Fisiología Médica Ganong 23a Edición PDF

Director editorial: Javier de León Fraga Corrección de estilo: Dra. Alma Rosa Higuera Murillo, Dra. Rita Gabriela León Jiménez Supervisor de edición: NormaLeticia García Carbajal Supervisor de producción: José Luis González Huerta...

Director editorial: Javier de León Fraga Corrección de estilo: Dra. Alma Rosa Higuera Murillo, Dra. Rita Gabriela León Jiménez Supervisor de edición: NormaLeticia García Carbajal Supervisor de producción: José Luis González Huerta NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omi- siones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomen- dada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los va- lores normales. GANONG, FISIOLOGÍA MÉDICA Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorización escrita del editor. DERECHOS RESERVADOS © 2010, respecto a la primera edición en español por McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V. A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C.P. 01376, México, D.F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. Núm. 736 ISBN: 978-607-15-0305-3 Translated from the twenty-third English edition of: Ganong's Review of a Medical Physiology Copyright © 2010 by McGraw-Hill Companies, Inc. All Rights Reserved ISBN: 978-0-07-160567-0 1234567890 108976543210 Impreso en China Printed in China Contenido Prefacio IX 14. Olfato y gusto 219 15. Actividad eléctrica del cerebro, estados de S E C C I Ó N I sueño-vigilia y ritmos circadianos 229 BASES CELULARES Y MOLECULARES 16. Control de la postura y el movimiento 241 DE LA FISIOLOGÍA MÉDICA 1 17. Sistema nervioso autonómico 261 18. Regulación hipotalámica de las funciones 1. Principios generales y producción de energía hormonales 273 en fisiología médica 1 19. Aprendizaje, memoria, lenguaje y 2. Revisión de la fisiología celular en fisiología habla 289 médica 31 3. Inmunidad, infección e inflamación 63 S E C C I Ó N IV S E C C I Ó N II FISIOLOGÍA ENDOCRINA Y DE LA REPRODUCCIÓN 301 FISIOLOGÍA DE LAS CÉLULAS NERVIOSAS Y MUSCULARES 79 20. Glándula tiroides 301 21. Funciones endocrinas del páncreas 4. Tejido excitable: nervio 79 y regulación del metabolismo de 5. Tejido excitable: músculo 93 carbohidratos 315 6. Transmisión sináptica y de la unión 115 22. Médula y corteza suprarrenales 337 7. Neurotransmisores y 23. Control hormonal del metabolismo de calcio neuromoduladores 129 y fosfatos y fisiología de los huesos 363 8. Propiedades de los receptores sensitivos 149 24. Hipófisis 377 9. Reflejos 157 25. Gónadas: desarrollo y función del aparato reproductor 391 S E C C I Ó N III S E C C I Ó N V NEUROFISIOLOGÍA CENTRAL Y PERIFÉRICA 167 FISIOLOGÍA GASTROINTESTINAL 429 10. Dolor y temperatura 167 26. Características generales de la función y la regulación del sistema digestivo 429 11. Vías somatosensitivas 173 27. Digestión, absorción y principios 12. Vista 181 nutricionales 451 13. Audición y equilibrio 203 vii viii CONTENIDO 28. Motilidad gastrointestinal 469 S E C C I Ó N VII 29. Funciones transportadora y metabólica del hígado 479 FISIOLOGÍA RESPIRATORIA 587 S E C C I Ó N VI 35. Función pulmonar 587 36. Transporte de gas y pH en los FISIOLOGÍA CARDIOVASCULAR 489 pulmones 609 30. Origen del latido cardiaco y actividad 37. Regulación de la respiración 625 eléctrica del corazón 489 31. El corazón como bomba 507 S E C C I Ó N VIII 32. La sangre como fluido circulatorio FISIOLOGÍA RENAL 639 y la dinámica del flujo sanguíneo y linfático 521 38. Función renal y micción 639 33. Mecanismos reguladores 39. Regulación de la composición y el volumen cardiovasculares 555 del líquido extracelular 665 34. Circulación por regiones especiales 569 40. Acidificación de la orina y excreción de bicarbonato 679 Respuestas a las preguntas de opción múltiple 687 Índice alfabético 689 Prefacio De los autores Nuevo formato de 22 28.5 cm Estamos muy complacidos por el lanzamiento de la 23ª edición Con base en grupos de estudiantes e instructores enfocados, de Ganong. Fisiología médica. Los autores actuales intentaron aumentamos el tamaño, lo cual brinda espacio en blanco adi- preservar los más altos estándares de excelencia, exactitud y pe- cional para hacer posible el lucimiento del nuevo programa dagogía desarrollados por Fran Ganong, durante los 46 años en gráfico. los que instruyó con este libro a incontables estudiantes en todo el mundo. Al mismo tiempo, nos adaptamos a las necesidades cambian- Nuevos casos clínicos en recuadros tes de los estudiantes y los profesores en la fisiología médica. Por Resaltados sobre un fondo sombreado para que los lectores tanto, además de las actualizaciones usuales con la investigación puedan reconocer los casos clínicos en recuadro, se presen- y los avances más puestos al día en áreas, como la base celular tan ejemplos de enfermedades que ilustran principios fisioló- de la fisiología y la neurofisiología, esta edición agregó auxiliares gicos importantes. pedagógicos y de aprendizaje destacados para los estudiantes. Estamos muy agradecidos por los múltiples discernimientos, las sugerencias y las revisiones que recibimos de colegas y estu- Nuevas preguntas de opción múltiple para diantes de todo el mundo. ¡Esperamos que disfruten las nuevas características de la 23ª edición! revisión al final de cada capítulo Esta edición es una revisión del trabajo original del Dr. Algo nuevo en esta edición: los capítulos ahora concluyen Fran Ganong. con preguntas de opción múltiple para revisión. Nuevas ilustraciones en cuatro colores Nuevos medios Hemos trabajado con un gran equipo de ilustradores médi- Esta edición se enfocó en la creación de un novedoso conte- cos, fotógrafos, educadores y estudiantes para conformar un nido para el lector, el cual se basa en los resultados de apren- nuevo programa de ilustración exacto, actualizado y visual- dizaje y la valoración del desempeño del estudiante. mente atractivo. Se han integrado imágenes a todo color, así como cuadros en todo la obra, los cuales además incluyen leyendas de figuras detalladas que aportan información o describe el punto clave de la ilustración. ix  CAPÍTULO 1 Principios generales y producción de energía en fisiología médica 1 SECCIÓN I BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FISIOLOGÍA MÉDICA C A P Í T U L O Principios generales y producción de energía en fisiología médica 1 O B J E T I VO S Después de revisar este capítulo, el lector será capaz de: Nombrar los diferentes compartimientos de líquido en el cuerpo humano. Definir moles, equivalentes y osmoles. Definir pH y amortiguador. Comprender el comportamiento de los electrólitos y definir los términos difusión, ósmosis y tonicidad. Definir y explicar el potencial de membrana en reposo. Comprender en términos generales las estructuras básicas de la célula: nucleótidos, ami- noácidos, carbohidratos y ácidos grasos. Comprender las estructuras complejas elaboradas a partir de estructuras básicas: DNA, RNA, proteínas y lípidos. Comprender la participación de estas estructuras básicas en la conformación de la estructura celular, su función y equilibrio energético. INTRODUCCIÓN En organismos unicelulares, todos los procesos vitales ocurren de los otros aparatos y sistemas. Este texto revisa la forma en que en una sola célula. Conforme progresó la evolución de los orga- funcionan estos aparatos y sistemas y los medios por los cuales nismos multicelulares, varios grupos celulares se organizaron en cada uno contribuye a las funciones corporales en conjunto. tejidos y órganos con funciones particulares. En seres humanos En esta sección se revisan conceptos generales y principios y otros animales vertebrados los grupos celulares especializados biofísicos y bioquímicos que son básicos para el funcionamiento incluyen un aparato digestivo para la digestión y absorción de de todos los aparatos y sistemas. El objetivo del primer capítulo alimentos, un aparato respiratorio para la captación de O2 y eli- consiste en la revisión de los principios biofísicos y bioquímicos minación de CO2; un aparato urinario para eliminar productos y la introducción al análisis de los componentes moleculares que de desecho metabólico, un aparato cardiovascular para la dis- contribuyen a la fisiología celular. En el capítulo 2 se revisa la tribución de nutrimentos, O2, y productos del metabolismo; un morfología y fisiología celular básica. En el capítulo 3 se analizan aparato reproductor para perpetuar a la especie; un aparato en- los procesos inmunitario e inflamatorio, y sus relaciones con la docrino y el sistema nervioso para coordinar e integrar la función fisiología. 