Fondamenti di neuroscienze cognitive Parte I PDF

Corso di Fondamenti Anatomo Psicofisiologici Introduzione alle neuroscienze cognitive Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano Programma Introduzione allo studio delle basi biologiche del comportamento. Organizzazione...

Corso di Fondamenti Anatomo Psicofisiologici Introduzione alle neuroscienze cognitive Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano Programma Introduzione allo studio delle basi biologiche del comportamento. Organizzazione generale del sistema nervoso centrale. Cellule gliali e neuroni. La membrana cellulare. Canali ionici e potenziale di riposo. Correnti elettrotoniche e potenziale d'azione. Le sinapsi elettriche e chimiche. Neurotrasmettitori. La sinapsi neuromuscolare. Recettori cutanei e propriocettori. I riflessi del midollo spinale. Vie ascendenti della sensibilità somatica. Cortecce somatosensoriali e percezione tattile. L'occhio e la retina. Basi neurali della percezione visiva. Basi neurali della funzione uditiva. Il controllo motorio corticale. Il cervelletto: funzioni motorie e cognitive. Gangli della base: funzioni motorie e cognitive. Formazione reticolare, sonno e stati di coscienza. Sistema nervoso autonomo e ipotalamo. Elementi di connettomica. Basi neurali del linguaggio. Basi neurali dell'attenzione. Basi neurali delle emozioni e degli stati motivazionali. Neuroplasticità. Metodi didattici Lezioni frontali. Il materiale didattico (articoli e slide) sarà disponibile online. Testi di riferimento Bear M., Connor B., Paradiso M.(2016). Neuroscienze: Esplorando il cervello. Quarta Edizione. Edra. Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano Descrizione neurofisiologica di un semplice processo Il processo inizia con la trasmissione di un potenziale d’azione lungo i neuroni piramidali, che viaggia fino alla giunzione neuromuscolare. Qui, il segnale provoca l’apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti e il rilascio di acetilcolina nelle vescicole sinaptiche. L’acetilcolina si lega ai recettori nicotinici sulla fibra muscolare, generando un potenziale di placca che si propaga lungo il sarcolemma. Questo segnale attiva i recettori diidropiridinici e i recettori rianodinici, rilasciando calcio dal reticolo sarcoplasmatico. Il calcio si lega alla troponina, permettendo l’interazione tra actina e miosina, e provocando finalizzando l’attivazione dell’eminenza tenar. Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano Origini delle neuroscienze Prove di interesse per il cervello risalenti alla preistoria Gli antichi egizi e il loro approccio al cervello ○ Il cuore è la sede dell’anima Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano Concezione del cervello nell'antica Grecia Aristotele (384 a.c.) credeva nel cuore come centro del pensiero, il cervello era solo un “sistema di raffreddamento” del sangue. Ippocrate (460 a.c) propose il cervello come sede della sensazione e dell'intelligenza (prime dissezioni) Dibattito sulla localizzazione delle funzioni cognitive Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano Sviluppi durante l'Impero Romano Galeno (130 d.C.) come figura centrale della medicina romana Teorie basate su dissezioni e osservazioni cliniche (dalla struttura alla funzione) I ventricoli e i fluidi vitali, il sistema nervoso come macchina idraulica. Influenza duratura delle idee di Galeno (1500 anni) Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano Dal Rinascimento all'Ottocento Andrea Vesalio (1514) e il miglioramento della comprensione anatomica Cartesio (1596) teoria fluido meccanica Dualismo cartesiano: Mente/Anima e Corpo/comportamento animale Ghiandola pineale (epifisi) Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano Sistema nervoso centrale e periferico 1700 Dissezione completa del sistema nervoso distinzione tra cervello/midollo e nervi periferici. Soggetti diversi, neuroanatomia simile (giri e solchi e lobi) Da macchina idraulica a macchina elettrica Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano Il cervello come macchina elettrica 1751, Experiment and Observations on Electricity (Benjamin Franklin) L’elettricità è una forma di energia che può essere trasferita (corrente elettrica) attraverso conduttori fluendo tra corpi carichi