Embriología Osteomuscular PDF

Sistema esquelético Desarrollo del hueso y el cartílago Histogénesis del cartílago Histogénesis del hueso Osificación membranosa Osificación endocondral Desarrollo de las articulaciones Articulaciones fibrosas Articulacione...

Sistema esquelético Desarrollo del hueso y el cartílago Histogénesis del cartílago Histogénesis del hueso Osificación membranosa Osificación endocondral Desarrollo de las articulaciones Articulaciones fibrosas Articulaciones cartilaginosas Articulaciones sinoviales Desarrollo del esqueleto axial Desarrollo de la columna vertebral Desarrollo de las costillas Desarrollo del esternón Desarrollo del cráneo Cráneo del recién nacido Crecimiento posnatal del cráneo Desarrollo del esqueleto apendicular Resumen del sistema esquelético Problemas con orientación clínica A medida que se forman la notocorda y el tubo neural durante la tercera semana, el mesodermo intraembrionario lateral a estas estructuras aumenta de grosor y forma dos columnas longitudinales de mesodermo paraaxial (fig. 14.1A y B). Hacia el final de la tercera semana, estas columnas dorsolaterales que se localizan en el tronco se segmentan en bloques condensados de mesodermo denominados somitas (v. fig. 14.1C). Por fuera, los somitas aparecen como una serie de elevaciones similares a cuentas de rosario a lo largo de la superficie dorsolateral del embrión (v. cap. 5, fig. 5.6A a D). Cada somita se diferencia en dos partes (v. fig. 14.1D y E): La parte ventromedial es el esclerotomo; sus células forman las vértebras y las costillas. La parte dorsolateral es el dermatomiotomo; sus células procedentes de la región del miotomo forman los mioblastos (células musculares primitivas), mientras que las procedentes de la región del dermatomo forman la dermis (fibroblastos). ERRNVPHGLFRVRUJ  FIG. 14.1 Ilustraciones de la formación y la diferenciación inicial de los somitas. A, Visión dorsal de un embrión de, aproximadamente, 18 días. B, Corte transversal del embrión que aparece en A, en el cual se ilustra el mesodermo paraaxial del cual proceden los somitas. C, Corte transversal de un embrión de, aproximadamente, 22 días; se muestra la aparición de los primeros somitas. Se puede observar que los pliegues neurales están a punto de fusionarse para formar el tubo neural. D, Corte transversal de un embrión de, aproximadamente, 24 días; se puede observar el plegamiento del embrión en el plano horizontal (flechas). La región dermomiotomo del somita origina el dermatomo y el miotomo. E, Corte transversal de un embrión de, aproximadamente, 26 días; se muestran las regiones del dermatomo, el miotomo y el esclerotomo de un somita. ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo del hueso y el cartílago Hacia el final de la cuarta semana, las células del esclerotomo forman un tejido laxo denominado mesénquima (tejido conjuntivo embrionario) con capacidad para formar hueso. Los huesos aparecen inicialmente como condensaciones de células mesenquimales que forman los modelos de los huesos. La condensación (empaquetado denso) señala el comienzo de la actividad génica selectiva que precede a la diferenciación celular (fig. 14.2). La mayoría de los huesos planos se desarrollan en el mesénquima, en el interior de cubiertas membranosas preexistentes; este tipo de osteogénesis se denomina formación de hueso membranosa (intramembranosa). Los modelos mesenquimales de la mayoría de los huesos de los miembros se transforman en modelos cartilaginosos que posteriormente se osifican mediante el proceso de osificación endocondral. FIG. 14.2 Representación esquemática de las moléculas secretadas y los factores de transcripción que regulan la diferenciación inicial, la proliferación y la diferenciación terminal de los condrocitos. De arriba abajo: células mesenquimales (en azul), condrocitos en reposo y en fase de proliferación (no hipertróficos) (en rojo) y condrocitos hipertróficos (en amarillo). Las líneas que finalizan en una punta de flecha indican una acción positiva, mientras que las líneas que finalizan con una barra perpendicular indican un efecto de inhibición. β-cat, β-catenina; BMP, proteínas morfogénicas óseas; FGF, factor de crecimiento fibroblástico; PTHrP, proteína relacionada con la hormona paratiroidea. (Tomada de Karsenty G, Kronenberg HM, Settembre C: Genetic control of bone formation. Annu Rev Cell Dev Biol 25:629, 2009.) Proteínas codificadas por genes Hox, proteínas morfogenéticas óseas (BMP-5 y BMP-7), el factor de crecimiento GDF5, la superfamilia de los miembros del factor de crecimiento transformador β (TGF-β), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y otras moléculas de señalización son reguladores endógenos de la condrogénesis y del ERRNVPHGLFRVRUJ desarrollo esquelético. El compromiso de las células precursoras esqueléticas para su transformación en condrocitos y osteoblastos está determinado por las concentraciones de β-catenina. La β-catenina en la vía de señalización canónica Wnt desempeña una función clave en la formación del cartílago y el hueso. Histogénesis del cartílago El desarrollo del cartílago se inicia a partir del mesénquima durante la quinta semana. En las áreas en las que se va a desarrollar el cartílago, el mesénquima se condensa y forma centros de condrificación. Las células mesenquimales se diferencian en primer lugar en precondrocitos y después en condroblastos, que secretan fibrillas de colágeno y sustancia fundamental (matriz extracelular). Más adelante, en la sustancia intercelular o en la matriz se depositan fibras de colágeno, fibras elásticas o ambas. Se distinguen tres clases de cartílago en función del tipo de matriz que se forme: Cartílago hialino, que es el tipo con una distribución más amplia (p. ej., en las articulaciones sinoviales). Fibrocartílago (p. ej., en los discos intervertebrales). Cartílago elástico (p. ej., en los pabellones auriculares). Histogénesis del hueso El hueso se desarrolla principalmente a partir de dos tipos de tejido conjuntivo, el mesénquima y el cartílago, pero también lo puede hacer a partir de otros tipos de tejido conjuntivo (p. ej., la rótula se desarrolla a partir de un tendón). Al igual que el cartílago, el hueso está formado por células y por una sustancia intercelular orgánica, la matriz ósea, formada por fibrillas de colágeno incluidas en un componente amorfo. En los estudios realizados acerca de los acontecimientos celulares y moleculares que se producen durante la formación embrionaria del hueso se ha señalado que la osteogénesis y la condrogénesis están programadas en las fases iniciales del desarrollo y que son acontecimientos independientes bajo la influencia de cambios vasculares. Osificación membranosa Este tipo de formación de hueso se produce en el mesénquima que previamente ha formado una cubierta membranosa (fig. 14.3) y produce tejido óseo sin que se forme cartílago previamente. El mesénquima se condensa y adquiere una vascularización intensa; las células precursoras se diferencian en osteoblastos (células formadoras de hueso) y comienzan a depositar una matriz no mineralizada, rica en colágeno tipo I, que se denomina osteoide. La señalización Wnt es un factor crucial en la diferenciación de los osteoblastos. Después se deposita fosfato cálcico en el tejido osteoide y así se lleva a cabo su organización y la formación de hueso. Los osteoblastos óseos quedan atrapados en la matriz y se convierten en osteocitos. ERRNVPHGLFRVRUJ  FIG. 14.3 Imagen de microscopia óptica en la que se puede observar la osificación intramembranosa (×132). Los osteoblastos que revisten su superficie forman las trabéculas óseas (flechas). Se pueden observar los osteocitos atrapados en las lagunas (puntas de flecha); las osteonas primitivas están comenzando a formarse. Las osteonas (canales) contienen capilares sanguíneos. (Tomada de Gartner LP, Hiatt JL: Color textbook of histology, 2.ª ed. Philadelphia, 2001, Saunders.) Al principio, el hueso nuevo no muestra un patrón organizado. Al poco tiempo, las espículas óseas se organizan y experimentan coalescencia con formación de laminillas (capas). Las laminillas concéntricas se desarrollan alrededor de los vasos sanguíneos formando osteonas (sistemas de Havers). Algunos osteoblastos permanecen en la periferia del hueso en desarrollo y siguen depositando laminillas y formando placas de hueso compacto en las superficies. Entre las placas de las superficies, el hueso sigue siendo espiculado o esponjoso, y este entorno esponjoso está acentuado en cierta medida por el efecto de células que se denominan osteoclastos, que reabsorben hueso. Los osteoclastos son células multinucleadas que tienen un origen hematopoyético. En los intersticios del hueso esponjoso, el mesénquima se diferencia a médula ósea. Las hormonas y las citocinas regulan la remodelación del hueso a través del efecto coordinado de los osteoclastos y los osteoblastos. Osificación endocondral La osificación endocondral (formación de hueso cartilaginoso) es un tipo de formación ósea que se produce sobre modelos cartilaginosos preexistentes (fig. 14.4). Por ejemplo, en los huesos largos, el centro de osificación primario aparece en la diáfisis, es decir, la parte de un hueso largo que queda entre sus extremos y que forma el eje del hueso (p. ej., en el húmero). En este centro de osificación, los condrocitos (células ERRNVPHGLFRVRUJ cartilaginosas) aumentan de tamaño (hipertrofia) y crean una matriz con alta concentración de colágeno X; la matriz se calcifica y las células mueren. Los condrocitos hipertróficos expresan también VEGF, que actúa como factor quimiotáctico, atrayendo células hematopoyéticas progenitoras tempranas y células endoteliales vasculares. FIG. 14.4 A a E, Cortes longitudinales esquemáticos correspondientes a un embrión de 5 semanas, que muestran la osificación endocondral en un hueso largo en desarrollo. Al mismo tiempo, se deposita una fina capa de hueso bajo el pericondrio que rodea la diáfisis; de esta manera, el pericondrio se convierte en el periostio. La invasión por tejido conjuntivo vascular procedente de los vasos sanguíneos que rodean al periostio también fragmenta el cartílago. Los osteoblastos alcanzan el hueso en desarrollo desde estos vasos sanguíneos. Este proceso continúa en dirección hacia las epífisis (extremos de los huesos). Las espículas de hueso se remodelan por efecto de los osteoclastos y los osteoblastos. El factor de transcripción SOX9 y el coactivador asociado a la arginina metiltransferasa 1 (CARM1) ERRNVPHGLFRVRUJ regulan la osificación osteocondral. El alargamiento de los huesos largos se produce en la unión entre la diáfisis y la epífisis. Este proceso depende de las placas cartilaginosas epifisarias (placas de crecimiento), cuyos condrocitos proliferan y participan en la formación de hueso endocondral (v. fig. 14.4E). Hacia la diáfisis, las células cartilaginosas se hipertrofian (aumentan de tamaño) y la matriz se calcifica. Las espículas del hueso quedan aisladas unas de otras debido a la invasión vascular procedente de la cavidad medular (médula) del hueso largo (v. fig. 14.4E). Los osteoblastos depositan el hueso sobre estas espículas; la reabsorción del hueso mantiene las masas de hueso esponjoso con una longitud relativamente constante, y al mismo tiempo origina un aumento de tamaño de la cavidad medular. La osificación de los huesos de los miembros comienza al final del período embrionario (56 días, aproximadamente). Más adelante, este proceso de osificación requiere el aporte de calcio y fósforo por parte de la embarazada. Por este motivo, a las mujeres gestantes se les debe recomendar que mantengan