Hücresel Yaşlanma 2020-2021 PDF

HÜCRESEL YAŞLANMA Dr. Öğr. Üyesi Çağrı ÖNER Maltepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji ve Genetik A. D.  1965 yılında, Avukat 90 yaşında bulunan Madam Calment adındaki yaşlı müşterisine dairesini devretmesi karşılığında kendisine ömür boyu maaş ödemeyi teklif ediyor.  Madam Calment’e 120....

HÜCRESEL YAŞLANMA Dr. Öğr. Üyesi Çağrı ÖNER Maltepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji ve Genetik A. D.  1965 yılında, Avukat 90 yaşında bulunan Madam Calment adındaki yaşlı müşterisine dairesini devretmesi karşılığında kendisine ömür boyu maaş ödemeyi teklif ediyor.  Madam Calment’e 120. doğum günü kutlamasında genç bir gazeteci hafif bir tereddütle: “Seneye görüşeceğimizi umuyorum” diyor. Cevap çok çabuk geliyor; “Evet, neden olmasın, sizi çok sağlıklı gördüm!”  Müşterisinin 120. doğum gününden hemen sonra yani anlaşmadan 30 yıl sonra Avukat öldü.  Madam Calment 122 yaşında öldüğünde (anlaşmadan 32 yıl sonra) kendisine dairesinin değerinin üç katı kadar ödeme yapılmış durumdaydı. Yaşlanma Teorileri  Hata ya da hasar teorileri, çevresel etkenler zamanla hücre mekanizmalarının bozulmasına yol açar. Bu da yaşlanmaya sebep olmaktadır.  Programlanma teorilerine göre; çocukluk, büyüme ve gelişmeyi de içeren bir biyolojik zaman çizelgesinin takibi ile oluşur. Bunun sonucunda ise bireylerde yaşlanma görülür. Hata ya da Hasar Teorileri 1. 2. 3. 4. 5. Aşınma Kopma: Hücre ve dokuların hayati kısımlarının aşınmasıdır. Yaşama Hızı: Bir organizmanın bazal metabolizması ne kadar hızlı ise ömrü o kadar kısadır. Crosslinking: Çapraz bağlanan proteinlerin birikmesi sonucu hücre ve dokular hasarlanır ve vücut fonksiyonları yavaşlar. Serbest Radikaller: Oksijen Radikallerinin neden olduğu hasarlar, birikerek hücreler ve organlarda fonksiyon kaybına yol açar. DNA Hasarı: Genetik mutasyonlar yaşla birlikte artar ve hücrelerin bozulmasına yol açar ve özellikle mitokondrial DNA’da oluşan hasar mitokondrial disfonksiyona yol açar. Programlanma Teorileri 1. 2. 3. Programlanmış uzun yaşam: Yaşlanma (aging), bazı genlerin açılıp kapandığı ardışık olayların sonucu iken; ihtiyarlama (kocama/senesens) yaşa bağlı sorunların ortaya çıkması olarak tanımlanır. Endokrin Teori: Yaşlanmanın ritmini kontrol etmek için biyolojik saat hormonlar aracılığı ile çalışır. İmmünolojik Teori: İmmün sistemde programlanmış bir yavaşlama enfeksiyon hastalıklarına yatkınlık ve ölüm riski artar. Aging mi? Senescence mi?  Yaşlanma (aging), genetik bir programla düzenlenen ve organizmayı çevresel faktörlerin de etkisiyle meydana gelen yapısal ve işlevsel değişimlerle ölüme getiren olaylar toplamıdır. Bu süreç içerisinde hayatı tehdit etmeyen; saçlarda beyazlaşma ve kırışıklıklar gibi değişiklikler dikkat çeker.  Senescence (kocama), vücut fonksiyonlarının ilerleyici kaybı şeklinde tanımlanabilir. Hastalık, maluliyet ve ölüm riskini artıran durumlar görülür. Hücresel Yaşlanma (Cell Senescence)  Vücudumuzun yapı taşları olan hücreler zamanla yaşlanır, görev yapma ve çoğalma yeteneklerini kaybeder, zamana (yaşa) bağlı olarak oluşan çeşitli bozukluklar ve şartlar nedeniyle de ölürler.  Yaşlanma, doku ve hücrelerin kendilerini yenileme yeteneklerinin, normal fonksiyon ve yapılarının devamı için gerekli işlemlerin, hasara karşı direncin ve tamirin dereceli olarak azalmasıdır.  Hücrelerin yaşlanması, organizmanın yaşlanmasına, bunun sonucu olarak oluşan çeşitli hastalıklar nedeniyle ölümüne yol açar.  