1 2 SECCIÓN I Bases celulares y moleculares de la fisiología médica PRINCIPIOS GENERALES El peso molecular de una sustancia es el cociente de la masa de una molécula de la sustancia con la masa de un doceavo de EL CUERPO COMO UNA “SOLUCIÓN” la masa de un átomo de carbono-12. La masa molecular es un cociente y por tanto es adimensional. Un dalton (Da) es la uni- ORGANIZADA dad de masa que equivale a un doceavo de la masa de un átomo Las células que constituyen el cuerpo de los animales multicelu- de carbono-12. Un kilodalton (kDa= 1 000 Da) es una unidad lares (excepto las formas de vida más simple), ya sean acuáticos útil para expresar la masa molecular de las proteínas. Así, por o terrestres, existen en un “mar interno” denominado líquido ejemplo, se puede hablar de una proteína de 64 kDa o estable- extracelular (extracellular fluid, ECF) delimitado por el apara- cer que la masa molecular de una proteína es de 64 000 Da. No to integumentario del animal. De este líquido, las células captan obstante, como el peso molecular es un cociente adimensional O2 y nutrimentos y hacia él vierten sus productos de desecho es incorrecto decir que el peso molecular de la proteína es de metabólico. El ECF se encuentra más diluido que el agua de mar 64 kDa. de hoy en día, pero su composición simula estrechamente la que se encontraba en los océanos primordiales en los cuales, se su- pone, se originó la vida. Equivalentes En animales con un sistema vascular cerrado, el ECF se di- El concepto de equivalencia eléctrica es importante en fisiología vide en dos componentes: el líquido intersticial y el plasma porque muchos de los solutos en el cuerpo se encuentran en for- sanguíneo circulante. El plasma y los elementos celulares de la ma de partículas cargadas. Un equivalente (eq) es 1 mol de una sangre, sobre todo los eritrocitos, llenan el sistema vascular y sustancia ionizada dividida entre su valencia. Un mol de NaCl en conjunto constituyen el volumen sanguíneo total. El líquido se disocia en 1 eq de Na+ y 1 eq de Cl–. Un equivalente de Na+ = intersticial es la porción del ECF que se encuentra fuera del ár- 23 g, pero 1 de Ca2+ = 40 g/2 = 20 g. Un miliequivalente (meq) bol vascular, y que cubre a las células. Los líquidos especiales se corresponde a 1/1 000 de 1 equivalente. consideran en conjunto como líquidos transcelulares, y se revisan La equivalencia eléctrica no es necesariamente la misma que más adelante. Casi una tercera parte del agua corporal total se la equivalencia química. Un gramo equivalente es el peso de una encuentra en el espacio extracelular, y la porción restante se en- sustancia que es químicamente equivalente a 8.000 g de oxíge- cuentra en el interior de la célula (líquido intracelular). En el no. La normalidad (N) de una solución es el número de gramos adulto joven varón promedio, 18% del peso corporal está cons- equivalentes en 1 L. Una solución al 1 N de ácido clorhídrico tituido por proteínas y sustancias relacionadas, 7% se compo- contiene tanto H+ (1 g) como Cl– (35.5 g) equivalentes = (1 g + ne de minerales y 15% corresponde a grasa. El restante 60% es 35.5 g)/L = 36.5 g/L. agua. La distribución del agua se muestra en la figura 1-1A. El componente intracelular del agua corporal constituye casi 40% del peso del cuerpo y el componente extracelular, cerca de 20%. Casi 25% del componente extracelular se encuentra en AGUA, ELECTRÓLITOS Y EQUILIBRIO el sistema vascular (plasma = 5% del peso corporal) y 75% se ACIDOBÁSICO encuentra fuera de los vasos sanguíneos (líquido intersticial = 15% del peso corporal). Todo el volumen sanguíneo representa La molécula de agua (H2O) es un solvente ideal para las reaccio- casi 8% del peso corporal total. El flujo entre estos espacios está nes fisiológicas. El agua tiene un momento de dipolo en el cual estrictamente regulado. el oxígeno desplaza ligeramente los electrones de los átomos de hidrógeno y crea una separación de cargas que lo convier- te en una molécula polar, lo que permite que el agua disuelva UNIDADES PARA LA MEDICIÓN diversos átomos y moléculas con carga. También permite que las moléculas de H2O interactúen con otras moléculas de agua a DE LA CONCENTRACIÓN DE SOLUTOS través de puentes de hidrógeno. La red de puentes de hidrógeno formada en el agua le da diversas propiedades fundamentales Para considerar los efectos de varias sustancias con importancia en la fisiología: (1) el agua tiene una tensión superficial elevada, fisiológica y las interacciones entre ellas, el número de moléculas, (2) el agua posee una gran capacidad calórica y necesita tem- cargas eléctricas o partículas de una sustancia por unidad de peraturas elevadas para la vaporización y (3) el agua tiene una volumen de un líquido corporal particular a menudo son más sig- constante dieléctrica alta. En términos simples, el agua es un nificativas que el simple peso de la sustancia por unidad de volu- líquido biológico excelente que actúa como soluto al tiempo que men. Por esta razón, las concentraciones fisiológicas con frecuen- proporciona una transferencia óptima de calor y de conducción cia se expresan en términos de moles, equivalentes, u osmoles. de corriente. Los electrólitos (p. ej., NaCl) son moléculas que se disocian en el agua a sus equivalentes catiónico (Na+) y aniónico (Cl–). Moles Debido a la carga neta en las moléculas de agua, estos electróli- Un mol es el peso molecular de una sustancia en gramos, es decir, tos no tienden a unirse nuevamente en el agua. Existen muchos el peso molecular de una sustancia en gramos. Cada mol consta electrólitos importantes en fisiología, entre los que resaltan de 6 × 1023 moléculas. El milimol (mmol) consta de 1/1 000 de Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl– y HCO3–. Es importante notar que 1 mol en tanto que el micromol (μmol) representa 1/1 000 000 los electrólitos y otros compuestos con carga (p. ej., proteínas) de un mol. Así, 1 mol de NaCl = 23 g + 35.5 g = 58.5 g, y 1 mmol tienen distribución heterogénea en los líquidos corporales (fig. = 58.5 mg. El mol es la unidad estándar para expresar la cantidad 1-1B). Estas diferencias desempeñan una función importante de sustancias en el sistema internacional de unidades (SI). en la fisiología.  