negativamente (piu elettroni) e corpi carichi positivamente (piu protoni) Luigi Galvani (1791, De viribus electricitatis in motu musculari commentarius) dimostra che gli impulsi elettrici possono attivare fibre muscolari…nascita dell’elettrofisiologia. La scoperta delle fibre nervose Dagli effetti “bidirezionali” delle lesioni alla dissociazione tra fibre sensitive e motorie (La legge di Bell and Magendie) Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano Dai nervi alla corteccia Metodo di Ablazione sperimentale sugli uccelli (Jean Pierre Florens, 1823), il ruolo del cervelletto nei movimenti Oltre la sensazione e i movimenti: la Frenologia di Gall, l’intersezione con lo studio della personalità. Teoria diffusa delle funzioni (Florens) Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano La nascita della neuropsicologia: localizzazione delle funzioni cerebrali La scoperta di Paul Broca dell'area del linguaggio Verso una teoria localizzazionista Impatto sulla comprensione dei disturbi neurologici Anni 2000 oltre la localizzazione… l’era della connettomica. Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano Livelli di analisi in neuroscienze Livello molecolare e cellulare: studio di neuroni e sinapsi Livello dei sistemi: analisi di circuiti neurali complessi Livello comportamentale e cognitivo: studio dei comportamenti e dei processi mentali Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano  Micro Macro Neuroni e Glia Sistema nervoso Sajan K Wahi Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano https://www.youtube.com/watch?v=Zhe2e0k0ffo 6.30 https://www.youtube.com/watch?v=xB7rXw_3gVY 7.49 Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano Drosophila melanogaster 140.000 neuroni X 50.000.000 di sinapsi Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano 86.000.000.000 neuroni X 1.000.000.000.000.000 sinapsi Se puoi colorarlo (e ingrandirlo) puoi vederlo. Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano DNA >trascrizione>mRNA>traduzione>Proteina Acido Desossiribonucleico Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano  L’assone Canale di trasmissione informazioni trauma Lunghezza: Da 1mm a 1m fisiologia Diametro: 1-25 micrometri (µm) > diametro maggiore la velocità di conduzione dell’informazione Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano Il trasporto assoplasmatico Tipi di trasporto: 1. Anterogrado (dal corpo cellulare → terminazioni sinaptiche) Trasporta materiali utili per la funzione dell’assone, come neurotrasmettitori, enzimi, mitocondri. Proteina motrice: Chinesina, che si muove lungo i microtubuli. 2. Retrogrado (dalle terminazioni sinaptiche → corpo cellulare) Riporta materiali da degradare o segnali molecolari al corpo cellulare. Proteina motrice: Dineina, che si muove lungo i microtubuli. i Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano  La sinapsi punto di connessione tra due neuroni, dove avviene la comunicazione tra una cellula nervosa e l’altra. 1. Segnale elettrico (potenziale d’azione) Il potenziale d’azione viaggia lungo l’assone del neurone presinaptico. 2. Rilascio chimico Quando il segnale elettrico raggiunge la fine dell’assone (terminazione sinaptica), provoca il rilascio di neurotrasmettitori (sostanze chimiche) nella fenditura sinaptica. 3. Neurotrasmettitori nella fenditura sinaptica I neurotrasmettitori attraversano lo spazio tra i neuroni, chiamato fenditura sinaptica/spazio intersinaptico, e si legano ai recettori sul neurone postsinaptico. 4. Nuovo segnale elettrico L’interazione con i recettori genera un nuovo segnale elettrico nel neurone postsinaptico, continuando la trasmissione dell’impulso. Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano I dendriti Prolungamenti ramificati dei neuroni che ricevono attraverso le spine dendritiche, segnali da altri neuroni. La loro funzione principale è quella di raccogliere informazioni da sinapsi con altri neuroni e trasmetterle al corpo cellulare del neurone, dove queste informazioni vengono elaborate. Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano  Tipi di neuroni 1 In base al numero di neuriti (prolungamenti): Neuroni unipolari: Un solo prolungamento (sia dendrite che assone). Neuroni bipolari: Due prolungamenti (un dendrite e un assone). Neuroni multipolari: Molti dendriti e un assone. 