhumatoïde car ils sont spécifiques de la polyarthrite rhumatoïde) - Meilleur marqueur de la polyarthrite rhumatoïde précoce - Peut apparaitre bien avant la maladie (le plus vieux environ 20 ans avant) - Sensibilité : 68% +/- 15% (39-94%) - Spécificité : 95% +/- 5% (81-100%) - Nature des peptides non connue : brevet commercial - ELISA/FEIA - Il existe des PR sans CCP donc un résultat négatif n’exclut pas la maladie, en revanche le pronostic de cette maladie a forme « bégnine » est plutôt bon. On les dosera régulièrement afin de réévaluer le traitement - N’a aucune indication dans le suivit de la maladie (exemple inverse : Anti-ADN dans le lupus) Le traitement dépend de la phase où on en est (grave d’emblée ou prise en charge précoce) Le but est de prévenir un véritable handicap fonctionnel V. Traitements Rhumatismes inflammatoires non classés : - 40% sont des polyarthrites rhumatoïdes (grosse partie qui est sous-estimée) - 40% autres rhumatismes inflammatoires - 20% diagnostic erroné (poussée inflammatoire d’arthrose digitale) Prise en charge dans un délai < 12 semaines : critères pronostic de bonne réponse thérapeutique (notion de fenêtre d’opportunité = meilleur moment pour lancer le traitement) Mise en rémission en moins de 6 mois : meilleure chance de récupération fonctionnelle et de retour au travail Traitements symptomatiques (sans auto-anticorps, forme peu sévères) - Antalgiques : paracétamol, tramadol, morphine (Skénan) - AINS : marchent très bien sur les petites poussées (mais pas à prendre de manière chronique) - Corticoïdes : faibles doses (attention corticodépendance) - Traitements locaux : infiltration intra-articulaire = on infiltre des corticoïdes directement dans l’articulation - Orthèse et règles d’économie articulaire - Kinésithérapie, physiothérapie Traitements de fond (séropositifs) Méthotrexate : traitement de référence +++ (aussi utilisé en cancéro) - Taux de maintenance (durée de prescription efficace sans effet secondaire) : 50% des patients au bout de 5 ans de traitement par méthotrexate (ils n’ont plus aucun symptômes et sans aucun effets secondaires) - Antimitotique mais à faible dose pour être anti-inflammatoire  - Posologie 5 à 20 mg/semaine (1 jour précis en 2 prises), dose max 25 mg/s (AMM à 15 mg/s) - Effets secondaires : éruptions cutanées, stomatites, alopécies, fatigue (on donne de l’acide folique dans les 24 à 48h après prise du méthotrexate), leucopénie, thrombopénie, atteinte pulmonaire, augmentation des transaminases (hépatites virales, MTX), risque infectieux augmenté car immunosuppresseur Attention : En ville il est IMPENSABLE de délivrer du méthotrexate à 1 prise/jour ça fait chuter les neutrophiles = perte d’immunité ( et bim on décède d’une infection nulle comme un rhume) donc bien à prendre qu’une fois par semaine. Léflunomide ARAVA® : 100 mg/jour (3 jours) puis 20 mg/jour Autres : sels d’or, hydroxychloroquine (Plaquenil®), sulfasalazine (Salazopyrine®) Maintenance thérapeutique Le méthotrexate est le meilleur traitement : les patients restent plus facilement sous méthotrexate que sous les autres traitements qui ont un peu plus d’effets secondaires  Difficile dans la durée de maintenir l’observance chez les patients Place des biothérapies  instaurées quand méthotrexate ne fonctionne plus Beaucoup plus récentes = Médicaments issus du vivant (englobe beaucoup de choses)  médicaments non synthétiques, basés sur un constituant humain ou animal Les plus connus sont les anticorps monoclonaux, les premiers à être sortis = anticorps anti-TNF Stratégie : réguler l’inflammation Ce qui nous embête dans la maladie, c’est l’inflammation, sans l’inflammation, la réaction s’arrête, il n’y a plus de destruction Ce qui nous gêne, ce sont les cytokines pro-inflammatoires : TNF-alpha, IL-1, IL-6, interféron  On a voulu mettre en place des biothérapies qui ciblent les cytokines Mécanismes d’action des biothérapies On peut utiliser des anticorps monoclonaux qui vont neutraliser les cytokines : on empêche les cytokines de se fixer sur leurs récepteurs soit par un anticorps qui va se fixer dessus, soit par des récepteurs solubles (les cytokines croient se fixer sur leur récepteur mais il n’est lié à rien d’autre = récepteur leurre) Une autre façon de faire est de s’attaquer directement à la cytokine = capture On peut aussi bloquer des récepteurs : on peut mettre un anticorps ou quelque chose qui ressemble à la cytokine (quasiment la même structure) et l’empêche de rentrer Ça a été très utilisé, surtout pour les anti-TNF-alpha Récepteurs solubles - Liaison avec le TNF-alpha et TNF-béta (lymphotoxin) - Forte affinité pour le TNF-alpha - Demi-vie de 4-5 jours - Etanercept (ENBREL) Anticorps monoclonaux - Liaison sur le TNF-alpha seulement (c’est mieux que les récepteurs solubles qui se fixent aussi sur le TNF-béta alors qu’il pourrait avoir d’autres rôles) - Très forte affinité pour le TNF-alpha - Demi-vie de 10-14 jours - Infliximab (REMICADE) ; Adalimumab (HUMIRA) Note : une nouvelle nomenclature va apparaitre car celle qui est déjà existante est pleine Sous anti-TNF on