un consumo adecuado de estos elementos con objeto de preservar un estado de salud apropiado de los huesos y los dientes. En el momento del nacimiento, las diáfisis están prácticamente osificadas aunque la mayoría de las epífisis son todavía cartilaginosas. Los centros de osificación secundarios aparecen en las epífisis de la mayoría de los huesos durante los primeros años tras el nacimiento. Las células cartilaginosas epifisarias se hipertrofian y hay una invasión de tejido conjuntivo vascular. La osificación se extiende radialmente y en última instancia solo mantienen su estructura cartilaginosa el cartílago articular y la placa transversal de cartílago, la placa cartilaginosa epifisaria (v. fig. 14.4E). Al finalizar el crecimiento, esta placa es sustituida por hueso esponjoso, la epífisis y la diáfisis quedan unidas y el hueso ya no se alarga. En la mayoría de los huesos, las epífisis se fusionan con la diáfisis hacia los 20 años. El aumento de diámetro de un hueso se debe al depósito de hueso en el periostio (v. fig. 14.4B) y a la reabsorción de la superficie medular interna. Este ritmo de depósito y de reabsorción del hueso está equilibrado para regular el grosor del hueso compacto y el tamaño de la cavidad medular. La reorganización interna del hueso continúa durante el resto de la vida. El desarrollo de los huesos irregulares es similar al de las epífisis de los huesos largos. La osificación se inicia centralmente y se extiende después en todas las direcciones. Raquitismo El raquitismo es una enfermedad infantil atribuible a la deficiencia de vitamina D. Es un problema de salud pública importante en muchas partes del mundo. Esta vitamina es necesaria para que el intestino absorba el calcio. La consiguiente deficiencia de calcio, y también de fósforo, da lugar a alteraciones en la osificación de las placas cartilaginosas epifisarias, que no se mineralizan adecuadamente, con desorientación de las células en la metáfisis. Habitualmente, la articulación de la muñeca y las articulaciones costocondrales se encuentran agrandadas. Los miembros son cortos y están deformados, con un arqueamiento intenso de sus huesos. El raquitismo también puede retrasar el cierre de las fontanelas de los huesos craneales en los lactantes (v. fig. 14.9A y B). El raquitismo hereditario resistente a la vitamina D se debe a mutaciones en el receptor de la vitamina D. ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo de las articulaciones Las articulaciones comienzan a desarrollarse cuando, durante la sexta semana, aparece la interzona articular dentro del espesor del modelo cartilaginoso de los huesos. Las células en la interzona comienzan a aplanarse y crean una separación en la región donde se desarrollará la articulación. Wnt-14 y Noggin están implicados en la formación temprana de la interzona. Hacia el final de la octava semana, las articulaciones formadas se asemejan a las del adulto (fig. 14.5). Las articulaciones pueden ser fibrosas, cartilaginosas y sinoviales. Las articulaciones con un movimiento escaso o nulo se clasifican según el tipo de material que mantiene unidos los huesos; por ejemplo, los huesos que participan en las articulaciones fibrosas están unidos entre sí por tejido fibroso. En estudios moleculares se ha demostrado que la existencia de un conjunto específico de células progenitoras que expresan el receptor 2 del TGF-β en los sitios articulares primarios contribuye a la formación de las articulaciones sinoviales y de los cartílagos articulares. FIG. 14.5 Modelo de formación y morfogénesis de la articulación de una extremidad. A, En estadios tempranos del desarrollo, mecanismos positivos de determinación aún desconocidos identificarían y ordenarían la localización del esbozo de la articulación en relación con la expresión de Sox9/Col2/Dcx. B, Poco después, se activaría la expresión de Gdf5 junto con la de otros genes específicos de la interzona (v. E), los cuales definirían la población mesenquimatosa inicial de la interzona dentro del esbozo cartilaginoso positivo para Sox9/Col2/Matn1. Esto se acompañaría de migración celular desde el costado, a la par que células localizadas dorsal y ventralmente activarían la expresión de Tgfbr2. C, Células positivas para Gdf5 adyacentes a sus esbozos cartilaginosos respectivos (que habían expresado Sox9/Col2, pero negativas para la expresión de matrillin-1) se diferenciarían en condrocitos articulares. D, Procesos adicionales de diferenciación y mecanismos tales como el movimiento muscular causarían cavitación y la génesis de otros tejidos de la articulación, tales como ligamentos y meniscos, involucrando células progenitoras Gdf5 y Tgfbr1 positivas y negativas. Obsérvese que los diferentes pasos espaciotemporales (presentados aquí como diferentes con fines ilustrativos) pueden ocurrir más rápidamente e involucrar eventos que se solapan. De igual forma, el modelo puede no ser totalmente aplicable a otras ERRNVPHGLFRVRUJ  articulaciones, incluyendo la intervertebral y la temporomandibular, que involucran mecanismos adicionales y/o diferentes. E, Esquema que resume los reguladores locales y de mayor alcance que convergen para regular la expresión genética de la interzona en los estadios tempranos de la formación de la articulación, si bien esta lista no es exhaustiva. (Tomada de Decker RS, Koyama E, Pacifici M: Genesis and morphogenesis of limb synovial joints and articular cartilage. Matrix Biol 39:5, 2014.) Articulaciones fibrosas Durante el desarrollo de las articulaciones fibrosas, el mesénquima interzonal que existe entre los huesos en desarrollo se diferencia hacia la formación de un tejido fibroso denso (v. fig. 14.5D); por ejemplo, las suturas del cráneo son articulaciones fibrosas (v. fig. 14.9). Articulaciones cartilaginosas Durante el desarrollo de las articulaciones cartilaginosas, el mesénquima interzonal existente entre los huesos en desarrollo se diferencia hacia la formación de cartílago hialino (p. ej., las articulaciones costocondrales) o de fibrocartílago (p. ej., la sínfisis del pubis; v. fig. 14.5C). Articulaciones sinoviales Durante el desarrollo de las articulaciones sinoviales (p. ej., la de la rodilla), el mesénquima interzonal existente entre los huesos en desarrollo se diferencia de la forma siguiente (v. fig. 14.5B): Periféricamente, el mesénquima interzonal forma la cápsula articular y otros ligamentos. Centralmente, el mesénquima se cavita (comenzando en la fase tardía de la embriogénesis y hasta el período posnatal) y desaparece, de forma que el espacio resultante se convierte en la cavidad articular (cavidad sinovial), con líquido en su interior. En las zonas donde el mesénquima interzonal reviste la cápsula articular y las superficies articulares, forma la membrana sinovial (que segrega el líquido sinovial), una parte de la cápsula articular (cápsula fibrosa revestida por membrana sinovial). Probablemente como resultado de los movimientos de las articulaciones, las células mesenquimales desaparecen más adelante de las superficies de los cartílagos articulares. El entorno intrauterino anómalo con restricción de los movimientos embrionarios y fetales puede interferir con el desarrollo de los miembros y causar la fijación de las articulaciones. ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo del esqueleto axial El esqueleto axial está formado por el cráneo, la columna vertebral, las costillas y el esternón. Durante la cuarta semana, las células de los esclerotomos rodean al tubo neural (primordio de la médula espinal) y la notocorda, la estructura alrededor de la cual se desarrollan los primordios de las vértebras (fig. 14.6A). Este cambio posicional de las células de los esclerotomos se debe al crecimiento diferencial de las estructuras adyacentes y no a una migración activa de las células del esclerotomo. La señalización por las protocadherinas Fat4 y Dchs 1 media la polaridad celular planar y controla la condrogénesis temprana en las vértebras en desarrollo. Los genes TBX6, Hox y PAX regulan la disposición y el desarrollo regional de las vértebras a lo largo del eje anteroposterior. FIG. 14.6 A, Corte transversal de un embrión de 4 semanas. Las flechas indican el crecimiento dorsal del tubo neural y el movimiento dorsolateral simultáneo del somita restante que deja tras de sí una estela de células del esclerotomo. B, Corte frontal esquemático del mismo embrión que en A; se muestra que la condensación de las células del esclerotomo alrededor de la notocorda consiste en una zona craneal con densidad celular baja y una zona caudal con densidad celular elevada. C, Corte transversal de un embrión de 5 semanas donde se ilustra la condensación de las células del esclerotomo alrededor de la notocorda y del tubo neural, con la formación de una vértebra mesenquimatosa. D, Corte frontal esquemático del mismo embrión que en C en el que se observa que el cuerpo vertebral se forma a partir de las mitades caudal y craneal de dos masas de esclerotomo sucesivas. En este punto, las arterias intrasegmentarias cruzan los cuerpos de las vértebras y los nervios raquídeos se sitúan entre las vértebras. La notocorda degenera, excepto en la región del disco intervertebral, donde forma el núcleo pulposo. Desarrollo de la columna vertebral Durante la fase precartilaginosa o mesenquimal, las células mesenquimales procedentes de los esclerotomos se localizan en tres áreas principales (v. fig. 14.6A): alrededor de la notocorda, alrededor del tubo neural y en la pared corporal. En un corte frontal de un embrión de 4 semanas, los esclerotomos aparecen en forma de condensaciones bilaterales de células mesenquimales alrededor de la notocorda (v. fig. 14.6B). Cada esclerotomo está formado por células dispuestas de manera laxa en su parte craneal y con densidad elevada en la parte caudal. Algunas de las células dispuestas densamente se desplazan en dirección caudal, frente al centro del ERRNVPHGLFRVRUJ miotomo (placa muscular) donde forman el disco intervertebral (fig. 14.6C y D). Las demás células de la zona de densidad celular elevada se fusionan con las células de la zona con densidad baja del esclerotomo inmediatamente caudal y forman el centrum mesenquimal, es decir, el primordio del cuerpo de una vértebra. Por tanto, cada centrum mesenquimal procede de dos esclerotomos adyacentes y se convierte en una estructura intersegmentaria. Los nervios se disponen en relación estrecha con los discos intervertebrales y las arterias intersegmentarias se sitúan a cada lado de los cuerpos vertebrales. En el tórax, las arterias intersegmentarias dorsales se convierten en las arterias intercostales. La notocorda degenera y desaparece en las zonas en que está rodeada por los cuerpos vertebrales en desarrollo. Sin embargo, la notocorda se expande entre las vértebras y se forma el centro gelatinoso de los discos intervertebrales, el núcleo pulposo (v. fig. 14.6D). Más adelante, este núcleo está rodeado por fibras de disposición circular que forman el anillo fibroso. El núcleo pulposo y el anillo fibroso forman en conjunto el disco intervertebral. Las células mesenquimales que rodean el tubo neural forman el arco neural, es decir, el primordio del arco vertebral (v. fig. 14.6C). Las células mesenquimatosas de la pared corporal forman los procesos costales, que dan lugar a las costillas en la región torácica. Cordoma Los restos de la notocorda pueden persistir y originar un cordoma, un tumor infrecuente. Aproximadamente una tercera parte de estos tumores malignos de crecimiento lento se localizan en la base del cráneo y se extienden hasta la nasofaringe. Los cordomas infiltran el hueso y por ello