CAPÍTULO 1 Principios generales y producción de energía en fisiología médica 3 Estómago Intestinos Piel Pulmones Plasma sanguíneo: Riñones 5% del peso corporal Líquido extracelular: 20% del peso corporal Líquido intersticial: 15% del peso corporal Líquido intracelular: 40% del peso corporal A Líquido extracelular Líquido intracelular 200 Plasma Líquido intersticial Fosfatos 150 Membrana celular K+ meq/L H2O Capilares Na+ Cl− 100 Cl− Na+ Na+ 50 HCO3− Prot− K+ K+ HCO3− HCO3− Prot− 0 Cl− B FIGURA 11 Organización de los líquidos y electrólitos corporales en los compartimientos. A) Los líquidos corporales se dividen en comparti- mientos intracelular y extracelular (ICF y ECF, respectivamente). Su contribución al porcentaje de peso corporal (tomando como referencia un varón adulto joven sano; existen ligeras variaciones con la edad y el género) destaca el dominio de los líquidos como componente corporal. Los líquidos transcelulares constituyen un porcentaje muy pequeño de los líquidos totales, y no se muestran. Las flechas representan el desplazamiento de líqui- dos entre los compartimientos. B) Los electrólitos y proteínas tienen distribución desigual entre los líquidos corporales. Esta distribución desigual es fundamental para la fisiología. Prot–, proteínas, las cuales tienden a tener una carga negativa en pH fisiológico. 4 SECCIÓN I Bases celulares y moleculares de la fisiología médica pH Y ACTIVIDAD AMORTIGUADORA la forma en que se comportan todos los amortiguadores bio- lógicos en ese sistema. La conservación de una concentración estable de iones hidró- Cuando se agregan ácidos a una solución, hay disociación geno ([H+]) en los líquidos corporales es esencial para la vida. de algunos de los componentes ácidos (HA) en su fracción de El pH de una solución se define como el logaritmo de base 10 protón (H+) y ácido libre (A–). Esto con frecuencia se escribe inverso de la concentración de H+ ([H+]), es decir, el logaritmo como una ecuación: negativo de [H+]. El pH del agua a 25°C, en la cual los iones de HA H+ + A– H+ y OH– se encuentran en las mismas cantidades, es de 7.0 (fig. 1-2). Por cada unidad de pH por debajo de 7.0, la concentra- Según la ley de acción de masas, en términos matemáticos se ción de [H+] se incrementa 10 veces; por cada unidad de pH por puede definir una relación para la disociación como: arriba de 7.0, disminuye 10 veces. El plasma de los individuos sanos tiene un pH ligeramente alcalino, que se mantiene en un Ka = [H+] [A–]/[HA] margen estrecho de 7.35 a 7.45. Por el contrario, el pH gástrico donde Ka es una constante y los corchetes representan las con- puede ser bastante ácido (en el orden de 2.0) y las secreciones centraciones de los compuestos individuales. En términos pancreáticas suelen ser muy alcalinas (con pH cercano a 8.0). La sencillos, el producto de la concentración de protones ([H+]) actividad enzimática y la estructura proteínica con frecuencia multiplicado por la concentración de ácido libre ([A–]) dividi- son sensibles al pH y en cualquier compartimiento corporal o do entre la concentración de ácido no disociado ([HA]) es una celular la conservación del pH permite la eficiencia máxima de constante definida (K). Esto puede expresarse de la siguiente enzimas y proteínas. manera: Las moléculas que actúan como donadores de H+ en las so- luciones se consideran ácidas, en tanto que aquellas que tien- [H+] = Ka [HA]/[A–] den a eliminar H+ de las soluciones se consideran alcalinas. Si se añade el logaritmo a cada lado de la ecuación: Los ácidos fuertes (p. ej., HCl) o bases fuertes (p. ej., NaOH) se disocian por completo en el agua y por lo tanto pueden cam- log [H+] = logKa + log[HA]/[A–] biar más la concentración de [H+]en solución. En compuestos Ambos lados de la ecuación se multiplican por –1 con lo que fisiológicos, la mayor parte de los ácidos o bases se consideran se obtiene: “débiles”, es decir, contribuyen con relativamente pocos H+ o eliminan pocos H+ de la solución. El pH corporal se estabiliza –log [H+] = –logKa + log[A–]/[HA] por la capacidad amortiguadora de los líquidos corporales. Esto puede escribirse en una forma más convencional que se Un amortiguador es una sustancia que tiene la capacidad de conoce como ecuación de Henderson Hasselbach: enlazar o liberar H+ en una solución, con lo que se mantie- ne el pH relativamente constante pese a la adición de canti- pH = pKa + log [A–]/[HA] dades considerables de compuestos ácidos o básicos. Existe Esta ecuación relativamente simple es de gran importancia. un gran número de amortiguadores que actúan en los líqui- Un aspecto que se puede notar a simple vista es que la capacidad dos biológicos en un momento dado. Todos los compuestos amortiguadora de un ácido débil en particular es mejor cuando amortiguadores acoplados en una solución homogénea se en- su pKa es igual al pH de la solución, o cuando: cuentran en equilibrio con la misma concentración de iones hidrógeno, lo que se conoce como principio isohídrico. Una [A–] = [HA], pH = pKa consecuencia de este principio es que al analizar un sistema Se pueden aplicar ecuaciones similares a las bases débiles. Un amortiguador aislado, se puede comprender en gran medida amortiguador importante en el cuerpo es el ácido carbónico, el cual es un ácido débil y que se disocia sólo en parte en H+ y bicarbonato: Concentración de H+ (mol/L) pH H2CO3 H+ + HCO3– 10−1 1 Si se añade H+ a la solución de ácido carbónico, el equilibrio 10−2 2 se inclina hacia la izquierda y la mayor parte del H+ añadido se ÁCIDO 10−3 3 elimina de la solución. Si se añade OH–, se combinan H+ y OH– 10−4 4 con lo que se elimina H+ de la solución. Sin embargo, la dis- 10−5 5 10−6 6 minución se contrarresta por una mayor disociación de H2CO3 Agua pura, 10−7 7 y se minimiza la reducción en la concentración de H+. Una [H+] = 10−7 mol/L característica singular del bicarbonato es la relación entre su 10−8 8 10−9 9 capacidad amortiguadora y la capacidad de los pulmones para ALCALINO 10−10 10 eliminar dióxido de carbono del cuerpo. Otros amortiguadores 10−11 11 de importancia biológica incluyen los fosfatos y las proteínas. 10−12 12 10−13 13 10−14 14 DIFUSIÓN FIGURA 12 Concentración de protones y pH. Se muestra la con- centración relativa de protones (H+) para las soluciones en comparación La difusión es el proceso por el cual se expande un gas o una con una escala de pH. (Tomada de Alberts B et al: Molecular Biology of the Cell, 4th sustancia en una solución, debido al movimiento de sus partí- ed. Garland Science, 2002.) culas, para ocupar todo el volumen disponible. Las partículas  CAPÍTULO 1 Principios generales y producción de energía en fisiología médica 5 (moléculas o átomos) de una sustancia disueltas en un solvente Membrana se encuentran en movimiento aleatorio continuo. Una partícula semipermeable Presión tiene la misma posibilidad de desplazarse hacia el interior o al exterior del área en la cual se encuentra en altas concentraciones. No obstante, como hay más partículas en el área de alta concen- tración, el número total de partículas que se desplazan a áreas de baja concentración es mayor; es decir, existe un flujo neto de partículas de soluto de las áreas de alta concentración a las de baja concentración. El tiempo necesario para el equilibrio por medio de difusión es proporcional al cuadrado de la distancia de difu- FIGURA 13 Diagrama que representa la ósmosis. Las moléculas sión. La magnitud de la tendencia de difusión de una región a de agua se representan con círculos claros, las moléculas de soluto, con otra es directamente proporcional al área a través de la cual ten- círculos oscuros. En el diagrama del lado izquierdo, se coloca agua en un drá lugar la difusión y al gradiente de