2. In base alla lunghezza dell’assone: Neuroni di Golgi tipo I: Assone lungo. Neuroni di Golgi tipo II: Assone corto. 3. In base al tipo di connessioni: Neuroni sensoriali: Trasmettono informazioni dai sensi al sistema nervoso centrale. Neuroni motori: Trasmettono comandi ai muscoli o alle ghiandole. Interneuroni: Collegano neuroni all’interno del sistema nervoso centrale. 4. In base al tipo di dendriti: Neuroni stellati: Hanno dendriti che si ramificano a forma di stella. Si trovano spesso nella corteccia cerebrale e sono coinvolti in connessioni locali. Neuroni piramidali: Hanno un grande dendrite apicale che si estende verso l’alto e molti dendriti basali che si estendono lateralmente. Si trovano principalmente nella corteccia motoria primaria e sono coinvolti nelle Prof. Guglielmo Puglisi connessioni a lunga distanza. Università degli studi di Milano La Glia Astrocita: Supporto strutturale e Oligodendrocita (SNC) Microglia (fagociti) (SNC) metabolico ai neuroni (SNC) Cellule di Schwann (SNP) Cellule immunitarie, fagocitano patogeni e rispondono a infezioni. Mielinizzazione Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano Raccolta, distribuzione, integrazione,comportamento. Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano La membrana neuronale La membrana neuronale è composta da un doppio strato fosfolipidico che funge da barriera selettiva, con proteine di membrana (canali, pompe e recettori) che regolano il passaggio di ioni. Distribuzione ionica asimmetrica tra citosol(-) e fluido extracellulare (+) + -  Più atomi formano amminoacidi (a), che si uniscono in peptidi(b), i quali formano polipeptidi (c) che, a loro volta, costituiscono le proteine(d). Le proteine di membrana Le proteine di membrana sono essenziali per il trasporto di ioni e molecole attraverso la membrana e la comunicazione cellulare. La loro struttura (primaria, secondaria, terziaria e quaternaria) permette di formare canali e pompe che regolano il passaggio selettivo di ioni. Canali ionici garantiscono la selettività ionica, aprendo per specifici ioni come sodio o potassio. Canali voltaggio-dipendenti si aprono in risposta a variazioni elettriche. Canali ligando-dipendenti (recettori ionotropici) si aprono quando legano molecole specifiche. Pompe ioniche come la pompa sodio-potassio utilizzano energia per trasportare attivamente ioni contro il loro Prof. Guglielmo Puglisi gradiente, mantenendo il potenziale di membrana. Università degli studi di Milano Principi di diffusione e gradiente di concentrazione Principio di diffusione (gli ioni/molecole si spostano verso regioni a bassa concentrazione) Gradiente di concentrazione ionica: differenza di concentrazione a cavallo della membrana + canali ionici = movimento degli ioni Moli: numero di molecole per Litro Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano Corrente elettrica (legge di ohm) Legge di attrazione e repulsione. Cariche opposte si attraggono e cariche simili si respingono I: corrente elettrica (Ampere): quantità di cariche elettriche Dipende da Potenziale elettrico/voltaggio (Volt, V): differenza nella distribuzione netta di cariche tra due poli. Conduttanza(g, si misura in simiens) inverso della Resistenza (R, si misura in ohm) R=1/g I=gV Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano Potenziale di equilibrio ed equazione di Nernst Quando non si sta verificando un potenziale d’azione la membrana viene detta “a riposo”. E’ possibile misurare il potenziale di membrana a riposo (Vm): -0,065 volt I principali ioni (K+, Na+, Ca++, Cl-) potenziale di equilibrio di uno ione: differenza di potenziale di membrana che bilancia il gradiente di concentrazione. L’equazione di Nernst utilizza i seguenti parametri: il potenziale di equilibrio (Eₓ) dello ione, la costante dei gas (R), la temperatura assoluta (T) in kelvin, la valenza (z) dello ione, la costante di Faraday (F), la concentrazione extracellulare dello ione ([X]ₑ) e la concentrazione intracellulare dello ione ([X]ᵢ). Questi parametri vengono combinati per calcolare il potenziale di equilibrio dello ione attraverso una membrana, che Prof. Guglielmo Puglisi rappresenta il voltaggio in cui il flusso netto dello ione si arresta. Università degli studi di Milano La differente