su extirpación es difícil. Estos tumores también pueden aparecer en la región lumbosacra. La resección quirúrgica permite la supervivencia a largo plazo y libre de enfermedad en muchos de estos pacientes. Fase cartilaginosa del desarrollo vertebral Durante la sexta semana aparecen los centros de condrificación en cada vértebra mesenquimal (fig. 14.7A y B). Los dos centros de cada centrum se fusionan al final del período embrionario y forman un centrum cartilaginoso. Al mismo tiempo, los centros de los arcos neurales se fusionan entre sí y con el centrum. Las apófisis espinosas y transversales se desarrollan a partir de extensiones de los centros de condrificación en el arco neural. La condrificación se extiende hasta formar una columna vertebral cartilaginosa. FIG. 14.7 Fases del desarrollo vertebral. A, Vértebra mesenquimal a las 5 semanas. B, Centros de condrificación en una vértebra mesenquimal a las 6 semanas. El arco neural es el primordio del arco vertebral. C, Centros de osificación primarios en una vértebra cartilaginosa a las 7 semanas. D, Vértebras torácicas en el momento del nacimiento, formadas por tres partes óseas: arco vertebral, cuerpo de la vértebra y apófisis transversa. Se puede observar el cartílago entre las mitades de los arcos vertebrales y entre el arco y el centrum (articulación neurocentral). E y F, Dos visiones de una vértebra torácica típica durante la pubertad en las que se muestra la localización de los centros de osificación secundarios. ERRNVPHGLFRVRUJ Fase ósea del desarrollo vertebral La osificación de las vértebras típicas comienza durante la séptima semana de vida intrauterina y finaliza hacia los 25 años de edad. Hay dos centros de osificación primarios, ventral y dorsal, en el centrum (fig. 14.7C). Estos centros se fusionan al poco tiempo y forman uno solo. Hacia la octava semana hay tres centros primarios: uno en el propio centrum y dos en cada una de las mitades del arco neural. La osificación se hace evidente en los arcos neurales durante la octava semana. Cada vértebra típica está formada por tres partes óseas unidas entre sí por cartílago: un arco vertebral, un cuerpo vertebral y las apófisis transversas (v. fig. 14.7D). Las mitades óseas del arco vertebral suelen fusionarse durante los primeros 3-5 años. Los arcos se fusionan primero en la región lumbar y el proceso progresa cranealmente. El arco vertebral se articula con el centrum en las articulaciones neurocentrales cartilaginosas, lo cual permite que los arcos vertebrales crezcan a medida que la médula espinal aumenta de longitud. Estas articulaciones desaparecen cuando los arcos vertebrales se fusionan con el centrum durante los años tercero a sexto. Después de la pubertad, en las vértebras aparecen cinco centros de osificación secundarios: Uno para la punta de la apófisis espinosa. Uno para la punta de cada apófisis transversa. Dos epífisis anulares, una en el borde superior del cuerpo vertebral y la otra en el borde inferior (v. fig. 14.7E y F). El cuerpo vertebral está formado por una combinación de las epífisis anulares y de la masa de hueso que queda entre ellas. El cuerpo vertebral incluye el centrum, partes del arco vertebral y las carillas articulares de las cabezas de las costillas. Todos los centros secundarios se unen con el resto de las vértebras hacia los 25 años de edad. Son excepciones a la osificación típica de las vértebras la correspondiente al atlas (vértebra C1), el axis (vértebra C2), la vértebra C7, las vértebras lumbares y sacras, y el cóccix. Las vías de señalización Notch están implicadas en la formación del patrón de la columna vertebral. Hay varios defectos congénitos graves que se asocian a mutaciones en los genes de la vía Notch, como el síndrome VACTERL (defectos congénitos vertebrales, anales, cardíacos, traqueales, esofágicos, renales y en los miembros [limb]) y el síndrome CHARGE (coloboma ocular y defectos cardíacos: tetralogía de Fallot, conducto arterioso permeable y comunicaciones interventricular o interauricular). Los defectos menores de las vértebras son frecuentes, pero suelen tener una importancia clínica escasa o nula. Variación en el número de vértebras La mayoría de las personas posee siete vértebras cervicales, doce vértebras torácicas, cinco vértebras lumbares y cinco vértebras sacras. En algunos pocos casos se observan una o dos vértebras adicionales, o bien una vértebra menos. Para determinar el número de vértebras, es necesario evaluar toda la columna vertebral, ya que una aparente vértebra extra (o la falta aparente de una vértebra) en un segmento de la columna puede estar compensada por la ausencia (o por una vértebra extra) en un segmento adyacente; por ejemplo, hay personas con once vértebras torácicas y seis vértebras lumbares. Desarrollo de las costillas Las costillas se desarrollan a partir de los procesos costales mesenquimales de las vértebras torácicas (v. fig. 14.7A). Se convierten en cartilaginosas durante el período embrionario y se osifican durante el período fetal. El sitio original de unión de los procesos costales con las vértebras es sustituido por las articulaciones sinoviales costovertebrales (v. fig. 14.7D). Hay siete pares de costillas (1-7), las denominadas costillas verdaderas, que se unen al esternón a través de sus propios cartílagos. También hay tres pares de costillas (8- 10), las denominadas costillas falsas, que se unen al esternón a través del cartílago de otra u otras costillas. Los dos últimos pares de costillas (11 y 12), las costillas flotantes, no se unen al esternón. Desarrollo del esternón Un par de bandas mesenquimales verticales, las barras esternales, se desarrollan ventrolateralmente en la pared corporal. La condrificación en estas barras se produce a medida que se desplazan medialmente. Hacia la semana 10 se fusionan craneocaudalmente en la línea media y forman modelos cartilaginosos del manubrio, ERRNVPHGLFRVRUJ los segmentos del cuerpo esternal (esternebras) y la apófisis xifoides. Los centros de osificación aparecen craneocaudalmente en el esternón antes del nacimiento, excepto en la apófisis xifoides, cuyo centro de osificación aparece durante la niñez. Es posible que la apófisis xifoides nunca se osifique por completo. Desarrollo del cráneo El cráneo se origina a partir del mesénquima que rodea al cerebro en desarrollo. El crecimiento del neurocráneo (los huesos del cráneo que albergan el encéfalo) se inicia a partir de centros de osificación que aparecen en el mesénquima del desmocráneo, que es el primordio del cráneo. Los TGF-β desempeñan una función clave en el desarrollo del cráneo mediante la regulación de la diferenciación de los osteoblastos. El cráneo está formado por: El neurocráneo, es decir, una carcasa ósea que albergan el encéfalo. El viscerocráneo, es decir, los huesos del esqueleto facial que proceden de los arcos faríngeos. Neurocráneo cartilaginoso Inicialmente, el neurocráneo cartilaginoso (o condrocráneo) está formado por la base cartilaginosa del cráneo en desarrollo, que se forma por la fusión de varios cartílagos (fig. 14.8A a D). Más adelante, la osificación endocondral del condrocráneo forma los huesos de la base del cráneo. El patrón de osificación de estos huesos sigue una secuencia específica, que comienza por el hueso occipital, el cuerpo del esfenoides y el hueso etmoides. ERRNVPHGLFRVRUJ  FIG. 14.8 Visiones superiores que muestran las fases del desarrollo de la base del cráneo. A, A las 6 semanas, con representación de los diferentes cartílagos que se fusionan para formar el condrocráneo. B, A las 7 semanas, después de la fusión de varios cartílagos bilaterales. C, A las 12 semanas, donde se muestra la base cartilaginosa del cráneo formada por la fusión de varios cartílagos. D, A las 20 semanas, con indicación del origen de los huesos del cráneo fetal. El cartílago paracordal, o placa basal, se forma alrededor del extremo craneal de la notocorda (v. fig. 14.8A) y se fusiona con los cartílagos que proceden de los esclerotomos de los somitas occipitales. Esta masa cartilaginosa contribuye a la base del hueso occipital; después, varias extensiones crecen alrededor del extremo craneal de la médula espinal y forman los límites del agujero magno (v. fig. 14.8C), que es una abertura grande en la parte basal de hueso occipital. El cartílago hipofisario se forma alrededor de la hipófisis en desarrollo (hypophysis cerebri) y se fusiona, originando el cuerpo del hueso esfenoides. Las trabéculas del cráneo se fusionan y forman el hueso etmoides; el ala orbitaria forma el ala menor del hueso esfenoides. Las cápsulas óticas se desarrollan alrededor de las vesículas óticas, que son los primordios de los oídos internos (v. cap. 18, fig. 18.15), y forman las partes petrosa y mastoidea del hueso temporal. Las cápsulas nasales se desarrollan alrededor de los sacos nasales y contribuyen a la formación del hueso etmoides. Neurocráneo membranoso La osificación intramembranosa se produce en el mesénquima de la cabeza en las zonas laterales y en la parte superior del encéfalo, con formación de la bóveda craneal (calota). Durante la vida fetal, los huesos planos de la bóveda craneal están separados por membranas de tejido conjuntivo denso que forman articulaciones ERRNVPHGLFRVRUJ fibrosas, las futuras suturas de la bóveda craneal (fig. 14.9). ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ  FIG. 14.9 Huesos, fontanelas y suturas del cráneo fetal. A, Visión lateral. B, Visión craneal. C, Imagen ecográfica tridimensional con representación de la cabeza fetal a las 22 semanas. Se pueden observar la fontanela anterior (asterisco) y la sutura frontal (flecha). También se muestran las suturas coronal y sagital. (C, Por cortesía del Dr. G. J. Reid, Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences, University of Manitoba, Women’s Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) En las zonas en las que se unen varias de estas articulaciones quedan definidas seis grandes áreas fibrosas que se denominan fontanelas. La blandura de los huesos y sus conexiones laxas en las articulaciones permiten que la bóveda craneal experimente cambios de configuración durante el nacimiento, lo que se denomina moldeamiento. Durante el moldeamiento del cráneo fetal (adaptación de la cabeza del feto a la presión en el canal del parto), los huesos frontales se aplanan, el hueso occipital se alarga y uno de los huesos parietales se superpone ligeramente al otro. A los pocos días del parto, la configuración de la bóveda craneal vuelve a la normalidad. Las fontanelas posterior y anterolateral desaparecen en el curso de los 2 o 3 meses posteriores al nacimiento debido al crecimiento de los huesos circundantes, permaneciendo como suturas fibrosas durante varios años. Las fontanelas posterolaterales desaparecen de manera similar hacia el final del primer año, mientras que la fontanela anterior lo hace al final del segundo año. Las dos mitades de que consta el hueso frontal comienzan a fusionarse normalmente durante el segundo año, obliterándose la sutura resultante hacia el final del octavo año. El resto de suturas fibrosas desaparece durante la edad adulta, variando de forma importante el momento de esta desaparición en cada persona. Viscerocráneo cartilaginoso La mayor parte del mesénquima de la región de la cabeza procede de la cresta neural. Las células de la cresta neural migran hacia los arcos faríngeos y forman los huesos y el tejido conjuntivo de las estructuras craneofaciales. Los genes homeobox (Hox) regulan la migración y la diferenciación subsiguiente de las células de la cresta neural, que desempeñan un papel clave en la configuración