Hücresel yaşlanma hücredeki protein, lipid, nüklear DNA ve mtDNA’daki dejeneratif değişimlerin birikimi ile ortaya çıkan bir işlemdir.  Bu değişimlerin birikimi hücresel fonksiyonların yitirilmesi ve bunu takiben de hücre ölümünün oluşumu ile sonuçlanır.  Mesela, Parkinson hastalığında ekstraprimidial değişimler, sadece substantia nigradaki (mesencephalon boyunca uzanan çok pigmentli nöronlardan oluşan esmer renkli bölge) dopaminerjenik nöronların (dopamin salgılayan) yaklaşık %80 kadarının yitirilmesi sonrasında meydana gelmektedir. YANİ; DOPAMİNERJENİK NÖRONLARIN %80’İ YOK OLUNCAYA KADAR HASTALIK FARKEDİLMEZ.  Yaşlanma, hücrenin biyosentez mekanizmalarındaki hatalar toplamıdır. Hücresel metabolizmanın yavaşlaması sonucu geri dönüşü olmayan olaylar toplamıdır.  Yaşlanma, DNA’dan bilgi akışına biyolojik bariyer oluşturur  Biyolojik yaşlanma, fizyolojik bir olaydır, büyüme ve gelişmenin bir devamıdır.  Hücre yaşlanmasına neden olan etkenleri birkaç grup altında toplayabiliriz. Bunlar; 1. Oksidatif hasar 2. Telomerlerin kısalması 3. DNA hasarı ve tamiri 4. Mitokondrial hasar 5. Lizozomlarda olan değişiklikler 1. Oksidatif Hasar  Hücrelerde enerji ihtiyacını karşılamak için oksijen kullanılması (oksidasyon) sırasında ortaya çıkan toksinlere serbest radikaller denir.  İnsan vücudunda hemen hemen tüm elektronlar elektron çifti halinde bulunurlar. Elektron çiftleri oldukça kararlı yapılardır. Elektronlar arasındaki bağ koparsa, elektronların ya her ikisi de aynı atoma katılır ya da her biri farklı atomlara katılır.  Eğer iki elektron aynı atoma katılırsa iyon, farklı atomlara katılırlarsa serbest radikaller oluşur. O halde serbest radikaller; eşleşmemiş elektrona sahip moleküllerdir.  Serbest radikal oluşumuna sigara, herbisit ve pestisitler, çeşitli çözücüler, petrokimya ürünleri,   1. 2. 3. güneş ışınları, X-ışınları gibi etkenler neden olur. Serbest radikaller nötralize edilmez veya vücuttan uzaklaştırılmazsa, hücredeki birikim oranlarına, diğer bir deyimle yaşa bağlı olarak Alzheimer’dan kansere kadar bir çok hastalığa neden olurlar. Bu yüzden yaşlanmanın temel nedeninin serbest radikaller olduğu ileri sürülmüştür. Tüm aerobik hücreler bazı serbest radikalleri üretir. Mitokondride elektron transport zincirinde Endoplazmik retikulum oksidaz sisteminde Peroksizom ve lizozomun metabolik aktivasyonları sırasında 2. Telomerlerin Kısalması  Her hücre yaşamı boyunca çok sayıda bölünür.  Dr. Leonard Hayflick ve arkadaşı Dr.Paul Moorhead, özellikle fibroblastlar olmak üzere, birçok insan kültür hücresinin 40-60 kadar bölünebildiğini, bu sayıdan sonra bölünmeyi durdurduklarını belirlemişlerdir.  Bu sınır 50 bölünme olarak belirlenmiş ve Hayflick sınırı olarak adlandırılmıştır.  Hayflick sınırının sonuna doğru, proliferasyon yavaşlamaya başlar ve bir noktaya ulaşınca durur. Bu aşamada hücreler G0 fazına girmiş olup geri dönüşümsüzdür.  Hücre çekirdeğinde yer alan; kromozomların uçlarındaki tekrarlayan nükleotid dizilerine telomer (TTAGGG) adı verilir.  Telomerler, herhangi bir gen kodlamayan, özelleşmiş heterokromatin yapılardır. Her hücre döngüsünde ortalama 50–150 baz çifti azalır.  Telomer uzunluğunun hücrenin kaç kez bölündüğü ve daha ne kadar bölünebileceği konusunda bilgi vermesi mümkündür.  Eğer hücreler telomerlerini kaybettikleri halde çoğalmaya devam ederlerse; kromozom uçları diğer kromozomlara yapışır, birçok anormallikler oluşur.  