concentración o gradiente lado de la membrana permeable a ella, pero no al soluto, y se agrega químico, el cual es la diferencia de la concentración de la sustan- un volumen igual de solución de soluto en el otro lado. Las moléculas cia que se difunde dividida entre el grosor de la capa a través de de agua se desplazan siguiendo su gradiente de concentración (químico) la cual ocurre la difusión (ley de difusión de Fick). Así, hacia la solución y, como se muestra en el diagrama del lado derecho, se incrementa el volumen de la solución. Como lo indica la flecha del Δc lado derecho, la presión osmótica es aquella que debería aplicarse para J = –DA evitar el desplazamiento de las moléculas de agua. Δx en donde J es el cociente neto de difusión, D es el coeficiente de difusión, A es el área y Δc/Δx es el gradiente de concentración. número de partículas en la solución por unidad de volumen. El signo negativo indica la dirección de la difusión. Cuando se Por esta razón, la concentración de partículas con actividad os- considera el movimiento de moléculas de mayor a menor concen- mótica suele ser expresada en términos de osmoles. Un osmol tración, Δc/Δx es negativo, así multiplicando por –DA da un va- (osm) equivale al peso molecular en gramos de una sustancia lor positivo. Las permeabilidades de los límites a través de la cual dividida entre el número de partículas en movimiento libre que ocurre la difusión en el cuerpo varían, pero la difusión es aún una cada molécula libera a la solución. Para las soluciones biológi- fuerza importante que afecta la distribución de agua y solutos. cas, más a menudo se utilizan los miliosmoles (mosm; 1/1 000 de 1 osm). Si el soluto es un compuesto no ionizante, como la gluco- ÓSMOSIS sa, la presión osmótica es una función del número de molé- culas de glucosa presentes. Si el soluto se ioniza y forma una Cuando una sustancia se disuelve en agua, la concentración de solución ideal, cada ion es una partícula con actividad osmó- moléculas de agua en la solución es inferior a la que se encuentra tica. Por ejemplo, el NaCl podría disociarse en iones de Na+ en el agua pura, porque la adición de soluto ocasiona que dicha y Cl–, de forma que cada mol en la solución proporcionaría solución ocupe un mayor volumen en comparación con el agua 2 osm. Un mol de Na2SO4 se disociaría en Na+, Na+ y SO42– sola. Si la solución se coloca en un lado de una membrana que es originando 3 osm. Sin embargo, los líquidos corporales no son permeable al agua pero no al soluto, y se coloca un volumen igual soluciones ideales, y aunque la disociación de los electrólitos de agua del otro lado, las moléculas de agua se difunden hacia un fuertes suele ser completa, el número de partículas libres que menor gradiente de concentración (químico) a la solución (fig. ejercen un efecto osmótico es reducido a causa de las interac- 1-3). Este proceso se denomina ósmosis y consiste en la difusión ciones entre los iones. Por tanto, la capacidad osmótica está de moléculas de solvente hacia la región en la cual hay concen- determinada más por la concentración eficaz (actividad) que traciones más elevadas del soluto para el cual la membrana es por el número de equivalentes de un electrólito en una solu- impermeable. Este es un importante factor en los procesos fi- ción. Esto explica, por ejemplo, que 1 mmol de NaCl por litro siológicos. La tendencia para el desplazamiento de moléculas de en los líquidos corporales contribuya con un poco menos de 2 solvente a la región con mayor concentración de solutos puede mosm de partículas con actividad osmótica por litro. Mientras evitarse al aplicar presión a la solución más concentrada. La pre- más concentrada sea la solución, mayor será la diferencia para sión necesaria para evitar la migración de solvente es la presión ser una solución ideal. osmótica de la solución. La concentración osmolal de una sustancia en un líquido se La presión osmótica (al igual que la disminución de la presión mide por el grado en el cual disminuye el punto de congelación, del vapor, la disminución del punto de congelación y la eleva- en donde 1 mol de una solución ideal disminuye el punto de ción del punto de ebullición) depende del número más que del congelación 1.86°C. El número de miliosmoles por litro en una tipo de partículas en una solución; esto constituye una propie- solución equivale a una disminución del punto de congelación dad coligativa fundamental de las soluciones. En una solución dividido entre 0.00186. La osmolaridad es el número de osmo- ideal la presión osmótica (P) se relaciona con la temperatura y les por litro de solución (p. ej., plasma), en tanto que la osmo- el volumen en la misma forma que la presión de un gas: lalidad es el número de osmoles por kilogramo de solvente. Por tanto, la osmolaridad se ve afectada por el volumen de diversos nRT P= solutos en la solución y por la temperatura, en tanto que la os- V molalidad no se afecta. Las sustancias con actividad osmótica donde n es el número de partículas, R es la constante del gas, T en el cuerpo se disuelven en agua y la densidad de ésta es de 1, es la temperatura absoluta y V es el volumen. Si T se mantiene de forma que las concentraciones osmolales pueden expresar- constante, es claro que la presión osmótica es proporcional al se en términos de osmoles por litro (osm/L) de agua. En esta 6 SECCIÓN I Bases celulares y moleculares de la fisiología médica obra, se consideran las concentraciones osmolales más que las osmolares, y la osmolalidad se expresa en términos de milios- RECUADRO CLÍNICO 1-1 moles por litro (de agua). Obsérvese que aunque una solución homogénea contenga Osmolalidad plasmática y enfermedad partículas con actividad osmótica y pueda decirse que tiene pre- A diferencia de las células vegetales, que tienen paredes celula- sión osmótica, sólo puede ejercer una presión osmótica cuan- res rígidas, las membranas celulares de animales son flexibles. do se encuentra en contacto con otra solución a través de una Por tanto, las células animales se expanden cuando se exponen membrana permeable al solvente pero no al soluto. a un líquido extracelular hipotónico y reducen su tamaño cuan- do se exponen a líquido extracelular hipertónico. Las células contienen conductos iónicos y bombas que pueden ser acti- vadas por cambios moderados en la osmolalidad; sin embargo CONCENTRACIÓN OSMOLAL pueden ser superadas bajo ciertas situaciones patológicas. La DEL PLASMA: TONICIDAD hiperosmolalidad puede causar coma hiperosmolar. Por la parti- cipación predominante de los principales solutos y la desviación El punto de congelación del plasma humano normal es en que tiene el plasma con respecto a una solución ideal, es posible promedio –0.54°C, lo que corresponde a una concentración aproximar en términos generales la osmolalidad plasmática con osmolal en el plasma de 290 mosm/L. Esto equivale a una pre- una variante de unos mosm/L al utilizar la siguiente fórmula, en sión osmótica en comparación con el agua pura de 7.3 atm. la cual las constantes convierten las unidades clínicas a mmol Puede esperarse que la osmolalidad sea mayor que esta cifra, de soluto por litro: porque la suma de todos los equivalentes de cationes y aniones Osmolalidad (mosm/L) = 2 [Na+] (meq/L) + en el plasma es mayor de 300. Esta cifra no es tan alta porque 0.055 [glucosa] (mg/100 ml) + 0.36[BUN] (mg/100 ml) el plasma no es una solución ideal, y las interacciones iónicas reducen el número de partículas libres para ejercer el efecto El BUN es el nitrógeno