de los complejos patrones de la cabeza y la cara. Estas partes del cráneo fetal proceden del esqueleto cartilaginoso de los dos primeros pares de arcos faríngeos (v. cap. 9, fig. 9.5 y tabla 9.1): El extremo dorsal del cartílago del primer arco faríngeo forma los huesos del oído medio: el martillo y el yunque. El extremo dorsal del cartílago del segundo arco faríngeo forma una parte del estribo y la apófisis estiloides del hueso temporal. Su extremo ventral se osifica y forma el asta (cuerno) menor del hueso hioides. Los cartílagos de los arcos faríngeos tercero, cuarto y sexto solamente se forman en las partes ventrales de los arcos. Los cartílagos del tercer arco forman las astas mayores del hueso hioides y el asta superior del cartílago tiroides. Los cartílagos del cuarto arco faríngeo se fusionan y forman los cartílagos laríngeos, excepto la epiglotis (v. cap. 9, tabla 9.1). Viscerocráneo membranoso La osificación intramembranosa se produce en el proceso maxilar del primer arco faríngeo (v. cap. 9, figs. 9.4 y 9.5) y después forma la porción escamosa del hueso temporal, el hueso maxilar y el hueso cigomático. La porción escamosa del temporal se convierte en parte del neurocráneo. El mesénquima del proceso mandibular del primer arco faríngeo se condensa alrededor de su cartílago y experimenta osificación intramembranosa para formar la mandíbula (v. cap. 9, fig. 9.4B). Se produce cierta osificación endocondral (formación de tejido óseo por la sustitución del cartílago calcificado) en el plano medio del mentón y en el cóndilo mandibular. Cráneo del recién nacido Tras recuperarse del moldeamiento durante el alumbramiento, el cráneo del recién nacido presenta una configuración más bien redondeada y sus huesos son finos. Al igual que el cráneo fetal (v. fig. 14.9), el del recién nacido es grande en proporción al resto del esqueleto; la cara es relativamente pequeña en comparación con la bóveda craneal. El pequeño tamaño de la región facial del cráneo es consecuencia del tamaño pequeño de los maxilares, de la ausencia virtual de senos paranasales (aire) y del desarrollo insuficiente de los huesos faciales. ERRNVPHGLFRVRUJ Crecimiento posnatal del cráneo Las suturas fibrosas de la bóveda craneal del recién nacido facilitan el aumento de tamaño del encéfalo durante la lactancia y la niñez. El incremento del tamaño del cráneo es mayor durante los dos primeros años de vida, que es también el período en el que el encéfalo experimenta un crecimiento posnatal más rápido. En general, la bóveda craneal aumenta de capacidad hasta, aproximadamente, los 16 años. Después de este momento, todavía aumenta ligeramente de tamaño durante 3-4 años debido al engrosamiento de sus huesos. La cara y los maxilares también experimentan un crecimiento rápido que coincide con la erupción de los dientes temporales (de leche). Estos cambios faciales son más notorios después de la erupción de los dientes permanentes (v. cap. 19, fig. 19.14H). Las regiones frontal y facial aumentan de tamaño a la vez que los senos paranasales (p. ej., senos frontales, maxilares, esfenoidales y etmoidales). En el momento del nacimiento, la mayoría de los senos paranasales presentan un carácter rudimentario o bien son inexistentes. El crecimiento de estos senos es importante para modificar la forma de la cara y para añadir resonancia a la voz. Síndrome de Klippel-Feil (brevicolis) Las características principales del síndrome de Klippel-Feil son un cuello corto, implantación baja del cuero cabelludo y restricción de los movimientos cervicales, con fusión de uno o más segmentos cervicales, y alteraciones en el tronco encefálico y el cerebelo. En la mayoría de los casos, el número de cuerpos vertebrales cervicales es inferior al normal debido a la fusión de las vértebras antes del nacimiento. En algunos casos hay falta de segmentación de varios elementos de la región cervical en la columna vertebral. El número de raíces nerviosas cervicales puede ser normal, pero son pequeñas, como también lo son los agujeros intervertebrales. Las personas que padecen este síndrome pueden presentar otras malformaciones congénitas, como escoliosis (curvatura lateral y rotacional anómala de la columna vertebral) y alteraciones del sistema urinario. Se ha demostrado la asociación entre variantes del gen TBX6 y anomalías vertebrales congénitas. Espina bífida La falta de fusión de las mitades del arco neural cartilaginoso embrionario provoca anomalías congénitas importantes que se recogen bajo el término de espina bífida (v. cap. 17, fig. 17.12), que son defectos congénitos mayores. La incidencia de estos defectos vertebrales oscila entre el 0,04% y el 0,15%; son más frecuentes en las niñas que en los niños. La suplementación de la dieta con ácido fólico y la administración adicional de ácido fólico durante los tres primeros meses de la gestación han causado una disminución en la incidencia de esta malformación. En la mayoría de los casos (80%), la espina bífida está abierta y cubierta por una fina membrana de tejido nervioso expuesto. En el capítulo 17 se describen los diversos tipos de espina bífida (v. figs. 17.14 a 17.17). Costillas accesorias Las costillas accesorias, que generalmente son rudimentarias, se deben al desarrollo de los procesos costales de las vértebras cervicales o lumbares (fig. 14.10A). Estos procesos suelen formar costillas únicamente en la región torácica. El tipo más frecuente (1%) de costilla accesoria es la costilla lumbar (v. fig. 14.10B), que generalmente no causa problemas. Se presenta una costilla cervical en el 0,5-1% de las personas. Esta costilla supernumeraria suele estar unida al manubrio del esternón (v. fig. 14.10A) o a la séptima vértebra cervical y puede estar fusionada con la primera costilla. Las costillas accesorias pueden ser unilaterales o bilaterales. La presión ejercida por una costilla cervical sobre el plexo nervioso braquial, que se localiza en parte en el cuello y en la axila, o bien sobre la arteria subclavia, provoca generalmente síntomas neurovasculares (p. ej., parálisis y anestesia en el miembro superior). ERRNVPHGLFRVRUJ  FIG. 14.10 Anomalías vertebrales y costales. A, Costillas cervical y bifurcada. Se puede observar que la costilla cervical izquierda presenta una banda fibrosa que pasa por detrás de los vasos subclavios y que se une al manubrio esternal. B, Tomografía computarizada 3D que permite apreciar las costillas lumbares en L1. C, Corte coronal a través de la médula espinal de una niña de 10 años que presenta dolor de espalda. Apréciese la hemivértebra a la izquierda del ápex del pulmón derecho. D, Radiografía obtenida en un niño con cifoescoliosis en la región lumbar de la columna vertebral, que muestra múltiples anomalías en las vértebras y las costillas. Se pueden observar las costillas fusionadas (flecha). (B, Tomada de Aly I, Chapman JR, Oskouian RJ, et al: Lumbar ribs: a comprehensive review. Childs Nerv Syst 32:781, 2016. C, Tomada de Johal J, Loukas M, Fisahn C, et al: Hemivertebrae: a comprehensive review of embryology, imaging, classification, and management. Childs Nerv Syst 32:2105, 2016. D, Por cortesía del Dr. Prem S. Sahni, anteriormente en el Department of Radiology, Children’s Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Costillas fusionadas La fusión de las costillas a veces ocurre en la parte posterior cuando dos o más costillas se originan a partir de una única vértebra (v. fig. 14.10C). Las costillas fusionadas se asocian a menudo a hemivértebra (falta de desarrollo de un lado de la vértebra). ERRNVPHGLFRVRUJ Hemivértebra En circunstancias normales, los cuerpos vertebrales en desarrollo presentan dos centros de condrificación que se fusionan al poco tiempo. La hemivértebra se debe a un fallo en la aparición de uno de los centros de condrificación, con el consiguiente fallo de formación de la mitad de la vértebra (v. fig. 14.10C). Las hemivértebras son la causa más frecuente de la escoliosis congénita (curvatura lateral y rotacional) de la columna vertebral (v. fig. 14.10D). Hay otras causas menos frecuentes de escoliosis (p. ej., la escoliosis miopática, secundaria a la debilidad de los músculos de la espalda). Raquisquisis La raquisquisis (columna vertebral hendida) hace referencia a una serie de alteraciones vertebrales que se incluyen en un grupo complejo de anomalías (disrafismo raquídeo), que afectan principalmente a las estructuras axiales (fig. 14.11). En estos lactantes los pliegues neurales no se fusionan debido a la falta de inducción por la notocorda subyacente o debido al efecto de teratógenos sobre las células neuroepiteliales de los pliegues neurales. Los defectos neurales y vertebrales pueden estar muy extendidos o bien estar limitados a una pequeña zona. FIG. 14.11 A, Feto en el segundo trimestre con holoacrania (ausencia del cráneo, es decir, acrania). Se puede observar la estructura seudoquística que rodea el cerebro fetal intacto. B, Visión lateral de un recién nacido con acrania y meroencefalia (ausencia parcial del encéfalo), además de raquisquisis, un problema en el que aparecen grandes fisuras en los arcos vertebrales de la columna vertebral (no se visualizan claramente). (Por cortesía del Dr. A. E. Chudley, Section of Genetics and Metabolism, Department of Pediatrics and Child Health, University of Manitoba, Children’s Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Anomalías del esternón El defecto más frecuente (90%) de la pared torácica es una depresión cóncava en la parte baja del esternón, lo que se denomina tórax «en embudo» (pectus excavatum). Afecta con mayor frecuencia a los lactantes de sexo masculino (1:400-1.000 recién nacidos vivos). Posiblemente, este problema se debe al crecimiento excesivo de los cartílagos costales, con desplazamiento hacia dentro de la parte baja del esternón. Son frecuentes las hendiduras esternales de grado menor (p. ej., una escotadura o un agujero en la apófisis xifoides) y carecen de significación clínica. En ocasiones aparece un pequeño agujero esternal de tamaño y forma variables en la unión entre las esternebras (segmentos del esternón primordial) tercera y cuarta. Este agujero insignificante es el resultado de la fusión incompleta de las barras esternales cartilaginosas durante el período embrionario. ERRNVPHGLFRVRUJ Defectos craneales congénitos Estas alteraciones van desde los defectos severos que son incompatibles con la vida (v. fig. 14.11) hasta los de grado menor que carecen de significación clínica. Los defectos severos están acompañados a menudo por herniación de las meninges, el encéfalo o ambos (v. cap. 17, figs. 17.33 y 17.34). Acrania En este trastorno hay una ausencia completa o parcial del neurocráneo; también se suelen observar defectos importantes en la columna vertebral (v. fig. 14.11). La acrania asociada a meroencefalia (ausencia parcial del encéfalo) se observa en, aproximadamente, 1 de cada 10.000 recién nacidos y es incompatible con la vida. La meroencefalia se debe a la falta de cierre del extremo craneal del tubo neural durante la cuarta semana. Esta malformación congénita impide la formación subsiguiente del neurocráneo (v. fig. 14.11B). Craneosinostosis La fusión prenatal de las suturas craneales origina diversas malformaciones congénitas. No se ha definido cuál es la causa de la craneosinostosis. En los mecanismos moleculares de la craneosinostosis y de otros defectos craneales intervienen al parecer mutaciones en los genes MSX2, ALX4, FGFR1, FGFR2 y TWIST. Se ha demostrado la existencia de una asociación intensa entre el tratamiento materno con ácido valproico durante las fases iniciales del embarazo y la