distribuzione di ioni (Pompe ioniche) Pompa sodio-potassio K+ in, Na+ out! Pompa del Ca++ out! Ruolo nel mantenimento dei gradienti ionici Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano Implicazioni cliniche del potenziale di membrana Effetti delle alterazioni ioniche sulla funzione neuronale Rilevanza in condizioni patologiche (es. Epilessia, disturbo bipolare, schizofrenia, emicrania emiplegica familiare, sindrome di Dravet, aritmie cardiache con sintomi neurologici, malattia di Alzheimer) Applicazioni terapeutiche basate sulla comprensione del potenziale di membrana Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano Potenziale d’azione Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano  Potenziale d’azione Il potenziale d’azione è un rapido cambiamento del potenziale di membrana di un neurone che permette la trasmissione del segnale elettrico lungo l’assone. Si verifica quando un neurone viene stimolato abbastanza da raggiungere un potenziale soglia, causando l’apertura dei canali del sodio (Na⁺) voltaggio-dipendenti. Gli ioni sodio (Na⁺) entrano rapidamente nella cellula, depolarizzando la membrana (rendendola più positiva). Successivamente, i canali del potassio (K⁺) voltaggio-dipendenti si aprono e i ioni potassio escono dalla cellula, ripristinando il potenziale di membrana originale (ripolarizzazione). Questo ciclo permette al segnale di viaggiare lungo l’assone verso altre cellule. Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano La depolarizzazione fa aprire i canali Na+. La depolarizzazione della membrana provoca un cambiamento nella differenza di voltaggio attraverso la membrana cellulare. Questo cambiamento induce una modifica conformazionale nei canali del sodio voltaggio-dipendenti, che hanno un sensore di voltaggio. Quando la membrana si depolarizza, il sensore di voltaggio all’interno del canale rileva questa variazione e fa sì che il canale si apra, permettendo l’ingresso di ioni sodio (Na⁺) nella cellula. Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano Basi molecolari del potenziale d’azione Depolarizzazione Soglia (-40mV) > Apertura canali VD per il sodio (Na+), progressiva depolarizzazione. Fase ascendente Potenziale a punta (+30/40mV) Inattivazione canali Na+ Apertura canali VD K+ (più lenti) Fase discendente Iperpolarizzazione Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano Trasmissione del pda lungo l’assone I pda partono dal cono di emergenza. Velocità 10m/s Periodo refrattario --> Conduzione ortodromica (fisiologica) Conduzione antidromica (sperimentale) Fattori che influiscono sulla velocità - Isolamento elettrico - Conduzione saltatoria negli assoni mielinizzati. - Diametro Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano L’origine del processo di depolarizzazione: La trasmissione sinaptica La sinapsi è il punto di connessione tra neuroni per la trasmissione del segnale. Il neurone presinaptico invia il segnale, mentre il neurone postsinaptico lo riceve. Esistono due tipi di sinapsi: Sinapsi elettriche: Trasmettono il segnale direttamente attraverso canali chiamati giunzioni comunicanti, in modo rapido. Sinapsi chimiche: Usano neurotrasmettitori per trasmettere il segnale attraverso una fenditura sinaptica, più lente ma con maggiore modulazione. Sinapsi elettrica Le sinapsi elettriche trasmettono segnali rapidamente attraverso giunzioni comunicanti, formati da canali formati da connessoni pre e post sinaptici allineati. Il segnale passa direttamente tra cellule tramite ioni, generando un potenziale postsinaptico piccolo (circa 1 mV), spesso insufficiente a innescare un potenziale d’azione. La trasmissione è bidirezionale, e le sinapsi elettriche sono importanti per la sincronizzazione dell’attività neuronale, come nel controllo dei riflessi e del ritmo cardiaco. Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano Sinapsi chimiche Fessura sinaptica: La fessura sinaptica è lo spazio tra l’elemento presinaptico e quello postsinaptico. Ha una grandezza compresa tra 20 e 50 nanometri e funge da spazio in cui i neurotrasmettitori diffondono, passando dal neurone presinaptico al neurone postsinaptico. L’elemento presinaptico è la porzione del neurone che rilascia i neurotrasmettitori. Solitamente si trova nella terminazione dell’assone del neurone presinaptico. Qui, si trovano delle vescicole sinaptiche, che contengono i neurotrasmettitori pronti per essere rilasciati in risposta a un potenziale d’azione. Le vescicole sinaptiche sono piccoli sacchetti membranosi contenenti neurotrasmettitori. Quando un potenziale d’azione raggiunge la terminazione presinaptica, le vescicole si fondono con la membrana presinaptica e rilasciano i neurotrasmettitori Prof. Guglielmo Puglisi nella fessura sinaptica. Università degli studi di Milano  La giunzione neuromuscolare La giunzione neuromuscolare è il collegamento tra un neurone motorio (elemento pre-sinaptico) e una fibra muscolare. Sulla fibra muscolare è presente la membrana post sinaptica (placca motoria), ricca di recettori per l’acetilcolina, che riceve il segnale. La ricezione del segnale provoca la contrazione muscolare attivando la fibra muscolare.  I protagonisti della sinapsi chimica: i neurotrasmettitori Neuropeptidi: Sono catene di aminoacidi più complesse e spesso modulano la comunicazione neuronale. Il precursore peptidico viene sintetizzato nel reticolo endoplasmatico rugoso, processato nel Golgi e una volta diventato un neuropeptide attivo è racchiuso in granuli secretori che vengono trasportati lungo l’assone fino alla terminazione assonica attraverso il trasporto assonale. Una volta raggiunta la terminazione assonica, i granuli secretori restano lì fino a quando un pda innesca il loro rilascio. Esempi: Sostanza P, Ossitocina, Vasopressina. ----------------------------------- Aminoacidi: Sono i neurotrasmettitori più comuni nel cervello. Esempi: Glutammato, GABA (acido gamma-aminobutirrico), Glicina. Amine: Derivano da aminoacidi modificati e regolano molte funzioni cerebrali. Esempi: Dopamina, Serotonina, Noradrenalina, Acetilcolina. Entrambi sintetizzati direttamente nel citoplasma della terminazione assonica del neurone. Gli enzimi necessari per la sintesi sono prodotti nel soma (corpo cellulare) e trasportati lungo l’assone fino alla Prof. Guglielmo Puglisi terminazione. Università degli studi di Milano  Rilascio del neurotrasmettitore Il rilascio del neurotrasmettitore per esocitosi avviene L’endocitosi è il processo di recupero e riciclo delle quando un potenziale d’azione raggiunge la terminazione vescicole sinaptiche dopo il rilascio dei neurotrasmettitori. presinaptica, causando l’ingresso di ioni calcio (Ca²⁺). La membrana presinaptica forma un’invaginazione, Questo attiva proteine che mediano la fusione delle rivestita da proteine come la clatrina, per riassorbire la vescicole sinaptiche con la membrana presinaptica, vescicola, che viene poi riciclata e riempita di nuovi rilasciando i neurotrasmettitori nella fessura sinaptica. I neurotrasmettitori, pronta per un nuovo ciclo di esocitosi. neurotrasmettitori si legano poi ai recettori postsinaptici per trasmettere il segnale. Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano Recettori per neurotrasmettitori I Canali Ionici Trasmettitori-Dipendenti (Ionotropici): Potenziale post sinaptico eccitatorio (PPSE) Potenziale post sinaptico Inibitorio (PPSI) Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano Recettori per neurotrasmettitori I recettori accoppiati alla proteina G (metabotropici) Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano L’importanza del recupero dei neurotrasmettitori l recupero dei neurotrasmettitori, tramite ricaptazione o degradazione enzimatica, è essenziale per interrompere il segnale nervoso e prevenire la sovrastimolazione dei neuroni postsinaptici. Quando questo processo è Vil Mirzayanov alterato, come nel caso del gas nervino che The Novichok inventor blocca l’azione dell’acetilcolinesterasi che fa degradare l'acetilcolina, si verifica una stimolazione continua dei recettori, causando desensibilizzazione, spasmi muscolari e potenzialmente paralisi. Sommazione dei potenziali post sinaptici eccitatori (PPSE) Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano  Costante di spazio La costante di spazio (λ,lambda) è un parametro che indica quanto lontano può viaggiare un segnale elettrico lungo un neurone I due fattori principali che influenzano la costante di spazio sono: 1. Resistenza della membrana (Rm): Una membrana con alta resistenza permette a meno cariche di disperdersi all’esterno, quindi il segnale viaggia più lontano senza attenuarsi. Più alta è la resistenza della membrana, più lontano si propaga il segnale. 