ureico sanguíneo. La fórmula también es osmótico. Con excepción de los casos en los que ha habido útil para detectar concentraciones anormalmente elevadas de tiempo insuficiente después de un cambio súbito en la compo- otros solutos. Una osmolaridad plasmática observada (medida sición para que ocurra el equilibrio, todos los compartimien- por disminución del punto de congelación) que excede en gran tos hídricos del cuerpo se encuentran en equilibrio osmótico medida el valor predicho con esta fórmula probablemente in- (o muy cerca del mismo). El término tonicidad se utiliza para dica la presencia de sustancias extrañas como etanol, manitol describir la osmolalidad de una solución con respecto al plas- (en ocasiones administrado para reducir osmóticamente el vo- lumen de las células con edema) o venenos como etilenglicol o ma. Las soluciones que tienen la misma osmolalidad que el metanol (componentes del anticongelante para automóviles). plasma se denominan isotónicas; aquellas con mayor osmo- lalidad se denominan hipertónicas en tanto que aquellas con menores cifras de osmolalidad son hipotónicas. Todas las so- luciones que al inicio son isoosmóticas con el plasma (es decir, DIFUSIÓN NO IÓNICA todas aquellas que tienen la misma presión osmótica o depre- sión del punto de congelamiento que el plasma) permanece- Algunos ácidos y bases débiles son muy solubles en la membra- rían isotónicas de no ser por el hecho de que algunos solutos na celular en su forma no disociada, mientras que no pueden se difunden hacia las células y otros se metabolizan. Así, una atravesar la membrana en su forma con carga (es decir, en la solución salina al 0.9% permanece isotónica porque no existe forma disociada). En consecuencia, si las moléculas de una sus- desplazamiento neto de partículas con actividad osmótica de tancia no disociada se difunden de uno a otro lado de la mem- la solución hacia las células, y las partículas no se metabolizan. brana y después se disocian, hay un movimiento neto apreciable Por otra parte, una solución glucosada al 5% es isotónica al de la sustancia no disociada de un lado de la membrana al otro. momento en el que se administra por vía intravenosa, pero Este fenómeno se conoce como difusión no iónica. la glucosa sufre metabolismo, de forma que el efecto neto es la aplicación de una solución hipotónica. Es importante notar las contribuciones relativas de diversos EFECTO DE DONNAN componentes del plasma a la concentración osmolal total del plasma. De los 290 mosm presentes en cada litro de plasma nor- Cuando un ion en un lado de la membrana no se puede difundir mal, casi 20 mosm corresponden a Na+ y aniones acompañan- a través de la misma, la distribución de otros iones para los cua- tes, sobre todo Cl– y HCO–3. Otros cationes y aniones contribu- les la membrana es permeable se ve afectada en una forma pre- yen relativamente poco. Aunque la concentración de proteínas decible. Por ejemplo, la carga negativa de un anión no difusible plasmáticas es muy alta cuando se expresa en g/L, por lo común dificulta la difusión de cationes difusibles y favorece la difusión contribuyen con menos de 2 mosm/L por sus elevados pesos de aniones difusibles. Considérese la siguiente situación, moleculares. Los principales solutos no electrolíticos del plasma son glucosa y urea, que en condiciones habituales se encuentran X Y en equilibrio con las células. Su participación con la osmolalidad m suele ser cercana a 5 mosm/L pero puede ser mucho mayor en + estados de hiperglucemia o uremia. La osmolalidad plasmática K K+ total es importante para valorar la deshidratación, hidratación Cl– Cl– excesiva y otras anomalías de líquidos y electrólitos (recuadro clínico 1-1). Prot–  CAPÍTULO 1 Principios generales y producción de energía en fisiología médica 7 en la cual la membrana (m) entre los compartimientos X y Y es de equilibrio entre la entrada y la salida de Cl–. Se denomina po- impermeable a las proteínas con carga (Prot–) pero es permea- tencial de equilibrio al potencial de membrana en el cual existe ble a K+ y Cl–. Asumiendo que la concentración de aniones y este equilibrio. Su magnitud puede calcularse con la ecuación de cationes a ambos lados de la membrana sea igual al inicio. Cl– se Nernst en la siguiente forma: difunde siguiendo su gradiente de concentración de Y a X, en tanto que K+ se desplaza con el Cl– de carga negativa porque RT [Clo–] ECl = ln posee la carga opuesta. Por tanto FZCl [Cli–] [K+x] > [K+y] en donde Además, ECl = potencial de equilibrio para Cl– [K+x] + [Cl–x] + [Prot–x] > [K+y] + [Cl–y] R = constante de gas esto es, se encuentran más partículas con actividad osmótica en T = temperatura absoluta el lado X que en el lado Y. F = faradio (número de culombios por mol de carga) Donnan y Gibbs mostraron que en presencia de un ion no difusible, los iones difusibles se distribuyen de forma tal que el ZCl = valencia de Cl– (–1) equilibrio entre sus concentraciones sea igual: [ClO–] = concentración de Cl– fuera de la célula [K+x] [Cl–y] [Cli–] = concentración de Cl– en el interior de la célula = [K+ y] [Cl–x] La conversión del logaritmo natural al logaritmo de base 10 Despejando, y la sustitución de algunas de las constantes con valores numé- ricos da origen a la siguiente ecuación: [K+x] + [Cl–x] = [K+y] + [Cl–y] [Cli–] Esto se conoce como ecuación de Gibbs-Donnan, la cual se ECl = 61.5 log a 37°C aplica para cualquier par de cationes y aniones de la misma va- [Clo–] lencia. Nótese que al convertir a la expresión simplificada el cociente El efecto de Donnan sobre la distribución de iones tiene tres de la concentración se invirtió porque se eliminó la valencia efectos en el cuerpo que se mencionan a continuación y se revi- –1 de Cl– de la expresión. san más adelante. En primer lugar, por la presencia de proteínas El potencial de equilibrio para Cl– (ECl), calculado a partir con carga (Prot–) en las células, hay más partículas con actividad de los valores estándar que se presentan en el cuadro 1-1, es de osmótica en las células que en el líquido intersticial, y como las –70 mV, un valor idéntico al potencial de membrana medido en células animales tienen paredes celulares flexibles, la ósmosis reposo (–70 mV). Por tanto, no se necesitan fuerzas adicionales podría favorecer su hinchazón y eventual ruptura si no fuera a las representadas por los gradientes químico y eléctrico para porque la Na, K ATPasa bombea iones de vuelta hacia el exte- explicar la distribución de Cl– a través de la membrana. rior de la célula. De esta manera, el volumen y la presión normal Puede calcularse un potencial de equilibrio similar para K+ de la célula dependen de la Na, K ATPasa. En segundo lugar, (EK): como en condiciones de equilibrio la distribución de los iones que pasan a través de la membrana (m en el ejemplo utilizado) RT [Ko+] [Ko+] es asimétrica, existe una diferencia eléctrica a ambos lados de la EK = ln = 61.5log a 37°C FZK [Ki+] [K i+] membrana cuya magnitud puede determinarse por medio de la ecuación de Nernst. En el ejemplo mostrado, el lado X tendrá donde carga negativa con respecto al lado Y. Las cargas se alinean a lo EK = potencial de equilibrio para K+ largo de la membrana, con el gradiente de concentración para Cl– exactamente equilibrado por el gradiente eléctrico dirigido ZK = valencia de K+ (+1) de manera opuesta y lo mismo ocurre para el K+. En tercer lu- [KO+] = concentración de K+ fuera de la célula gar, como hay más proteínas en el plasma que en el líquido in- tersticial, hay un