peut avoir un rejet par le système immunitaire, à ce moment-là on passera sur un biosimilaire. Caractéristiques de l’Infliximab (REMICADE) - Anticorps monoclonal chimérique (à la fois humain et animal) - Demi-vie : 8-9,5 jours - Administration IV toutes les 8 semaines (patient obligé de venir à l’hopital) - Association avec le méthotrexate car partie du non soi (souris) à petite dose pour éviter rejet de l’anti-TNF Li  cible système immunitaire Xi  chimérique (humain et animal) Mab  monoclonal antibody Etanercept (ENBREL) C’est une protéine humaine de fusion - Récepteurs TNF - Partie Fc d’une IgG1k - Injection par voie sous cutanée toutes les semaines (patient peut le faire tout seul) Selon le patient et comment il prend en charge son ttt on met soit etanercept soit infliximab Adalimumab (HUMIRA) Administration sous-cutanée qui se fait beaucoup plus fréquemment Événements indésirables sous anti-TNF-alpha - INFECTIONS o Pyogènes o Réactivation de la tuberculose  recommandations o Opportunistes - Réactions à l’injection (locale / générale) Tuberculose : dès qu’on a le bacille qui entre dans l’organisme, il ne ressortira plus jamais car il résiste très fortement à la lyse par les PNN et les macrophages La seule façon qu’a notre corps de le contenir, c’est grâce à notre système immunitaire (granulome) Biothérapies  on diminue l’immunité  la tuberculose se déclenche et se dissémine Indispensable de rechercher la présence de tuberculose latente avec de mettre en place un traitement par TNF-alpha Le TNF alpha joue un rôle clef dans l’immunopathologie de la tuberculose. Sans TNF, ce qui permet de contrôler la tuberculose disparait. Prise en charge des tuberculoses survenant sous Infliximab Patients à risque o Antécédent personnel de tuberculose (traitée avec 1970 ou n’ayant pas eu au moins 6 mois de traitement dont 2 mois de rifampicine-pyrazinamide) car le TNF-alpha contrôle la tuberculose et le fait de l’enlever = forme active de la tuberculose o IDR > 5 mm ou phlycténulaire (surtout si BCG > 10 ans et absence d’antécédent de traitement pour tuberculose active) o Quantiféron (test in vitro anti-tuberculose qui permet de savoir si on a une latence  si c’est positif, on ne met pas sous traitement) - Dépistage des patients à risques o Interrogatoires + radio poumons + IDR (carte patient) Si patient dépisté à risque  ttt de 6mois pour tuberculose, on ne pourra pas commencer la biothérapie tant qu’ils n’ont pas fait 2mois d’antibiothérapie (parfois 1mois (c’est le grand minimum)). Événements indésirables sous anti-TNF-alpha - Démyélinisation - Dysimmunité (lupus induit) - Divers o Hépatiques o Thromboses o Poussées de polyarthrite rhumatoïde, nodules, vascularites o Troubles de l’humeur Anti-TNF et vaccination - Vaccins « vivants » atténués : contre-indication - Vaccins « inactivés » : OK Pour les vaccins atténués, l’idéal est de vacciner le patient avant de commencer ttt anti-TNF. Anti-TNF et grossesse Il faut arrêter les anti-TNF-alpha Découverte d’une grossesse sous anti-TNF-alpha : données rassurantes (peu de risques montrés sur le fœtus mais on conseille de les arrêter quand même) Arrêter 6mois avant de vouloir tomber enceinte pour infliximab et 5mois avant pour adalimumab. Les femmes enceintes souffrant d’une PR, après arrêt anti-TNF, sont souvent asymptomatiques le temps de la grossesse. Anti-TNF et chirurgie Quand arrêter ? Quand reprendre ? Après cicatrisation complète et absence d’infection (sous anti-TNF on cicatrise bcp plus lentement) Anti-TNF et soins dentaires : - Soins usuels (caries, détartrage) : pas d’arrêt - Soins à risque infectieux (extraction, granulome apical, abcès…) - Rajouter voir diapo Syndrome infectieux sous anti-TNF - Arrêt du traitement anti-TNF-alpha - Hospitalisation si signes infectieux généraux : fièvre élevée, frissons, état de choc - En l’absence de signes généraux d’urgence, réalisation de prélèvements bactériologiques puis antibiothérapie adaptée - Reprise anti-TNF-alpha 1 semaine après guérison complète Autres biothérapies - Anakinra (Kinéret) : antagoniste IL1 béta SC - Tocilizumab (Roactemra) : anti-IL6 IV - Rituximab (Mabthera) : anti-CD20 IV - Abatacept (Orencia) : CTLA-4 Ig IV (permet de prévenir l’activation des lymphocytes T) Biothérapies : - Prescription restreinte au milieu hospitalier (initiation) - Cout : 15 000euros/an - Évaluation régulière tous les 1 à 3mois - 30% d’échecs à 2ans - Taux de maintenance : 60 à 70% à 2 à 7ans - Effets sur : o Signes fonctionnels et objectifs (synovite + inflammation biologique) o Fatigue o HAQ (indice fonctionnel) o Effets structuraux - Effets secondaires : infections opportunistes (tuberculose), lymphomes ?, manifestations auto-immunes, thrombose veineuse mise en place d’un registre Recommandations SFR (Société Française de rhumatologie) Maladie auto-immune où on ne donne pas de corticoïdes  méthotrexate +++ Ce schéma résume la prise en charge, qui se fait en trois phase en fonction de la réaction du patient. Il a été assez rapide dessus car il manquait de temps mais le connaitre permet d’avoir une vision d’ensemble