Telomerlerin görevleri: 1. DNA’daki tek zincirli 2. 3. 4. uçları korumak ve ölümsüzlüğe neden olur. Kromozomları yeni düzenlemelerden korur. Mayoz profazında eşleme ve hareketi sağlar. Kırık kromozomların yapışmasını engeller.  Her bölünme evresinde, telomerler bir miktar kısalır. Telomerler kritik uzunluğa gelince hücre artık bölünmeyi durdurur.  Bölünmenin durduğu bu evre replicative senescence veya daha geniş anlamda cell senescence olarak adlandırılır. Bu andan itibaren hücre yapı ve fonksiyon olarak gerilemeye başlar.  Hücreler yaşlanırken dolayısıyla organizma da yaşlanır. Telomeraz aktivitesi:  Embriyonik hücrelerde, germ hücrelerinde, sürekli çoğalan hücrelerde hematopoietik kök hücreleri, aktif lenfositler, intestinal hücreler ve kanser hücrelerinde görülür.  Normal koşullarda, somatik hücrelerde telomeraz aktivitesi göstermez.  Somatik hücrelerde telomer kaybı ve yaşlılık arasında yakın ilişki vardır.  Progeria (hızlı yaşlanma hastalığı)’da ciddi telomer kısalması ve kaybı gözlenir.  Telomeraz, kromozom uçlarını yeniden oluşturarak daha önceki uzunluğa ulaşmasını sağlıyan bir reverse-transkriptazdır.  Doğumdan önce pek çok hücrede bu enzim fonksiyonu inaktive olmuştur. Genetik mühendisleri, araştırmacılar laboratuar ortamında telomerazı yeniden aktive etmeye çalışıyorlar.  Teorik olarak telomeraz aktivitesi ile hücrenin yaşam süresi uzayabilmekte, ancak bu taktirde de neoplazm gelişme riski artmaktadır. TERT: Telomer Revers Transkriptaz hTR: İnsan Telomeraz RNA’sı Telomeraz Mekanizması; Telomer dalının son 3 nt’ine karşılık gelecek olan tamamlayıcı dizi telomeraz kompleksi içinde bulunan Telomeraz RNA’sı adı verilir. Telomeraz RNA’sının ilk 3 nt’i ile telomerin son 3 nt’i karşılıklı olarak birbirine bağlanır. 2. RNA’nın nt’leri karşısına uygun DNA nt’leri eklenir. 3. Eklenme işi bittikten sonra, telomeraz RNA’sı, Telomeraz Kompleksiyle beraber telomerden ayrılır.  RNA primerinin yönü 5’3’’dür, DNA polimeraz tarafından karşısına eklenecek olan zincirin yönü de 5’3’ yönünde olur. 1. 10 DAKİKA ARA… 10 DAKİKA ARA… Soma hücrelerindeki yaşlanma ve ölümün gerçekleştiği evreler  Mortalite 1 (M1) Evresi: Bu evrede telomerlerin kısalması ile kromozomlar kritik boya ulaşırlar. Kritik nokta Hayflick and Moorhead tarafından “Hayflick Limiti (Proliferasyon Limiti)” olarak adlandırılmıştır. Bu olay hücre döngüsünü durdurur ve yaşlılık programını başlatır. M1 noktası replikatif hayat uzunluğunu temsil eder. Eğer bir hücre bu noktayı atlarsa, özellikle onkogenik transformasyonla telomerleri M2 noktasına kadar kısalırlar.  Mortalite 2 (M2) Evresi: M2 noktası da “kriz noktası” olarak adlandırılır. M2 noktasında büyük hücre ölümü meydana gelir. Bu, zayıflayan telomer fonksiyonuna bağlı olarak kromozom ölümünden dolayı olabilir. Bu krizi aşmak için telomeraz aktivitesine ihtiyaç vardır. Böylelikle telomer uzunluğu ve yapısı yeniden sağlanabilir ve devam ettirilebilir. M2 noktasında ortaya çıkan hücreler sınırsız şekilde bölünebilir. Normal somatik dokular ya da hücreler sadece senesens durumuna ulaşabilirler; yalnızca eşey hücreleri ya da dönüşüm yapabilen hücreler limitsiz hücre bölünme yeteneğine sahiptirler. 3. DNA Hasarı ve Tamiri  Yaşadığımız her an DNA iç ve dış etkilerle hasar görmektedir. Buna karşılık hücreler bu hasarları düzeltecek tamir sistemlerine sahiptir.  Bütün bunlara rağmen tamir sistemleri her zaman hasarları düzeltemez ve zamanla DNA hasarları birikmeye başlar.  