efecto de Donnan sobre el desplazamiento de [Ki+] = concentración de K+ en el interior de la célula iones a través de la pared capilar. R, T y F igual que en la ecuación anterior En este caso, el gradiente de concentración se dirige hacia afuera y el gradiente eléctrico hacia el interior de la célula. En las FUERZAS QUE ACTÚAN SOBRE LOS IONES neuronas motoras espinales de los mamíferos, el EK es de –90 mV Las fuerzas que actúan a través de la membrana celular sobre (cuadro 1-1). Como el potencial de membrana en reposo es cada ion pueden analizarse por medios matemáticos. Los iones –70 mV, hay más de K+ en las neuronas de lo que puede explicar- cloruro (Cl–) están presentes en mayores concentraciones en el se por los gradientes eléctricos y químicos. líquido extracelular que en el interior de la célula, y tienden a di- La situación para el Na+ es muy diferente a la del K+ y el Cl–. fundirse siguiendo su gradiente de concentración hacia el inte- La dirección del gradiente químico de Na+ es hacia el interior de rior de la célula. El interior de la célula es negativo con respecto la célula, el área donde se encuentra en menor concentración, y al exterior, y los iones cloruro son desplazados hacia fuera de las el gradiente eléctrico sigue la misma dirección. El valor de ENa es células siguiendo su gradiente eléctrico. Se alcanza un estado de +60 mV (cuadro 1-1). Debido a que EK y ENa no son iguales 8 SECCIÓN I Bases celulares y moleculares de la fisiología médica CUADRO 11 Concentración de algunos iones NH2 en el interior y en el exterior de neuronas motoras N N espinales de mamíferos Adenina N N Concentración (mmol/L de H2O) CH2 Interior Exterior Potencial de O Ion de la célula de la célula equilibrio (mV) O CH H C O− O− O− Ribosa H H NA+ 15.0 150.0 +60 −O P O P O P HO OH — — — — — — + K 150.0 5.5 –90 O O O Cl– 9.0 125.0 –70 Monofosfato 5' de adenosina (AMP) Potencial de membrana en reposo = –70 mV. Difosfato 5' de adenosina (ADP) Trifosfato 5' de adenosina (ATP) al potencial de membrana, se esperaría que la célula gradual- mente ganara Na+ y perdiera K+ si solamente las fuerzas quími- FIGURA 14 Derivados de adenosina ricos en energía. El trifos- cas y eléctricas actuaran a través de la membrana. Sin embargo, fato de adenosina se degrada hasta su base de purina y carbohidrato la concentración intracelular de Na+ y K+ permanece constante (lado derecho) y en sus derivados de fosfato ricos en energía (en la parte por la acción de la Na, K ATPasa que transporta en forma activa inferior). (Reproducida con autorización de Murray RK et al: Harper’s Biochemistry, Na+ hacia el exterior de la célula y K+ hacia el interior de la mis- 26th ed. McGraw–Hill, 2003.) ma (en contra de su respectivo gradiente electroquímico). orgánicos son de alta energía. Muchos, por ejemplo el de la glu- ORIGEN DEL POTENCIAL DE MEMBRANA cosa-6-fosfato son enlaces de baja energía cuya hidrólisis pro- duce 2 a 3 kcal/mol. Algunos de los intermediarios formados La distribución de iones a través de la membrana celular y la na- en el metabolismo de carbohidratos son fosfatos de alta energía, turaleza de esta membrana explican el potencial de membrana. pero el compuesto de fosfatos de alta energía más importan- El gradiente de concentración para el K+ facilita su desplaza- te es el trifosfato de adenosina (ATP). Esta molécula ubicua miento hacia afuera de la célula a través de los conductos de K+, (fig. 1-4) es el almacén energético del cuerpo. Con su hidrólisis pero su gradiente eléctrico sigue la dirección opuesta (hacia el a difosfato de adenosina (ATP) libera energía directamente a interior de la célula). En consecuencia, se alcanza un equilibrio procesos tales como la contracción muscular, el transporte ac- en el cual la tendencia del K+ para desplazarse al exterior de la tivo y la síntesis de muchos compuestos químicos. La pérdida célula se equilibra por su tendencia a desplazarse al interior de de otro fosfato para formar monofosfato de adenosina (AMP) la misma, y en dicho equilibrio hay un ligero exceso de cationes libera más energía. fuera de la célula y de aniones en el interior. Esta situación se Otro grupo de compuestos de alta energía son los tioéste- mantiene por la acción de la Na, K ATPasa, que utiliza la ener- res, derivados acílicos de mercaptanos. La coenzima A (CoA) gía obtenida del ATP para bombear K+ de regreso al interior es un mercaptano ampliamente distribuido que contiene ade- de la célula y mantiene la concentración intracelular de Na+ nina, ribosa, ácido pantoténico y tioetanolamina (fig. 1-5). La baja. La Na, K ATPasa desplaza tres moléculas de Na+ fuera de CoA reducida (que suele abreviarse HS–CoA) reacciona con la célula por cada dos de K+ que entran, y por tanto también grupos acilo (R–CO–) para dar origen a derivados R–CO–S– contribuye al potencial de membrana, lo que se conoce como CoA. Uno de los principales ejemplos es la reacción de HS–CoA bomba electrógena. Cabe resaltar que el número de iones que con el ácido acético para formar acetilcoenzima A (acetil-CoA), participan en el potencial de membrana es una fracción mínima un compuesto de importancia fundamental en el metabolismo del número total presente y que las concentraciones totales de intermedio. La acetilcoenzima A contiene cantidades de ener- iones positivos y negativos son iguales en cualquier sitio, excep- gía mucho mayores que el ácido acético, y por tanto se combi- to a lo largo de la membrana. na fácilmente con sustancias en reacciones que de otra forma necesitarían energía externa.Por lo tanto, a menudo se conoce a la acetil-CoA como “acetato activo”. Desde el punto de vista PRODUCCIÓN DE ENERGÍA energético, la formación de 1 mol de cualquier compuesto con acil-CoA equivale a la formación de 1 mol de ATP. TRANSFERENCIA DE ENERGÍA La energía se almacena en enlaces entre los residuos de ácido OXIDACIÓN BIOLÓGICA fosfórico y ciertos compuestos orgánicos. Debido a que la ener- gía de formación de enlaces en algunos de estos fosfatos es par- La oxidación es la combinación de una sustancia con O2, o ticularmente elevada, se liberan cantidades de energía relativa- la pérdida de hidrógeno, o bien de electrones. El proceso in- mente grandes (10 a 12 kcal/mol) cuando se hidroliza el enlace. verso se denomina reducción. Las reacciones de oxidación Los compuestos que contienen dichas uniones se denominan biológica son catalizadas por enzimas específicas. Los cofac- compuestos de fosfato de alta energía. No todos los fosfatos tores (iones simples) o las coenzimas (sustancias orgánicas no  CAPÍTULO 1 Principios generales y producción de energía en fisiología médica 9 Ácido pantoténico Alanina β Tioetanolamina H3C OH O O H H CH2 C CH C N CH2 CH2 C N CH2 CH2 SH H3C O NH2 O P O− N N Pirofosfato Adenina O N N Coenzima A O P O CH2 O O− H H H H OH Ribosa 3 fosfato O −O P O O O O− R C OH + HS CoA R C S CoA + HOH FIGURA 15 Coenzima A (CoA) y sus derivados. Lado izquierdo: fórmula de la coenzima A reducida (HS-CoA) con sus componentes resaltados. Lado derecho: fórmula para la reacción de CoA con compuestos de importancia biológica para formar tioésteres. R, resto de la molécula. proteínicas) son sustancias accesorias que suelen actuar como proteína-citocromo, reoxidando al NAD+ y al NADP+. El dinu- transportadores para los productos de la reacción. A diferen- cleótido de flavina y adenina (FAD) se forma cuando se fosforila cia de las enzimas, las coenzimas pueden catalizar diversas la riboflavina formando mononucleótido de flavina (FMN), el reacciones. cual