aparición de craneosinostosis en el feto; también existe un nexo con el tabaquismo y la patología tiroidea de la madre. Estas malformaciones congénitas son más frecuentes en los fetos de sexo masculino que en los de sexo femenino y a menudo se asocian a otras alteraciones esqueléticas, con una incidencia de 1:2.500. El tipo de deformación craneal depende de las suturas que se fusionan prematuramente. La fusión de la sutura impide el crecimiento del hueso de manera perpendicular a ella, causando, por el contrario, el crecimiento de hueso en sentido paralelo a la sutura. Si se cierra de manera temprana la sutura sagital, el cráneo es alargado, estrecho y con forma de cuña, lo que se denomina escafocefalia (fig. 14.12A y B). Este tipo de deformidad craneal constituye cerca de la mitad de los casos de craneosinostosis. Otro 30% de los casos se deben al cierre prematuro de la sutura coronal, que origina un cráneo alto y con forma de torre, la denominada braquicefalia o turricefalia (v. fig. 14.12C). Si la sutura coronal se cierra prematuramente solo en un lado, el cráneo está retorcido y es asimétrico, lo que se denomina plagiocefalia. El cierre prematuro de la sutura frontal (metópica) ocasiona una deformidad del hueso frontal y de huesos de la órbita, en lo que se denomina trigonocefalia (v. fig. 14.12D). FIG. 14.12 Craneosinostosis. A y B, Lactante con escafocefalia. Este trastorno se debe al cierre prematuro (sinostosis) de ERRNVPHGLFRVRUJ  la sutura sagital. Se puede observar el cráneo alargado y con forma de cuña, observado desde arriba (A) y lateralmente (B). C, Lactante con cierre prematuro bilateral de la sutura coronal (braquicefalia). Se puede observar la frente alta e intensamente elevada. D, Plagiocefalia posicional. Vista craneal (izquierda) de la reconstrucción de una tomografía computarizada tridimensional (hecha por otros motivos), que muestra el cráneo con forma de paralelogramo. Se aprecia un aplanamiento posterior en el lado derecho y un desplazamiento anterior de la parte derecha de la frente. Tomografía computarizada axial (derecha) que muestra el desplazamiento anterior de la oreja ipsilateral al aplanamiento posterior. Las suturas están abiertas. (D, Tomada de Gobernale LS: Craniosynostosis. Pediatr Neurol 53:394, 2015.) La plagiocefalia posicional es la deformación craneal más frecuente, y ocurre cuando el recién nacido reposa la cabeza en una posición particular de manera repetida. Como consecuencia, la zona afectada de la cabeza (más a menudo a la altura del hueso occipital) puede aplanarse. Generalmente, para solucionar este problema se requiere introducir cambios posicionales de la cabeza del recién nacido. Microcefalia Los recién nacidos que presentan esta malformación congénita nacen con un cráneo de tamaño normal o ligeramente pequeño. Las fontanelas se cierran durante la lactancia inicial y las demás suturas lo hacen a lo largo del primer año. Sin embargo, este defecto no se debe al cierre prematuro de las suturas. La microcefalia es el resultado del desarrollo anómalo del sistema nervioso central, con falta de crecimiento del encéfalo y, en consecuencia, del neurocráneo. Generalmente, los lactantes con microcefalia tienen una cabeza pequeña y sufren retraso mental (v. cap. 17, fig. 17.36). Anomalías de la unión craneovertebral Se observan alteraciones congénitas de la unión craneovertebral en, aproximadamente, el 1% de los recién nacidos, pero estas alteraciones quizá no causen síntomas hasta la vida adulta. Son ejemplos de dichas anomalías: la invaginación basilar (desplazamiento superior del hueso que rodea al agujero magno), la asimilación del atlas (falta de segmentación en la unión entre el atlas y el hueso occipital), la luxación atloaxoidea (trastorno de la articulación atloaxoidea), la malformación de Arnold-Chiari (v. cap. 17, fig. 17.42A y B) y la separación de la apófisis odontoides (falta de fusión de los centros de la apófisis odontoides con el centro del axis). ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo del esqueleto apendicular El esqueleto apendicular está formado por las cinturas escapular y pelviana y por los huesos de los miembros. Los huesos mesenquimales se forman durante la quinta semana a medida que aparecen condensaciones de mesénquima en los esbozos de los miembros (fig. 14.13A a C). Durante la sexta semana, los modelos óseos mesenquimales de los miembros experimentan un proceso de condrificación con formación de modelos óseos de cartílago hialino (v. fig. 14.13D y E). FIG. 14.13 A, Fotografía de un embrión de, aproximadamente, 28 días en la cual se muestra la fase inicial de la aparición de los esbozos de los miembros. B, Corte longitudinal de un esbozo del miembro superior, donde se muestra la cresta ectodérmica apical que tiene un efecto de inducción sobre el mesénquima del esbozo del miembro. Esta cresta estimula el crecimiento del mesénquima y parece que le ofrece la estabilidad necesaria para que forme los elementos cartilaginosos. C, Esquema similar del esbozo de un miembro superior en un embrión de, aproximadamente, 33 días; se ilustran los primordios mesenquimales de los huesos del antebrazo. Los rayos digitales son condensaciones mesenquimales que experimentan procesos de condrificación y de osificación para formar los huesos de la mano. D, Corte del miembro superior a las 6 semanas, con evidencia de los modelos cartilaginosos de los huesos. E, Avanzada la sexta semana, se muestran los modelos cartilaginosos completos de los huesos del miembro superior. (A, Por cortesía del Dr. Brad Smith, University of Michigan, Ann Arbor, MI.) En primera instancia, la clavícula se desarrolla por osificación intramembranosa y más tarde forma cartílagos de crecimiento en ambos extremos. Los modelos de los huesos de la cintura escapular y de los huesos del miembro superior aparecen algo antes que los correspondientes a los huesos de la cintura pelviana y del miembro inferior. Los modelos óseos se originan en una secuencia proximal-distal. La formación de los patrones del desarrollo de los miembros está regulada por genes Hox. La osificación comienza en los huesos largos hacia la octava semana e inicialmente se produce en las diáfisis de los huesos a partir de los centros de osificación primarios (v. fig. 14.4B a D). Hacia la semana 12 ya han aparecido centros de osificación primarios en casi todos los huesos de los miembros (fig. 14.14A). ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ  FIG. 14.14 Fetos humanos teñidos con alizarina y diafanizados. A, Feto de 12 semanas. Se puede observar el grado de progresión de la osificación a partir de los centros de osificación primarios, un proceso que tiene un carácter endocondral en los esqueletos apendicular y axial, excepto en lo que se refiere a la mayoría de los huesos craneales (es decir, los que forman el neurocráneo). Se puede observar que los huesos del carpo y del tarso son, en esta fase, completamente cartilaginosos, así como también las epífisis de todos los huesos largos. B y C, Osificación en un feto de, aproximadamente, 20 semanas. (A, Por cortesía del Dr. Gary Geddes, Lake Oswego, Oregón. B y C, Por cortesía del Dr. David Bolender, Department of Cell Biology, Neurobiology, and Anatomy, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI.) Las clavículas comienzan a presentar osificación antes que los demás huesos del cuerpo. Los fémures son los siguientes huesos en mostrar el inicio de la osificación (v. fig. 14.14B). La primera indicación de la aparición del centro de osificación primario en el modelo cartilaginoso de un hueso largo es visible en la proximidad del centro de su diáfisis futura (v. fig. 14.4C). Los centros primarios aparecen en momentos diferentes en los distintos huesos, pero en su mayoría lo hacen entre las semanas 7 y 12. En el momento del nacimiento, casi todos los centros primarios de osificación están presentes. Los centros de osificación secundarios de los huesos de la rodilla son los primeros en aparecer durante la fase intrauterina. Los centros correspondientes al extremo distal del fémur y al extremo proximal de la tibia aparecen generalmente durante el último mes de la vida intrauterina (34 a 38 semanas). En consecuencia, estos centros suelen estar presentes en el momento del nacimiento. Sin embargo, la mayoría de los centros secundarios de osificación aparecen después del nacimiento. La parte de un hueso que presenta osificación a partir de un centro secundario es la epífisis (v. fig. 14.4C). El hueso que se forma a partir del centro primario localizado en la diáfisis no se fusiona con el formado a partir de los centros secundarios localizados en las epífisis hasta que el hueso crece y alcanza su longitud de adulto. Este retraso facilita la continuidad del alargamiento del hueso hasta que alcanza su tamaño final. Durante el crecimiento óseo, la placa de cartílago, denominada placa del cartílago epifisario, se interpone entre la diáfisis y la epífisis (v. fig. 14.4E). La placa epifisaria es sustituida finalmente por hueso en sus dos lados, el diafisario y el epifisario. Cuando se produce esta sustitución, se interrumpe el crecimiento del hueso. Edad ósea La edad ósea es un buen índice de la maduración general. La determinación del número, el tamaño y la fusión de los centros epifisarios a partir de las radiografías es un método que se utiliza con frecuencia. El radiólogo determina la edad ósea de una persona a través de la valoración de los centros de osificación tras aplicar dos criterios: El momento de aparición de material calcificado en la diáfisis, la epífisis o ambas es específico para cada diáfisis y cada epífisis de cada hueso, y en las personas de cada sexo. La desaparición de la línea oscura que representa la placa cartilaginosa epifisaria indica que la epífisis ya se ha fusionado con la diáfisis. La fusión de los centros diafisario y epifisario, que se produce en momentos específicos para cada epífisis, ocurre 1-2 años antes en las mujeres que en los hombres. También es importante destacar la existencia de variaciones individuales. En el feto se utiliza la ecografía para evaluar y medir los huesos, y también para determinar la edad del feto respecto al momento de la fecundación. Malformaciones esqueléticas generalizadas La acondroplasia es la causa más frecuente de enanismo (talla baja; v. cap. 20, fig. 20.13). Ocurre en, aproximadamente, 1 de cada 15.000 recién nacidos. Los miembros están arqueados y son cortos (fig. 14.15) debido a la alteración de la osificación endocondral durante la vida fetal en las placas cartilaginosas epifisarias, especialmente en los huesos largos. El tronco del cuerpo suele ser corto y la cabeza está aumentada de tamaño y muestra una frente voluminosa; la nariz tiene una configuración «excavada» (aplanamiento del puente nasal). ERRNVPHGLFRVRUJ  FIG. 14.15 Radiografías del sistema esquelético de un niño de 2 años con acondroplasia. Se puede observar el acortamiento del fémur con metáfisis expandida. (Por cortesía del Dr. Prem S. Sahni, anteriormente en el Department of Radiology, Children’s Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) La acondroplasia es un trastorno de transmisión autosómica dominante en el cual aproximadamente el 80% de los casos se deben a mutaciones nuevas; su frecuencia aumenta con la edad paterna. La mayoría de ERRNVPHGLFRVRUJ los casos se deben a una mutación puntual (G380R) en el gen del receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR3), que amplifica el efecto inhibidor normal de la osificación endocondral, específicamente en la zona de proliferación de los condrocitos y en los osteoblastos maduros. El