Biriken bu DNA hasarları zaman içinde düzeltilemediği için yaşlanmanın temel nedeni olarak ileri sürülmüştür.  Yaşlılardan alınan birkaç tip hücrenin incelenmesi bu fikri güçlendirmektedir. Mesela; yaşlı kişilerin kan ve deri hücrelerinin tamir kapasiteleri, genç kişilerin hücrelerinden daha düşüktür.  Genç erginlerde beyaz kan hücrelerinde DNA hasarı % 2-4 kadarken, bu hasar oranı yaşlıların kan hücrelerinde 6 kat daha fazladır.  Beyaz kan hücrelerinde görülen bu DNA hasar artışı, yaşlılarda gözlenen immün cevaptaki yetersizliği ve DNA hasarındaki artışın yaşlanmanın önemli bir etkeni olduğunu açıklamaktadır. 4. Mitokondrial Hasar  Mitokondriler alınan gıdalardan gerçekleştirdikleri enerji dönüşümü sırasında oksijen kullanılır ve oksijen kullanımı sonucu serbest radikaller oluşur.  Oluşan serbest radikaller zamanla mitokondri zarı ve DNA’sında hasara neden olur.  Mitokondrial DNA, nüklear DNA’ya nazaran daha az korunmaktadır, bu nedenle radikallerden daha kolay etkilenir ve çeşitli mutasyonlar ortaya çıkar.  Yaşlı hücrelerle yapılan çalışmalar, mitokondri zarında oluşan hasar ve mitokondrial mutasyonlara ilaveten mitokondride önemli görevler yapan kardiolipin, karnitin ve ubikinon miktarlarının da azaldığını göstermiştir.  Mitokondri iç zarında yer alan kardiolipin; zardan bazı iyonların, özellikle protonların, taşınmasında görev yapar.  Lipid peroksidasyonu sonucu sağlam kardiolipin miktarı azalırken; hasar gören kardiolipin miktarının artması, iyon taşınmasını ve enerji üretimini etkileyerek hücre yaşlanmasına katkıda bulunacaktır.  Karnitin; yağ asitlerinin mitokondriye taşınmasında görev yapan bir amino asittir.  Karnitinde oluşan bozukluk, yağ asitlerinden elde edilen enerji miktarında azalmanın yanında; yağ asitleri metabolizması sonucu oluşan ve hücrede toksik etki yapan ara metabolitlerin artmasına neden olur.  Ubikinon (koenzim Q10); mitokondrilerde elektron taşınmasında, dolayısıyla enerji   1. 2. üretiminde görev alan bir bileşendir. Yaşlı hücrelerde ubikinon miktarının azalması, ubikinonun da hücre yaşlanmasında etkili olduğunu göstermektedir. Mitokondrial DNA ve mitokondride görev yapan çeşitli bileşenlerde ortaya çıkan hasarların birikmesi ve mitokondrinin gittikçe daha az enerji üretir hale gelmesi nedeniyle, mitokondriler de hücre yaşlanmasının bir nedeni olarak kabul edilir. Yaşlı hücrelerde; MtDNA’da artmış delesyonlar Glikoliz yolunda artış gözlenir. mtDNA’da oluşan mutasyonların artışının mt fonksiyonlarına etkileri; 1. 2. 3. mtDNA’da oluşan mutasyonlar elektron taşıma zincirinde görev yapan NAD/NADH oranında azalmaya neden olur. Bunun sonucu olarak oksidatif fosforilasyonda (ATP sentezinde) azalma görülür. Elektron taşıma zincirinde oluşacak hatalı elektron transferi, mitokondride serbest radikallerin ve dolayısıyla mtDNA mutasyonunda artışa neden olur. Mt’de oluşan bozukluklar yaşa bağlı olarak, hücre yaşlanması ve ölümünü arttırır. Özellikle G0 evresine geçen hücrelerde elektron taşıma zincirinin fonksiyonunun yaşla birlikte azaldığı bilinmektedir. Yine bu hücrelerde nokta mutasyon, delesyon ve oksidatif değişimler yaşla birlikte artar. 5. Lizozomlarda Olan Değişiklikler  Lizozomlar hücre içi sindirime katkıda bulunan organellerdir.  Serbest radikallerin zamanla lizozom zarlarını etkilemesi, lizozom enzimleri olan hidrolazların sitozole geçmesine ve hücreye zarar vermesine neden olur.  