más tarde se combina con AMP dando origen al dinucleóti- Varias coenzimas actúan como aceptores de hidrógeno. Una do. FAD puede aceptar hidrógenos en una forma similar dando forma común de oxidación biológica es la eliminación de hidró- origen a sus derivados hidrogenados (FADH) y dihidrogenados geno de los grupos R–OH, dando origen a R=O. En dichas reac- (FADH2). ciones de deshidrogenización, el dinucleótido de nicotinamida El sistema de flavoproteína-citocromo es una cadena de enzi- y adenina (NAD+) y el fosfato de dinucleótido de dihidronico- mas que transfiere moléculas de hidrógeno al oxígeno, con lo cual tinamida y adenina (NADP+) captan hidrógeno, dando origen se produce agua. Este proceso ocurre en la mitocondria. Cada en- a dinucleótido de dihidronicotinamida y adenina (NADH) y zima en la cadena es sometida a reducción y más tarde se reoxidan fosfato dinucleótido de dihidronicotinamida y adenina (NADPH) conforme el hidrógeno es transferido a lo largo de la cadena. Cada (fig. 1-6). El hidrógeno se transfiere entonces al sistema de flavo- una de las enzimas es una proteína con un grupo no proteínico NH2 N N CONH2 OH O− H H N N CH2O P O P OCH2 +N — — — — OH* OH O H H O O O H H H H OH OH Adenina Ribosa Difosfato Ribosa Nicotinamida H H H CONH2 CONH2 + R'H2 + H+ + R' N+ N R R Coenzima oxidada Coenzima reducida FIGURA 16 Estructura de las moléculas importantes en las reacciones de oxidación y reducción para producir energía. Arriba: fórmula del dinucleótido de nicotinamida y adenina oxidado (NAD+). El fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADP+) tiene un grupo fosfato adicional que se ubica en el sitio marcado con el asterisco. Abajo: reacción por la cual NAD+ y NADP+ se reducen para formar NADH y NADPH. R, resto de la molécula; R’, donador de hidrógeno. 10 SECCIÓN I Bases celulares y moleculares de la fisiología médica pirimidinas tienen estructuras anulares (fig. 1-8). Estas es- H+ Membrana externa tructuras se unen a la ribosa o a la 2-desoxirribosa para com- pletar el nucleósido. Cuando se añade un fosfato inorgánico al Membrana interna nucleósido se forma un nucleótido. Los nucleósidos y nucleóti- dos forman la estructura básica para el RNA y el DNA, así como ATP ADP para diversas coenzimas y moléculas reguladoras (p. ej., NAD+, NADP+ y ATP) de importancia fisiológica (cuadro 1-2). Los FIGURA 17 Diagrama simplificado de transporte de protones ácidos nucleicos de la dieta se digieren y se absorben las purinas a través de las láminas interna y externa de la membrana mito- condrial interna. El sistema de transporte de electrones (sistema de y pirimidinas que contienen, pero la mayor parte de las purinas y flavoproteína-citocromo) ayuda a crear el desplazamiento de H+ desde pirimidinas se sintetiza a partir de aminoácidos, sobre todo en la lámina interna a la lámina externa. El regreso de los protones siguien- el hígado. Después se sintetizan los nucleótidos, RNA y DNA. do su gradiente de concentración produce ATP. El RNA se encuentra en equilibrio dinámico con el conjunto de aminoácidos, pero el DNA, una vez formado, es estable desde el punto de vista metabólico durante toda la vida. Las purinas y unido. La enzima final en la cadena es la oxidasa de citocromo pirimidinas liberadas por la degradación de nucleótidos pueden c, que transfiere hidrógenos al O2 formando H2O. Contiene dos reutilizarse o catabolizarse. Pequeñas cantidades se excretan sin átomos de Fe y tres de Cu y tiene 13 subunidades. cambios en la orina. El proceso principal por el cual se forma ATP en el cuer- Las pirimidinas son catabolizadas a aminoácidos β, alani- po es la fosforilación oxidativa. Este proceso utiliza la energía na β y aminoisobutirato β. Estos aminoácidos tienen su gru- proveniente del gradiente de protones a través de la membrana po amino en el carbón β, antes que el carbón α típico de los mitocondrial para producir enlaces de alta energía de ATP y aminoácidos con actividad fisiológica. El aminoisobutirato β es se resume en la figura 1-7. Noventa por ciento del consumo de un producto de la degradación de la timina, y puede emplearse oxígeno en estado basal es mitocondrial, 80% del cual se acopla como medida del recambio de DNA. Los aminoácidos β se de- a la síntesis de ATP. Casi 27% del ATP se emplea en la síntesis gradan hasta CO2 y NH3. de proteínas, y 24% lo utiliza la Na, K ATPasa, 9% se gasta en El ácido úrico se forma por el catabolismo de las purinas la gluconeogénesis, 6% lo usa la Ca2+ ATPasa, 5% la ATPasa de y por síntesis directa a partir de pirofosfato de 5-fosforribosil miosina y 3% se emplea en la síntesis de urea. (5-PRPP) y glutamina (fig. 1-9). En los humanos, el ácido úrico se excreta a través de la orina, pero en otros mamíferos el ácido úrico sufre oxidación adicional a alantoína antes de su excre- BLOQUES MOLECULARES ción. La concentración normal de ácido úrico en los humanos es de casi 4 mg/100 ml (0.24 mmol/L). En el riñón, el ácido úrico FUNDAMENTALES se filtra, reabsorbe y secreta. En condiciones normales, 98% del ácido úrico filtrado se reabsorbe y el restante 2% constituye casi NUCLEÓSIDOS, NUCLEÓTIDOS 20% de la cantidad total excretada. El restante 80% proviene de Y ÁCIDOS NUCLEICOS secreción tubular. La excreción de ácido úrico con un régimen alimentario sin purinas es de casi 0.5 g/24 h y en el caso de una Los nucleósidos contienen un carbohidrato unido a una base dieta regular es de 1 g/24 h. El exceso de ácido úrico en sangre u con nitrógeno. Las bases de importancia fisiológica, purinas y orina es característico de la gota (recuadro clínico 1-2). C N Adenina: 6-amino purina 6 CUADRO 12 Compuestos que contienen N1 5C 7 Guanina: 1-amino-6-oxipurina 8 CH purinas y pirimidinas H C2 4C Hipoxantina: 6-oxipurina 3 9 N N Xantina: 2,6-dioxipurina Tipo de compuesto Componentes H Núcleo de purina Nucleósido Purina o pirimidinas más ribosa o 2-desoxirribosa H Nucleótido (mononucleótido) Nucleósido más residuos de ácido Citosina: 4-amino-2-oxipirimidina C fosfórico 4 Uracilo: 2,4-dioxipirimidina N3 5C H Timina: 5-metil-2,4-dioxipirimidina Ácido nucleico Muchos nucleótidos que forman H C2 1 6C H una estructura de doble hélice de N dos cadenas de polinucleótidos Núcleo de pirimidina Nucleoproteínas Ácido nucleico más una o más FIGURA 18 Principales purinas y pirimidinas de importancia proteínas básicas simples fisiológica. Las estructuras básicas de la purina y pirimidinas se mues- tran cerca de las moléculas representativas de cada grupo. Las oxipuri- Contiene ribosa Ácido ribonucleico (RNA) nas y oxipirimidinas pueden formar derivados enólicos (hidroxipurinas e hidroxipirimidinas) por la migración de hidrógeno a los sustitutos de Contiene 2-desoxirribosa Ácido desoxirribonucleico (DNA) oxígeno.  