2. Resistenza interna (Ri): resistenza offerta dall’interno del neurone al movimento delle cariche elettriche. Una bassa resistenza interna (es, un neurone con un grande diametro) permette al segnale di propagarsi più facilmente. Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano  Sinapsi inibitorie o eccitaorie Le sinapsi eccitatorie sono asimmetriche perché la membrana postsinaptica è più spessa, dovendo contenere molte proteine e recettori per amplificare e modulare il segnale, rendendo più probabile un potenziale d’azione. Al contrario, le sinapsi inibitorie sono simmetriche perché la membrana postsinaptica ha meno proteine, essendo sufficiente solo per iperpolarizzare la cellula e ridurre l’attività neuronale, senza bisogno di molta modulazione. I sistemi neurotrasmettitoriali Aminoacidi: Sono i neurotrasmettitori più comuni nel cervello. Esempi: Glutammato, GABA (acido gamma-aminobutirrico), Glicina. Amine: Derivano da aminoacidi modificati e regolano molte funzioni cerebrali. Esempi: Dopamina, Serotonina, Noradrenalina, Acetilcolina. Peptidi: Sono catene di aminoacidi più complesse e spesso modulano la comunicazione neuronale. Esempi: Sostanza P, Ossitocina, Vasopressina. Il principio di Dale afferma che un singolo neurone rilascia sempre lo stesso neurotrasmettitore da tutte le sue terminazioni sinaptiche, indipendentemente dal bersaglio. Tuttavia, ci sono rare eccezioni a questo principio: alcuni neuroni possono rilasciare più di un neurotrasmettitore, in genere una combinazione di un neurotrasmettitore classico (come un amminoacido o un’amina) e un neuropeptide, in base al tipo di stimolazione ricevuta. Questo fenomeno è chiamato corelease o cotrasmissione. Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano 1. Agonista del recettore: Un agonista è una sostanza che si lega a un recettore e lo attiva, mimando l’effetto di un neurotrasmettitore naturale. Ad esempio, la nicotina è un agonista dei recettori nicotinici, attivati dall’acetilcolina. 2. Antagonista del recettore: Un antagonista si lega a un recettore ma blocca la sua attivazione, impedendo l’azione del neurotrasmettitore. Un esempio è il curaro, che è un antagonista dei recettori nicotinici. Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano  Neuroni colinergici Nei neuroni colinergici, l’acetilcolina (ACh) viene sintetizzata nel terminale assonico a partire da colina e acetil-CoA grazie all’enzima colina acetiltransferasi. Una volta sintetizzata, l’acetilcolina viene immagazzinata in vescicole sinaptiche tramite il trasportatore vescicolare dell’acetilcolina (VAChT). Quando arriva un potenziale d’azione, l’acetilcolina viene rilasciata nella fessura sinaptica per esocitosi, dove agisce sui recettori postsinaptici. Dopo aver svolto la sua funzione, l’acetilcolinesterasi (AChE)degrada l’acetilcolina in colina e acido acetico. La colina viene rapidamente riassorbita nel terminale presinaptico per essere riutilizzata nella sintesi di nuova acetilcolina, mentre l’acido acetico si diffonde rapidamente e non viene riutilizzato. Questo processo garantisce un controllo preciso della trasmissione sinaptica colinergica. Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano  Neuroni catecolaminergici I neuroni catecolaminergici sono quelli che sintetizzano e rilasciano catecolamine, una classe di neurotrasmettitori che include dopamina, noradrenalina e adrenalina. Tutte queste molecole derivano dall’amminoacido tirosina. 1. Tirosina: Il processo di sintesi delle catcolamine inizia con la conversione della tirosina in L-DOPA grazie all’enzima tirosina idrossilasi che aggiunge un gruppo idrossilico all’anello della molecola. 2. Dopamina: L-DOPA viene convertita in dopamina dall’enzima DOPA decarbossilasi che rimuove un gruppo carbossilico laterale. Neuroni dopaminergici: Localizzati in substantia nigra, area tegmentale ventrale, e ipotalamo. Funzione: Controllo motorio, piacere e ricompensa, regolazione endocrina. 3. Noradrenalina: Nei neuroni noradrenergici, la dopamina viene convertita in noradrenalina dall’enzima dopamina β-idrossilasi, con l’aggiunta di un gruoppo idrossilico alla catena laterale. Neuroni noradrenergici: Localizzati nel locus coeruleus e nel tronco encefalico. Funzione: Vigilanza, risposta allo stress, modulazione dell’umore. 