Lizozomlara alınan ve sindirilemeyen bazı maddelerin lizozomlardaki miktarı zamanla artar ve lizozomların görev yapmasını engeller.  Bu sindirilemeyen madddeler melanine benzer kahverengi yağ pigmentlerinden lipofussin ve ceroid (yaşlılık pigmenti/kromolipidler) oluşturarak hücre yaşlanmasına neden olur.  Yaşlanma pigmentleri, lipid peroksidayon ürünlerinin aa, protein, fosfolipit ve DNA’daki primer amino grupları ile girdiği reaksiyonlar sonucu meydana gelirler.  Yapılan çalışmalarda, lizozomlarda lipidlerin metaller tarafından katalizlenen peroksidasyon reaksiyonları sonucunda lipofussin oluştuğu gözlenmiştir. Lipid peroksidasyonu sonucu oluşan lipofussin birikimi ve yaşla birlikte artar/hücre yaşlanmasını arttırır.  Artan ceroid, özellikle sinir hücreleri gibi bölünmeyen hücrelerde birikir.  Yaşla beraber lipofussin sentezi artar ve özellikle memelilerde sinir sistemi, kalp kası lifleri ve diğer kas lifleri gibi bölünmeyen hücrelerde birikir.  Hücrelerde bu maddelerin birikimi de hücre yaşlanmasının nedenlerinden biridir. Lizozomlarda olan değişikliklerin hücre yaşlanmasına etkileri; 1. Lizozom zarının geçirgenliğinde olan bozulmalar, lizozom enzimlerinin sitozole salınıp hücrenin kendi kendini sindirmesine (otoliz) neden olur. 2. Lizozom enzimlerinin hücreden dışarı ekstrasellüler aralığa salınması, komşu hücrelerin ve hücre dışı yapıların bozulmasına neden olur. 3. Lizozomların sindirilmeyen maddeler ile dolması, fonksiyonlarını bozar. Bu madddeler melanine benzer kahverengi yağ pigmentlerinden lipofussin ve ceroid (yaşlılık pigmenti/kromolipidler) oluşturarak hücre yaşlanmasına neden olur. Endoplazmik Retikulum Stresi (ER Stresi)  ER'de katlanmamış veya hatalı katlanmış proteinlerin birikmesi ve ER homeostazisinin bozulması durumunda ortaya çıkan hücresel cevap ER stresi olarak isimlendirilir.  Hücrenin stres cevabı, ısı şoku altında oligomerik komplekslerin ayrılmasını, polipeptidlerin açılmasını önlemek veya tersine çevirmek.  Stres ölümcül değil ise geri dönüşümlüdür. Stres ortadan kalktığında translasyon yeniden başlar. Stres ölümcül ise geri dönüşümsüzdür ve hücre ölümü ile sonuçlanır.  Şaperon Ca2+'ye bağımlı olarak aktivite gösteren; henüz katlanmamış bir proteini geçici olarak bağlayan, kendi yapısı değişmeyen proteinlerdir (GRP78, GRP94, kalretikulin).  Bağlandığı proteinin katlanmasını bekler, katlanma tamamlanınca da bir başka proteine eşlik etmek üzere o proteini bırakır.  Eğer katlanmanın doğruluğu, bu eşlik edici proteinlerin yardımı ile sağlanamasaydı, yeni üretilmiş proteinler kendi içinde katlanıp son şeklini alacağına, birbirlerine yapışarak anormal protein kitleleri oluştururdu.  Mesela, prionların neden olduğu deli dana hastalığı, hatalı katlanmış prion adlı proteinlerin sinir hücrelerinde çok büyük protein kitleleri halinde birikmesi sonucunda ortaya çıkmaktadır. Özet olarak yaşlanma 2 kriter esas alınarak tanımlanabilir; 1. Herhangi bir zamandaki ölüm olasılığı, organizmanın yaşı ile birlikte artar. Bu istatistiksel bir yaklaşım olup; mayalardan memelilere kadar tüm organizmalar için geçerliliği aynıdır. 2. Tüm bireylerde zamanla fenotipik değişimler meydana gelir. Fakat fenotipik değişimden dolayı olan bu yaşlanmaya, kalp hastalığı ve kanser dahil değildir. Çünkü yaşlanma ile oluşan fenotipik değişim, populasyondaki tüm bireyleri etkilerken; hastalıkla oluşan yaşlanmada sadece o gruptaki bireyler etkilenir. BUGÜNLÜK BU KADAR…