CAPÍTULO 1 Principios generales y producción de energía en fisiología médica 11 Adenosina Guanosina RECUADRO CLÍNICO 1-2 Hipoxantina 5-PRPP + Glutamina Gota Xantinooxidasa La gota es una enfermedad caracterizada por ataques recurren- Xantina O tes de artritis, depósitos de urato en articulaciones, riñones y Xantinooxidasa otros tejidos y elevación de las concentraciones de ácido úrico C NH en sangre y orina. La articulación que está afectada con más HN C frecuencia al principio es la primera articulación metacarpo- C O falángica. Hay dos formas de gota “primaria”. En la primera, se O C C incrementa la producción de ácido úrico por diversas anomalías N NH H enzimáticas. En la otra, hay un déficit selectivo en el transporte tubular renal de ácido úrico. En la gota “secundaria”, las concen- Ácido úrico (excretado en seres humanos) traciones de ácido úrico en los líquidos corporales se incremen- tan como consecuencia de disminución de la excreción o incre- mento en la producción por algún otro proceso patológico. Por ejemplo, hay disminución de la excreción en pacientes tratados O con diuréticos tiazídicos y en aquellos con enfermedad renal. NH La producción se incrementa en casos de leucemia y neumonía H2N C por el incremento de la destrucción de leucocitos ricos en ácido C O úrico. O C C N H El tratamiento de la gota se dirige al alivio de la artritis aguda NH H con fármacos como la colchicina o antiinflamatorios no esteroi- deos y a la reducción de las concentraciones de ácido úrico en Alantoína (excretado por otros mamíferos) sangre. La colchicina no afecta el metabolismo de ácido úrico, y al parecer alivia los ataques de gota al inhibir la fagocitosis de FIGURA 19 Síntesis y degradación de ácido úrico. La adenosina cristales de ácido úrico por los leucocitos, un proceso que en se convierte en hipoxantina, que a su vez es convertida a xantina y esta cierta forma produce los síntomas articulares. La fenilbutazo- última es convertida a ácido úrico. Las últimas dos reacciones son catali- na y el probenecid inhiben la reabsorción de ácido úrico en los zadas por la xantinooxidasa. La guanosina se convierte directamente en túbulos renales. El alopurinol inhibe directamente a la oxidasa xantina, en tanto que 5-PRPP y glutamina se convierten en ácido úrico. de xantina en la vía de degradación de las purinas, y es uno de En algunos mamíferos ocurre una oxidación adicional del ácido úrico los fármacos utilizados para disminuir la producción de ácido para formar alantoína. úrico. DNA fraccionan en varios segmentos (exones) separados por los seg- El ácido desoxirribonucleico (DNA) se encuentra en bacterias, mentos que no se traducen (intrones). Cerca del sitio de inicio en el núcleo de células eucariotas y en las mitocondrias. Está de la transcripción del gen existe un promotor, que es el sitio formado por dos cadenas de nucleótidos extremadamente lar- en el cual se unen la polimerasa de RNA y sus cofactores. A gas que contienen las bases adenina (A), guanina (G), timina menudo incluyen la secuencia de timidina-adenina-timidina- (T) y citosina (C) (fig. 1-10). Las cadenas se mantienen uni- adenina (TATA) lo que da origen a la secuencia TATA, la cual das por puentes de hidrógeno entre las bases, con la unión asegura que la transcripción inicia en el punto apropiado. Más de la adenina con la timina y la guanina con la citosina. Esta lejos, en la región 5' se encuentran los elementos reguladores asociación estable forma una estructura helicoidal doble (fig. que incluyen secuencias favorecedoras e inhibidoras. Se estima 1-11). La estructura helicoidal doble del DNA se compacta en que cada gen tiene en promedio cinco sitios reguladores. Las la célula por la asociación con histonas y se compacta aún más secuencias reguladoras en ocasiones se encuentran también en en los cromosomas. Una célula diploide humana contiene 46 la región del extremo 3'. cromosomas. Ocurre mutación del gen cuando la secuencia de bases en La unidad fundamental del DNA es un gen, el cual puede de- el DNA se altera de su secuencia original. Dicha alteración finirse como la secuencia de nucleótidos de DNA que contiene puede afectar la estructura proteínica y transmitirse a las la información para la producción de una secuencia ordenada células hijas después de la división celular. Las mutaciones de aminoácidos para dar origen a una cadena polipeptídica. Las puntuales son sustituciones de una sola base. Diversas modi- proteínas codificadas por un gen único pueden dividirse más ficaciones químicas (p. ej., alquilación, intercalación de com- tarde en varias proteínas con actividad fisiológica diferente. Se puestos, o radiación ionizante) pueden conducir a cambios en está acumulando información a tasas aceleradas con respecto las secuencias de DNA y a mutaciones. Se denomina genoma a la estructura de los genes y de su regulación. La estructura al grupo de genes dentro de la expresión completa del DNA en básica de un gen eucariota típico se muestra en forma esque- un organismo. Una indicación de la complejidad del DNA mática en la figura 1-12. Está constituido por una tira de DNA es el tamaño del genoma haploide humano (la información que incluye regiones codificadoras y no codificadoras. En las genética total); está constituido por 3 × 109 pares de bases células eucariotas, a diferencia de las procariotas, las porciones que pueden codificar casi 30 000 genes. La información gené- de genes que dictan la formación de proteínas por lo general se tica es el plano con las características heredables de una célula 12 SECCIÓN I Bases celulares y moleculares de la fisiología médica NH2 NH2 Fosfato Fosfato N N O Base (citosina) O Base (citosina) – O P O CH2 N O –O O P O CH2 N – O – O O O C C C C H H Carbohidrato H H Carbohidrato H H (desoxirribosa) H H (ribosa) C C C C OH H OH OH A Desoxirribonucleótido típico Ribonucleótido típico Fosfato NH2 N O N Adenina (DNA y RNA) O P O CH2 N N O O– O Carbohidrato N O HN Guanina (DNA y RNA) O P O CH2 N N NH2 Nucleótido O O– NH2 N O Citosina (DNA y RNA) O P O CH2 N O O O– O CH3 NH O Timina (sólo DNA) O P O CH2 N O O O– O Uracilo (sólo RNA) NH O O P O CH2 N O – O O B FIGURA 110 Estructura básica de los nucleótidos y de los ácidos nucleicos. A) En el lado izquierdo, se muestra el nucleótido citosina con desoxirribosa y en el lado derecho, con ribosa como su carbohidrato principal. B) Las bases purina, adenina y guanina, se unen una con otra o con pirimidinas como citosina, timina o uracilo a través de un esqueleto de fosfodiéster entre los radicales 2’-desoxirribosilo unidos a bases nucleicas por enlaces N-glucosídicos. Nótese que los esqueletos tienen polaridad (es decir, dirección 5’ y 3’). La timina se encuentra sólo en el DNA, en tanto que en el RNA se encuentra el uracilo.  CAPÍTULO 1 Principios generales y producción de energía en fisiología médica 13 REPLICACIÓN: MITOSIS Y MEIOSIS G C Al momento de cada división de las células somáticas (mito- T A sis), se separan las dos cadenas de DNA, cada una actúa como plantilla para la síntesis de una nueva cadena complementaria. T A La polimerasa de DNA cataliza esta reacción. Cada una de estas dobles hélices formadas de esta manera van a cada una de las C G células hija, de forma que la cantidad de DNA en cada célula hija es la misma que se encontraba en la célula original. El ciclo A T vital de las células que inicia después de la mitosis está altamen- te regulado y se conoce como ciclo celular (fig. 1-13). La fase G1 (o Gap 1) representa un periodo de crecimiento celular y divide Surco menor el final de la mitosis de la fase de síntesis de DNA (fase S). Des- G C pués de la síntesis de DNA, la célula entra en otro periodo de C G crecimiento, la fase G2 (o Gap 2). La finalización de esta etapa 3.4 nm se caracteriza por condensación cromosómica y el inicio de la A T mitosis (etapa M). En las células germinativas ocurre división con reducción Surco mayor (miosis) durante la maduración. El resultado neto es que cada uno del par de cromosomas termina en cada una de las células germinativas maduras; en consecuencia, cada una de estas célu- T A las contiene la mitad del material cromosómico que se encuen- tra en la célula somática. Por tanto, cuando un espermatozoide se une con un óvulo, el cigoto resultante tiene el complemento