resultado es la disminución de la longitud de los huesos, sin afectación del crecimiento óseo perióstico (anchura del hueso). La displasia tanatofórica es el tipo más frecuente de displasia esquelética letal, con huesos tubulares definidos, cuerpos vertebrales aplanados y costillas acortadas. La sufren, aproximadamente, 1 de cada 20.000 recién nacidos. Los lactantes afectados fallecen a los pocos minutos o días de nacer debido a insuficiencia respiratoria. Este trastorno mortal se asocia a mutaciones en el FGFR3. Hiperpituitarismo El hiperpituitarismo congénito, por el cual el lactante experimenta un crecimiento excesivamente rápido, es infrecuente. Puede provocar gigantismo (talla y proporciones corporales excesivas) o acromegalia en el adulto (aumento de tamaño de partes blandas, órganos y huesos de la cara, las manos y los pies). Tanto el gigantismo como la acromegalia son resultado de una secreción excesiva de hormona de crecimiento. Hipotiroidismo y cretinismo El hipotiroidismo se asocia a un aumento de riesgo del riesgo de mal pronóstico materno y fetal. La incidencia de hipotiroidismo aumenta en bebés prematuros y de bajo peso al nacer. El déficit severo de producción de hormona tiroidea fetal provoca cretinismo, un trastorno caracterizado por retraso del crecimiento, déficit mental, alteraciones esqueléticas y trastornos auditivos y neurológicos. La edad ósea es inferior a la cronológica debido al retraso en el desarrollo de las epífisis. El cretinismo es infrecuente, excepto en áreas geográficas en las que la tierra y el agua muestran cantidades insuficientes de yodo. La agenesia (ausencia) de la glándula tiroides también provoca cretinismo. ERRNVPHGLFRVRUJ Resumen del sistema esquelético El sistema esquelético se desarrolla a partir del mesénquima que procede del mesodermo y de la cresta neural. En la mayoría de los huesos, como, por ejemplo, en los huesos largos de los miembros, el mesénquima condensado experimenta un proceso de condrificación con formación de modelos de hueso cartilaginoso. Los centros de osificación aparecen en estos modelos hacia el final del período embrionario (56 días), y los huesos experimentan más adelante osificación endocondral. Algunos huesos, como los huesos planos del cráneo, se desarrollan mediante un proceso de osificación intramembranosa. La columna vertebral y las costillas se desarrollan a partir de células mesenquimatosas procedentes de los esclerotomos de los somitas. Cada vértebra se forma por la fusión de una condensación de la mitad caudal de un par de esclerotomos con la mitad craneal del par subyacente de esclerotomos. El cráneo en desarrollo consta de un neurocráneo y un viscerocráneo, cada uno de los cuales consta de sus componentes membranosos y cartilaginosos. El neurocráneo forma la bóveda craneal, y el viscerocráneo forma el esqueleto de la cara. El esqueleto apendicular se desarrolla a partir de la osificación endocondral de los modelos de hueso cartilaginoso que se forman en el mesénquima de los miembros en desarrollo. Las articulaciones pueden ser fibrosas, cartilaginosas y sinoviales. Se desarrollan a partir del mesénquima interzonal que queda entre los primordios de los huesos. En una articulación fibrosa, el mesénquima interzonal se diferencia hacia la formación de un tejido conjuntivo fibroso denso. En una articulación cartilaginosa, el mesénquima que se localiza entre los huesos se diferencia hacia la formación de cartílago. En una articulación sinovial se forma una cavidad sinovial dentro del mesénquima interzonal por desaparición de las células. El mesénquima también origina la membrana sinovial, la cápsula articular y los ligamentos de la articulación. ERRNVPHGLFRVRUJ Problemas con orientación clínica Caso 14-1 Un recién nacido presenta una lesión en la parte baja de la espalda y se considera que corresponde a un defecto del arco neural. ¿Cuál es el defecto congénito más frecuente de la columna vertebral? ¿Dónde se suele localizar este defecto? ¿Es habitual que este defecto congénito cause síntomas, como problemas en la espalda? Caso 14-2 Una niña pequeña sufre un cuadro de dolor en el miembro superior que se intensifica cuando levanta objetos pesados. Tras un estudio radiológico, el médico comunica a los padres que la niña presenta una costilla cervical accesoria. ¿Tienen importancia clínica estas costillas accesorias? ¿Cuál es el fundamento embriológico de una costilla accesoria? Caso 14-3 A la madre de una niña con la «columna torcida» se le dice que su hija sufre escoliosis. ¿Qué defecto vertebral puede producir escoliosis? ¿Cuál es el fundamento embriológico de este defecto vertebral? Caso 14-4 Un niño presenta una cabeza alargada y estrecha. Su madre está preocupada por la posibilidad de que esto le produzca consecuencias cognitivas. ¿Qué significación tiene el término craneosinostosis? ¿Qué consecuencias tiene esta alteración del desarrollo? Cie un ejemplo frecuente de craneosinostosis y descríbalo. Caso 14-5 Un niño presenta las características del síndrome de Klippel-Feil. ¿Cuáles son las características principales de este síndrome? ¿Qué alteraciones vertebrales suelen estar presentes en este síndrome? La respuesta a estos problemas se recoge en el apéndice al final del libro. ERRNVPHGLFRVRUJ Bibliografía y lecturas recomendadas Alexander PG, Tuan RS. Role of environmental factors in axial skeletal dysmorphogenesis. Birth Defects Res C Embryo Today. 2010;90:118. Aly I, Chapman JR, Oskouian RJ. Lumbar ribs: a comprehensive review. Child Nerv Syst. 2016;32:781. Aulehla A. Oscillatory signals controlling mesoderm patterning in vertebrate embryos. Mech Dev. 2017;145Suppl. Brewin J, Hill M, Ellis H. The prevalence of cervical ribs in a London population. Clin Anat. 2009;22:331. Buckingham M. Myogenic progenitor cells and skeletal myogenesis in vertebrates. Curr Opin Genet Dev. 2006;16:525. Chen G, Li YP. TGF-β and BMP signaling in osteoblast, skeletal development, and bone formation, homeostasis and disease. Bone Res. 2016;4:16009. Chen W, Liu J, Yuan D. Progress and perspectives of TBX6 gene in congenital vertebral malformations. Oncotarget. 2016;7:57430. Cohen Jr MM. Perspectives on craniosynostosis: sutural biology, some well-known syndromes and some unusual syndromes. J Craniofac Surg. 2009;20:646. Decker RS, Koyama E, Pacifici M. Genesis and morphogenesis of limb synovial joints and articular cartilage. Matrix Biol. 2014;39:5–10. Franz-Odendaal TA, Hall BK, Witten PE. Buried alive: how osteoblasts become osteocytes. Dev Dyn. 2006;235:176. Gartner LP, Hiatt JL. Color atlas and textbook of histology. ed 6 Philadelphia: Lippincott William & Wilkins; 2014. Gibb S, Maroto M, Dale JK. The segmentation clock mechanism moves up a notch. Trends Cell Biol. 2010;20:593. Governale LS. Craniosynostosis. Pediatr Neurol. 2015;53:394. Hall BK. Bones and cartilage: developmental skeletal biology. ed 2 Philadelphia: Elsevier; 2015. Hernandez-Andre E, Yeo L, Goncalves LF. Fetal musculoskeletal system. In: Norton ME, ed. Callen’s ultrasonography in obstetrics and gynecology. ed 6 Philadelphia: Elsevier; 2017. Hinrichsen KV, Jacob HJ, Jacob M. Principles of ontogenesis of leg and foot in man. Ann Anat. 1994;176:121. Johal J, Loukas M, Fisahn C. Hemivertebrae: a comprehensive review of embryology, imaging, classification, and management. Childs Nerv Syst. 2016;32:2105. Kague E, Roy P, Asselin G. Osterix/Sp7 limits cranial bone initiation sites and is required for formation of sutures. Develop Biol. 2016;413:160. Kang SG, Kang JK. Current and future perspectives in craniosynostosis. J Korean Neurosurg Soc. 2016;59:247. Keller B, Yang T, Munivez E. Interaction of TGF-beta and BMP signaling pathways during chondrogenesis. PLoS One. 2011;6:e16421. Kubota T, Michigami T, Ozono K. Wnt signaling in bone. Clin Pediatr Endocrinol. 2010;19:49. Kuta A, Mao Y, Martin T. Fat4-dchs1 signalling controls cell proliferation in developing vertebrae. Develop. 2016;143:2367. Lefebvre V, Bhattaram P. Vertebrate skeletogenesis. Curr Top Dev Biol. 2010;90:291. Liu RE. Musculoskeletal disorders in neonates. In: Martin RJ, Fanaroff AA, Walsh MC, eds. Fanaroff and Martin’s neonatal-perinatal medicine: diseases of the fetus and infant, current therapy in neonatal-perinatal medicine. ed 10 Philadelphia: Saunders Elsevier; 2015. Ma L, Yu X. Arthrogryposis multiplex congenita: classification, diagnosis, perioperative care, and anesthesia. Front Med. 2017;11:48. Mackie EJ, Tatarczuch L, Mirams M. The skeleton: a multi-functional complex organ: the growth plate chondrocyte and endochondral ossification. J Endocrinol. 2011;211:109. Pawlina W. Histology: a text and atlas: with correlated cell and molecular biology. ed 7 Philadelphia: Wolters Kluwer Health; 2016. Rodríguez-Vázquez JF, Verdugo-López S, Garrido JM. Morphogenesis of the manubrium of sternum in human embryos: a new concept. Anat Rec. 2013;296:279. Thornton GK, Woods CG. Primary microcephaly: do all roads lead to rome? Trends Genet. 2009;25:501. Wu M, Chen G, Li YP. TGF-β and BMP signaling in osteoblast, skeletal development, and bone formation, homeostasis and disease. Bone Res. 2016;4:16009. ERRNVPHGLFRVRUJ 15 ERRNVPHGLFRVRUJ Sistema muscular Desarrollo del músculo esquelético Miotomos Músculos de los arcos faríngeos Músculos oculares Músculos de la lengua Músculos de los miembros Desarrollo del músculo liso Desarrollo del músculo cardíaco Resumen del sistema muscular Problemas con orientación clínica El sistema muscular se desarrolla a partir del mesodermo, salvo los músculos del iris, que proceden del neuroectodermo (células de cresta neural), y los músculos del esófago, que al parecer se originan por la transdiferenciación de músculo liso. Los mioblastos (células musculares embrionarias) derivan del mesénquima (tejido conjuntivo embrionario). Durante el período embrionario se forman tres tipos de músculo: esquelético, cardíaco y liso. MYOD, un miembro de la familia de los factores reguladores miogénicos, activa la transcripción de genes específicos de músculo. El gen MYOD es considerado un regulador importante en la inducción de la diferenciación miogénica. La inducción de la miogénesis en las células mesenquimales por parte de MYOD depende del grado de diferenciación celular mesenquimatosa. El mesénquima de la cabeza procede en su mayor parte de la cresta neural (v. cap. 4, fig. 4.10), especialmente los tejidos que derivan de los arcos faríngeos (v. cap. 9, fig. 9.1H e I y fig. 9.2). Sin embargo, el mesénquima original de estos arcos origina la musculatura de la cara y el cuello (v. cap. 9, tabla 9.1). ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo del músculo esquelético Los músculos de los miembros y los músculos axiales del tronco y la cabeza se desarrollan mediante transformación epitelio-mesenquimatosa de las células precursoras miogénicas. En diversos estudios se ha demostrado que las células precursoras miogénicas se originan a partir del mesodermo somático y de la parte ventral del dermatomiotomo de los somitas en respuesta a señales moleculares procedentes de los tejidos adyacentes (figs. 15.1 y 15.2). FIG. 15.1 A, Esquema de un embrión (de, aproximadamente, 41 días) en el que se muestran los miotomos y el sistema muscular en desarrollo. B, Corte transversal del embrión; se ilustran los derivados epaxiales e hipaxiales de un miotomo. C, Corte histológico transversal teñido con tinción de Azan (aproximadamente al mismo nivel que el corte en B). Flecha amarilla, músculo trapecio; flechas azules, músculo espinoso; flechas rojas, músculo longísimo o dorsal largo; flechas verde claro, músculo iliocostal; flechas verde oscuro, músculo elevador de las costillas o supracostal. D, Corte similar de un embrión de 7 semanas que muestra las capas musculares formadas por los miotomos. E, Corte histológico transversal teñido con tinción de Carmin a la altura aproximada del corte en D. Flechas azules, músculo oblicuo interno del abdomen; flechas moradas, músculo recto del abdomen; flechas rojas, músculo oblicuo externo del abdomen; flechas verdes, músculo transverso del abdomen. (C, Tomada de Mekonen HK, et al: Development of the epaxial muscles in the human embryo. Clin Anat 29:1031, 2016, Figure 8F. E, Tomada de Mekonen HK, et al: Development of the ventral body wall in the human embryo. J Anat 227:673-685, 2015, Fig. 5F.) ERRNVPHGLFRVRUJ  FIG. 15.2 Regulación genética de la progresión de las células progenitoras musculares en la diferenciación del músculo esquelético. A, Células satélites musculares de adulto que progresan para formar una fibra muscular nueva. Se puede observar MYF5 en estado quiescente (rojo), lo que indica la presencia de los productos de la transcripción, pero no la proteína. B, Durante la progresión de las células somáticas en la miogénesis, la expresión de PAX3 activa genes diana (rojo) que regulan varias etapas de este proceso. (Tomada de Buckingham M, Rigby PW: Gene regulatory networks and transcriptional mechanisms that control myogenesis. Dev Cell 28:225, 2014.) La primera indicación de la miogénesis (formación del músculo) es el alargamiento de los núcleos y los cuerpos celulares de las células mesenquimales a medida que se diferencian en mioblastos. Poco tiempo después, estas células musculares primitivas se fusionan y forman miotubos: estructuras alargadas, multinucleadas y cilíndricas. A nivel molecular, estos acontecimientos están precedidos por la activación y expresión de los genes de la familia MYOD específicos de músculo y por el efecto de los factores de transcripción hélice-asa-hélice básicos (MYOD, miogenina [MYOG], MYF-5 y el factor miogénico 6 [MYF6], antiguamente denominado factor regulador miogénico 4 [MRF4]) en las células miogénicas precursoras. El ácido retinoico estimula la miogénesis esquelética potenciando la expresión de marcadores mesodérmicos y de factores reguladores miogénicos. Se ha propuesto la posibilidad de que moléculas de señalización SHH, originadas en la parte ventral del tubo neural y en la notocorda, y otras procedentes del tubo neural (WNTS, proteína morfogenética ósea 4 [BMP4]) y del ectodermo suprayacente (WNTS, BMP4) regulen el inicio de la miogénesis y la inducción del miotomo (fig. 15.3). El crecimiento adicional del músculo en el feto se debe a la fusión progresiva de los mioblastos y los miotubos. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ  FIG. 15.3 Entramado de regulación génica que gobierna la miogénesis en el tronco (A), la cabeza (B) y células que migran desde el somita hipaxial a la extremidad superior (C). (Tomada de Buckingham M, Rigby PW: Gene regulatory networks and transcriptional mechanisms that control myogenesis. Dev Cell 28:225, 2014.) Durante la fusión de los mioblastos o después de esta, en el citoplasma de los miotubos aparecen miofilamentos. También se forman otros orgánulos característicos de las células musculares estriadas, como las miofibrillas. A medida que se desarrollan los miotubos, quedan rodeados por una lámina externa (capas) que lo separa del tejido conjuntivo circundante. Los fibroblastos producen las capas de perimisio y epimisio que forman parte de la cubierta fibrosa del músculo; el endomisio se constituye a partir de la lámina externa y de las fibras reticulares. La mayoría de los músculos esqueléticos se desarrollan antes del nacimiento y casi todos los restantes ya están formados al final del primer año. El aumento de tamaño de los músculos a partir del primer año de vida se debe al incremento en el diámetro de las fibras a consecuencia de la formación de una cantidad mayor de miofilamentos. Los músculos aumentan en longitud y anchura para acomodarse al crecimiento del esqueleto. Su tamaño final depende de la cantidad de ejercicio físico que se realiza. No persisten todas las fibras musculares embrionarias; muchas de ellas no se establecen como unidades necesarias del músculo y experimentan degeneración al poco tiempo. Miotomos Cada miotomo típico de un somita se separa y forma una división epaxial dorsal y una división hipaxial ventral (v. fig. 15.1B). Cada nervio raquídeo en desarrollo también se divide y envía una rama a cada división del miotomo; la rama primaria dorsal inerva la división epaxial y la rama primaria ventral, la división hipaxial. Los mioblastos que forman los músculos esqueléticos del tronco proceden del mesénquima de las regiones de los miotomos de los somitas (v. fig. 15.1). Algunos músculos, como los intercostales, mantienen la misma disposición segmentaria que los somitas, pero la mayoría de los mioblastos migran hacia zonas lejanas de los miotomos y forman músculos no segmentados. Estudios efectuados en ratones knockout han demostrado la necesidad de factores reguladores miogénicos (MYOD, MYF6, MYF5 y MYOG) para el desarrollo de los músculos hipaxiales y epaxiales, así como también para el de los músculos abdominales e intercostales. Mioblastos procedentes de las divisiones epaxiales de los miotomos forman los músculos extensores del cuello y la columna vertebral (fig. 15.4). Los músculos extensores embrionarios procedentes de los miotomos sacros y coccígeos degeneran; sus derivados adultos son los ligamentos sacrococcígeos dorsales; los mioblastos procedentes de las divisiones hipaxiales de los miotomos cervicales forman los músculos escaleno, prevertebrales, geniohioideo e infrahioideo (v. fig. 15.4). Los miotomos torácicos forman los músculos flexores laterales y ventrales de la columna vertebral y los miotomos lumbares forman el músculo cuadrado lumbar. Los miotomos sacrococcígeos forman los músculos del diafragma pélvico y, probablemente, los músculos estriados del ano y los órganos sexuales. ERRNVPHGLFRVRUJ  FIG. 15.4 Ilustraciones del sistema muscular en desarrollo. A, Embrión de 6 semanas en el que se muestran las regiones del miotomo de los somitas que originan los músculos esqueléticos. B, Embrión de 8 semanas en el que se aprecian la musculatura del tronco y los miembros en desarrollo. Músculos de los arcos faríngeos Los mioblastos procedentes de los arcos faríngeos, que se originan a partir del mesodermo paraaxial no segmentado y de la placa precordal, forman los músculos de la masticación, la expresión facial, la faringe y la laringe (v. cap. 9, fig. 9.6 y tabla 9.1). Estos músculos están inervados por nervios de los arcos faríngeos. Músculos oculares No se ha determinado con precisión el origen de los músculos oculares extrínsecos, pero podrían derivar de las células mesenquimales localizadas en la proximidad de la placa precordal (v. figs. 15.1 y 15.4). Se considera que el mesénquima de esta zona da lugar a los tres miotomos preóticos. Los mioblastos se diferencian a partir de las células mesenquimales derivadas de dichos miotomos. Varios grupos de mioblastos, cada uno de ellos inervado por su propio nervio (pares craneales III, IV o VI), forman los músculos extrínsecos del ojo. Músculos de la lengua Inicialmente hay cuatro miotomos occipitales (postóticos); el primer par desaparece. Los mioblastos procedentes de los miotomos restantes forman los músculos de la lengua, que están inervados por el nervio hipogloso (par craneal XII). Músculos de los miembros La musculatura de los miembros se desarrolla a partir de los mioblastos que rodean a los huesos en desarrollo (v. fig. 15.1). Los mioblastos forman una masa de tejido en las caras dorsal (extensora) y ventral (flexora) de los miembros. En estudios realizados con injertos y sobre genes específicos en pájaros y mamíferos se ha demostrado que las células miogénicas precursoras existentes en los esbozos de los miembros se originan a partir de los somitas. Estas células se localizan inicialmente en la parte ventral del dermatomiotomo y son de naturaleza epitelial (v. cap. 14, fig. 14.1D). Después de la transformación epitelio-mesenquimatosa, las células migran hacia el primordio del miembro. Señales moleculares procedentes del tubo neural y de la notocorda inducen la expresión de PAX3, MYOD y MYF5 en los somitas. PAX3 regula la expresión de MET (un factor de crecimiento peptídico migratorio) en el esbozo del miembro, que regula la migración de las células miogénicas precursoras. ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo del músculo liso Las fibras del músculo liso se diferencian a partir del mesénquima esplácnico que rodea al endodermo del intestino primitivo y sus derivados (v. fig. 15.1). El mesodermo somático proporciona el músculo liso a las paredes de muchos vasos sanguíneos y linfáticos. Los músculos del iris (constrictor y dilatador de la pupila) y las células mioepiteliales de las glándulas mamarias y sudoríparas al parecer proceden de células mesenquimales que se originan en el ectodermo. El primer signo de diferenciación del músculo liso es el desarrollo de núcleos alargados y con configuración fusiforme en los mioblastos. Durante el desarrollo inicial se siguen diferenciando mioblastos adicionales a partir de las células mesenquimales, pero no se fusionan como en el músculo esquelético; se mantienen en forma de células mononucleadas. Más adelante en el desarrollo, la división de los mioblastos existentes sustituye gradualmente a la diferenciación de los mioblastos nuevos en la producción de tejido muscular liso nuevo. A medida que se diferencian las células del músculo liso, en su citoplasma aparecen elementos contráctiles filamentosos, pero no sarcoméricos, y la superficie externa de cada célula adquiere una lámina externa que la reviste. A medida que las fibras del músculo liso se disponen en bandas o haces, reciben la inervación por parte del sistema nervioso autónomo. Las células musculares y los fibroblastos sintetizan y depositan fibras de colágeno, elásticas y reticulares. ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo del músculo cardíaco El músculo cardíaco se desarrolla a partir del mesodermo esplácnico lateral, que da lugar al mesénquima que rodea al tubo cardíaco en desarrollo (v. cap. 13, figs. 13.1B y 13.7C a E). Los mioblastos cardíacos se diferencian a partir del miocardio primitivo. El músculo cardíaco es reconocible a la cuarta semana y posiblemente se desarrolla a través de la expresión de genes con especificidad cardíaca. En estudios recientes se ha sugerido que la interacción de las proteínas PBX con los factores de transcripción HAND2 estimula la diferenciación del músculo cardíaco. En estudios de inmunohistoquímica, se ha demostrado en el corazón embrionario una distribución espacial de antígenos con especificidad tisular (isoformas de la cadena pesada de la miosina) entre las semanas cuarta y octava. Las fibras musculares cardíacas se originan a partir de la diferenciación y el crecimiento de células individuales, lo cual no ocurre en las fibras del músculo esquelético estriado, que se desarrollan a través de la fusión de las células. El crecimiento de las fibras del músculo cardíaco se debe a la formación de miofilamentos nuevos. Los mioblastos se unen entre sí, como ocurre en el músculo esquelético en desarrollo, pero las membranas celulares que quedan entre ellos no se desintegran; estas áreas de adhesión entre las membranas originan los discos intercalados (localizaciones intercelulares de unión de los músculos cardíacos). En fases más avanzadas del período embrionario se desarrollan haces especiales de células musculares a partir del miocardio trabeculado original, con uniones comunicantes de conducción rápida y que poseen una cantidad relativamente escasa de miofibrillas con un diámetro relativamente mayor que el de las fibras musculares cardíacas típicas. Estas células musculares cardíacas atípicas, las fibras de Purkinje, forman el sistema de conducción del corazón (v. cap. 13, figs. 13.18E y 13.19C y D). Anomalías de los músculos La ausencia de uno o más músculos esqueléticos es más habitual de lo que se suele considerar; son ejemplos frecuentes los cuadros de ausencia de la cabeza esternocostal del músculo pectoral mayor, y los músculos palmar largo, trapecio, serrato anterior y cuadrado crural. Generalmente se produce la ausencia de un único músculo en un lado del cuerpo o bien solo falta parte de un músculo. En ocasiones pueden estar ausentes el o los mismos músculos en los dos lados del cuerpo. La ausencia del músculo pectoral mayor, a menudo de su parte esternal, se suele asociar a sindactilia (fusión de los dedos). Estos defectos congénitos forman parte del síndrome de Poland (ausencia de los músculos pectorales mayor y menor, hipoplasia mamaria homolateral y ausencia de dos a cuatro costillas; fig. 15.5). La ausencia del músculo pectoral mayor se asocia en ocasiones a la ausencia de la glándula mamaria, a hipoplasia del pezón o a ambas. ERRNVPHGLFRVRUJ  FIG. 15.5 Imagen de una niña pequeña con una forma severa del síndrome de Poland, con ausencia de los músculos pectorales y del pezón. (Tomada de Al-Quattan MM, Kozin SH: Update on embriology of the upper limb. J Hand Surg Am 38:1835, 2013.) La ausencia de los músculos de la pared abdominal anterior se puede asociar a defectos gastrointestinales y genitourinarios severos, como la extrofia vesical (v. cap. 12, fig. 12.24) o síndrome del abdomen en ciruela pasa. Tanto el desarrollo muscular como la reparación de los músculos dependen específicamente de la expresión de genes reguladores musculares. ERRNVPHGLFRVRUJ Artrogriposis El término artrogriposis (artrogriposis múltiple congénita) se utiliza clínicamente para describir un cuadro de contracciones articulares congénitas múltiples que afectan a diversas partes del cuerpo (fig. 15.6). La artrogriposis se observa en 1 de cada 3.000 recién nacidos vivos y en este grupo de enfermedades hay más de 300 trastornos heterogéneos. Las causas de la artrogriposis no han sido bien definidas. En, aproximadamente, el 30% de los casos están implicados factores genéticos. Los trastornos neuropáticos y las alteraciones del músculo y el tejido conjuntivo limitan los movimientos intrauterinos y pueden ocasionar acinesia fetal (ausencia o pérdida de potencia del movimiento voluntario) con contracturas articulares. La existencia de contracturas alrededor de ciertas articulaciones y no en otras puede ofrecer pistas sobre la causa subyacente. Por ejemplo, la amioplasia consiste normalmente en contracturas de flexión bilaterales de la muñeca, extensión de las rodillas y pie equino varo, pero respeta otras articulaciones (v. cap. 16, fig. 16.15). ERRNVPHGLFRVRUJ  FIG. 15.6 Recién nacido con contracturas articulares múltiples secundarias a artrogriposis. Los lactantes con este síndrome presentan rigidez de las articulaciones asociada a hipoplasia de los músculos relacionados. (Por cortesía del Dr. A. E. Chudley, Section of Genetics and Metabolism, Department of Pediatrics and Child Health, Children’s Hospital and University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Variaciones en los músculos Todos los músculos están sometidos a cierta variación, pero algunos lo están más que otros. Hay varios músculos que presentan un carácter vestigial desde el punto de vista funcional (músculos rudimentarios), ERRNVPHGLFRVRUJ como los del pabellón auricular y del cuero cabelludo. Algunos músculos presentes en otros primates solo aparecen en algunas personas (p. ej., el músculo esternal, una banda muscular que en ocasiones discurre en paralelo al esternón). Las variaciones en la forma, la posición y las inserciones de los músculos son frecuentes y generalmente carecen de significación funcional. Tortícolis congénita Algunos casos de tortícolis pueden deberse al desgarro de fibras del músculo esternocleidomastoideo (ECM) durante el parto. La hemorragia en el interior del músculo afecta a una zona localizada con formación de un hematoma. Más adelante se desarrolla una masa sólida por necrosis (muerte) de las fibras musculares y fibrosis. A continuación, se produce el acortamiento del músculo que origina la inclinación de la cabeza hacia el lado afectado y un ligero giro de esta en dirección opuesta al lado del músculo acortado (fig. 15.7). FIG. 15.7 Imagen de la cabeza y el cuello de un niño de 11 años con tortícolis muscular congénita izquierda no tratada, con limitación de la flexión lateral hacia la derecha y rotación limitada del cuello hacia la derecha. (Tomada de Graham J: Smith’s recognizable patterns of human deformation, 3.ª ed., Philadelphia, 2007, Elsevier.) A pesar de que el traumatismo del parto puede ser causa de tortícolis, el hecho de que este trastorno se haya observado en lactantes que han nacido mediante cesárea sugiere la posibilidad de que además existan otras causas, que incluyen el hacinamiento intrauterino y la miopatía primaria del músculo ECM. Síndrome del abdomen en ciruela pasa La deficiencia y la hipotonía de los músculos abdominales son signos del síndrome del abdomen en ciruela pasa. Los recién nacidos de sexo masculino que presentan este síndrome muestran trastornos asociados como criptorquidia (falta de descenso de uno o ambos testículos) y megauréteres (dilatación de los uréteres). Generalmente, la pared abdominal es tan fina que los órganos (p. ej., los intestinos) son visibles y se pueden palpar fácilmente. Parece que la causa de este síndrome podría estar relacionada con una obstrucción uretral transitoria en el embrión o un fallo del desarrollo de tejidos mesodérmicos específicos. ERRNVPHGLFRVRUJ Músculos accesorios En ocasiones se desarrollan músculos accesorios; por ejemplo, en alrededor del 3% de las personas se detecta un músculo sóleo accesorio. Se ha sugerido la posibilidad de que el primordio del músculo sóleo experimente un desdoblamiento en fases tempranas y así forme un músculo sóleo accesorio. En ocasiones puede desarrollarse un músculo flexor accesorio del pie (músculo cuadrado plantar). En algunos casos, los músculos accesorios pueden producir síntomas clínicamente significativos. ERRNVPHGLFRVRUJ Resumen del sistema muscular El desarrollo del músculo se produce mediante la formación de los mioblastos, que proliferan para formar los miocitos. El músculo esquelético procede de las regiones de los miotomos de los somitas. Parte de los músculos de la cabeza y el cuello proceden del mesénquima de los arcos faríngeos. Los músculos de los miembros se desarrollan a partir de las células precursoras miogénicas que rodean a los huesos en los miembros. El músculo cardíaco y la mayor parte del músculo liso proceden del mesodermo esplácnico. La ausencia o variación de algunos músculos es frecuente y generalmente tiene pocas consecuencias clínicas. ERRNVPHGLFRVRUJ Problemas con orientación clínica Caso 15-1 En un lactante falta el pliegue axilar anterior izquierdo. Además, el pezón izquierdo tiene una localización mucho más baja de lo habitual. Señale cuál es el músculo cuya ausencia posiblemente ha ocasionado este infrecuente problema. ¿Qué síndrome considera que podría estar presente? ¿Qué otras características investigaría? ¿Podría sufrir este lactante alguna forma de discapacidad si la ausencia del músculo señalado fuera el único defecto congénito presente? Caso 15-2 Una estudiante de medicina descubre que solamente presenta un músculo palmar largo. ¿Es esta una eventualidad frecuente? ¿Cuál es su incidencia? ¿La ausencia de este músculo causa alguna forma de discapacidad? Caso 15-3 Los padres de una niña de 4 años observan que mantiene siempre la cabeza ligeramente inclinada hacia el lado derecho y que uno de los músculos del cuello es más notorio que los demás. En la historia clínica se señala que el parto se produjo en presentación de nalgas. Indique cuál es el músculo que posiblemente presenta prominencia. ¿Es posible que este músculo tire de la cabeza de la niña hacia el lado derecho? ¿Cómo se denomina esta deformidad? ¿Qué puede haber causado el acortamiento del músculo que provoca este problema? Caso 15-4 Un recién nacido presenta un defecto en la pared abdominal. La falta de desarrollo del músculo estriado en el plano medio de la pared abdominal anterior se asocia a un defecto congénito importante en el sistema urinario. ¿Cómo se denomina esta anomalía? ¿Cuál es el posible fundamento embriológico de la falta de formación del músculo en este lactante? La respuesta a estos problemas se recoge en el apéndice al final del libro. ERRNVPHGLFRVRUJ Bibliografía y lecturas recomendadas Applebaum M, Kalcheim C. Mechanisms of myogenic specification and patterning. Results Probl Cell Differ. 2015;56:77. Aulehla A. Oscillatory signals controlling mesoderm patterning in vertebrate embryos. Mech Dev. 2017;145Suppl. Bonnet A, Dai F, Brand-Saberi B. Vestigial-like 2 acts downstream of MyoD activation and is associated with skeletal muscle differentiation in chick myogenesis. Mech Dev. 2010;127:120. Bothe I, Tenin G, Oseni A. Dynamic control of head mesoderm patterning. Development. 2011;138:2807. Buckingham M. Myogenic progenitor cells and skeletal myogenesis in vertebrates. Curr Opin Genet Dev. 2006;16:525. Buckingham M, Rigby PW. Gene regulatory networks and transcriptional mechanisms that control myogenesis. Dev Cell. 2014;28:225. Gasser RF. The development of the facial muscle in man. Am J Anat. 1967;120:357. Giacinti C, Giodano A. Cell cycle regulation in myogenesis. In: Giordano A, Galderisi U, eds. Cell cycle regulation and differentiation in cardiovascular and neural systems. New York: Springer; 2010. Hernandez-Andre E, Yeo L, Goncalves LF. Fetal musculoskeletal system. In: Norton ME, ed. Callen’s ultrasonography in obstetrics and gynecology. ed 6 Philadelphia: Elsevier; 2017. Kablar B, Krastel K, Ying C. Myogenic determination occurs independently in somites and limb buds. Dev Biol. 1999;206:219. Kablar B, Tajbakhsh S, Rudnick MA. Transdifferentiation of esophageal smooth muscle is myogenic bHLH factor-dependent. Development. 1627;127:2000. Kalcheim C. Epithelial–mesenchymal transitions during neural crest and somite development. J Clin Med. 2015;5(1):1. Kang SG, Kang JK. Current and future perspectives in craniosynostosis. J Korean Neurosurg Soc. 2016;59:247. Lee JH, Protze SI, Laksman Z. Human pluripotent stem cell-derived atrial and ventricular cardiomyocytes develop from distinct mesoderm populations. Cell Stem Cell. 2017;21:179. Ma L, Yu X. Arthrogryposis multiplex congenita: classification, diagnosis, perioperative care, and anesthesia. Front Med. 2017;11:48. Martin J, Afouda BA, Hoppler S. Wnt/beta-catenin signaling regulates cardiomyogenesis via GATA transcription factors. J Anat. 2010;216:92. Moore KL, Dalley AF, Agur AMR. Clinically oriented anatomy. ed 8 Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2017. Nilesh K, Mukherji S. Congenital muscular torticollis. Ann Maxillofac Surg. 2013;3:198. Noden DM. Vertebrate craniofacial development—the relation between ontogenetic process and morphological outcome. Brain Behav Evol. 1991;38:190. Payumo AY, McQuade LE, Walker WJ. Tbx16 regulates Hox gene activation in mesodermal progenitor cells. Nat Chem Biol. 2016;12:694. ERRNVPHGLFRVRUJ