4. Adrenalina: Nei neuroni adrenergici, la noradrenalina viene convertita in adrenalina (ormone) dall’enzima feniletanolamina N-metiltransferasi (PNMT) con l’aggiunta di un gruppo metilico. Neuroni adrenergici: Localizzati nel bulbo rostrale ventrolaterale e nel midollo allungato. caso clinico Funzione: Regolazione cardiovascolare, risposta “lotta o fuga”. Smaltimento delle catecolamine Le catecolamine (dopamina, noradrenalina e adrenalina) vengono degradate principalmente da due enzimi: la monoamino ossidasi (MAO) e la catecol-O-metiltransferasi (COMT). Dopo il rilascio nello spazio sinaptico, parte delle catecolamine viene ricaptata nel neurone presinaptico tramite trasportatori specifici (come il DAT per la dopamina e il NET per la noradrenalina), dove possono essere riutilizzate o degradate dalla MAO. Quelle che rimangono nel comparto extracellulare vengono invece degradate dal COMT. Questo sistema di ricaptazione e degradazione garantisce il controllo dei livelli di neurotrasmettitori, prevenendo la sovrastimolazione e permettendo il riutilizzo efficiente di alcuni neurotrasmettitori. La cocaina agisce principalmente bloccando il meccanismo di ricaptazione dei neurotrasmettitori, in particolare dopamina, noradrenalina e serotonina. Questo prolunga l’effetto eccitatorio di questi neuroni, generando dipendenza e danni neurologici a lungo termine (desensibilizzazione/downregulation). Neuroni serotoninergici I neuroni serotoninergici si trovano principalmente nei nuclei del rafe nel tronco encefalico, e proiettano verso diverse regioni del cervello e del midollo spinale. Questi neuroni rilasciano serotonina, un neurotrasmettitore sintetizzato a partire dall’amminoacido triptofano, presente in alimenti proteici come carne, pesce, uova e noci. Il triptofano viene convertito in 5-idrossitriptofano (5-HTP) dall’enzima triptofano idrossilasi, e poi in serotonina grazie alla decarbossilasi degli L-aminoacidi aromatici. La serotonina regola funzioni come umore, sonno, appetito e viene degradata dall’enzima monoamino ossidasi (MAO) o ricaptata nel neurone presinaptico. Gli antidepressivi SSRI bloccano la ricaptazione della serotonina, aumentandone i livelli nello spazio sinaptico, migliorando l’umore e contrastando la depressione. Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano Neuroni aminoacidergici I neuroni aminoacidergici rilasciano tre principali neurotrasmettitori: glutammato, GABA e glicina. Il glutammato, presente in alimenti come pomodori, formaggi e funghi, è il principale neurotrasmettitore eccitatorio del cervello. In molte aree del sistema nervoso, il glutammato viene convertito in GABA (neurotrasmettitore inibitorio) tramite l’enzima glutammato decarbossilasi (GAD). I neuroni GABAergici sono ampiamente distribuiti in strutture cerebrali come il cervelletto, l’ippocampo e i gangli della base, dove regolano l’inibizione e il controllo motorio. La degradazione del GABA avviene attraverso l’enzima GABA transaminasi, mentre il glutammato viene riciclato attraverso le cellule gliali. “Chinese Restaurant syndrome” Prof. Guglielmo Puglisi Università degli studi di Milano Gli endocannabinoidi Gli endocannabinoidi vengono sintetizzati a livello postsinaptico in risposta all’aumento di calcio intracellulare. Quando un neurone postsinaptico viene depolarizzato, i canali del calcio voltaggio-dipendenti si aprono, permettendo l’ingresso di ioni calcio (Ca²⁺). Questo aumento del calcio attiva enzimi che catalizzano la sintesi degli endocannabinoidi, come anandamide e 2-AG, a partire da lipidi della membrana cellulare. Una volta sintetizzati, gli endocannabinoidi diffondono attraverso la membrana postsinaptica e si legano ai recettori CB1 situati sulla membrana presinaptica. Questo innesca un segnale che inibisce il rilascio di neurotrasmettitori dal neurone presinaptico, modulando così la trasmissione sinaptica in una direzione retrograda. l THC (tetraidrocannabinolo) presente nella Questo processo ha effetti in diverse funzioni cerebrali, come Marijuana si lega ai recettori CB1 (recettori il controllo del dolore, la memoria e la risposta allo stress. dei cannabinoidi di tipo 1).