Anormalidades cromosómicas idiopáticas Clase 6 aneuploidias 2024-2 parte 2 PDF

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28/08/2024 Anormalidades cromosómicas idiopáticas: Anormalidades cromosómicas idiopáticas: Mientras que las anomalías que acabamos de describir están mediadas por el panorama de características genómicas Síndromes de deleción autosomal específicas en regiones cromosómicas particulares, muchas El síndrome de Cri du chat es una otras anomalías cromosómicas se deben a deleciones o alteración cromosómica causada por reordenamientos que no tienen una base mecánica definitiva. deleciones en el brazo corto de cromosoma 5. Las cuales varían en tamaño, desde muy pequeñas que comprometen solo el locus 5p15.2, hasta la pérdida de todo el brazo corto (los síntomas dependen del tamaño de la pérdida). Las mutaciones se originan de novo en el 80% a 90% de los casos. La mayoría de ellos ocurren de novo y tienen puntos de ruptura muy variables en la región cromosómica particular, lo que los distingue como clase de los discutidos anteriormente. 45 46 Anormalidades cromosómicas idiopáticas: Anormalidades cromosómicas idiopáticas: Síndromes de deleción autosomal- Cri du chat Síndromes de deleción autosomal- Cri du chat Existen dos regiones críticas para el hay una falta/ ausencia, porque está negativo. síndrome de Cri du chat; La 5p15.3, cuya deleción se manifiesta con el llanto de maullido de gato y retraso en el habla, La 5p15.2, cuya deleción se manifiesta como microcefalia, hipertelorismo, retraso psicomotor y mental severo. Se han descrito varios genes implicados localizados en estas regiones críticas; entre ellos, TERT, SEMA5A, CTNND2 y MARCHF6, cuya haploinsuficiencia se asocia con los diferentes fenotipos del Cri du chat 47 48  28/08/2024 Anormalidades cromosómicas Anormalidades cromosómicas idiopáticas: idiopáticas: Síndromes de deleción autosomal Síndromes de deleción autosomal Cri du chat es una alteración cromosómica causada por La Cri du chat 5p15.2 o 5p15.3, cuya deleción se manifiesta como microcefalia, hipertelorismo, retraso psicomotor y mental severo. Paciente con dos líneas celulares; en el 68% de las células una deleción 5p15.3, y en el 38% restante, células normales. Como se denomina este fenómeno? Mosaicismo. 49 50 Anormalidades cromosómicas idiopáticas: Anormalidades cromosómicas idiopáticas: Síndromes de deleción autosomal-Síndrome de Síndromes de deleción autosomal-Síndrome de deleción del deleción 1p36 cromosoma 1p36 Incidencia poblacional de 1 en 5000 El síndrome de deleción 1p36 es una anomalía cromosómica caracterizada por rasgos Implica una amplia gama de diferentes puntos de dismórficos faciales distintivos, hipotonía, retraso en el desarrollo, discapacidad ruptura, todos dentro de los 10 Mb terminales del intelectual, convulsiones, defectos cardíacos, discapacidad auditiva y deficiencia en el cromosoma 1p. crecimiento de aparición prenatal. Deleción parcial en heterocigosis de la parte distal Rasgos faciales: del brazo corto del cromosoma 1, con puntos de Microcefalia. ruptura (break-point) que van desde 1p36.13 a Cejas rectas y ojos pequeños, hundidos, posiblemente 1p36.33. inclinados. Nariz y puente nasal chatos (anchos y deprimidos). Cerca del 50% de los casos se deben a una Orejas pequeñas, bajas, rotadas hacia la parte posterior de deleción 1p36 terminal de novo, aproximadamente la cabeza y malformadas. el 29% a una deleción intersticial; los restantes Boca pequeña con esquinas dadas vuelta hacia abajo. casos abarcan reordenamientos cromosómicos Barbilla puntiaguda. Fontanela anterior amplia o cerrada tardíamente. más complejos. Hacia el interior del cromosoma Asimetría facial. 51 52  28/08/2024 Anormalidades cromosómicas idiopáticas: Anormalidades cromosómicas idiopáticas: Síndromes de deleción autosomal-Síndrome de Síndromes de deleción autosomal-Síndrome de deleción del cromosoma 1p36 deleción del cromosoma 1p36 Rasgos faciales: Microcefalia. Cejas rectas y ojos pequeños, hundidos, posiblemente inclinados. Nariz y puente nasal chatos (anchos y deprimidos). Orejas pequeñas, bajas, rotadas hacia la parte posterior de la cabeza y malformadas. Boca pequeña con esquinas dadas vuelta hacia abajo. Barbilla puntiaguda. Fontanela anterior amplia o cerrada tardíamente. Asimetría facial. Clinodactilia Dedo medio torcido 53 54 Síndromes de deleción autosomal-Síndrome Anormalidades cromosómicas idiopáticas: de Anormalidades cromosómicas idiopáticas: deleción del cromosoma 1p36 Síndromes de deleción autosomal-Síndrome de deleción del cromosoma 1p36 Kang SH, Scheffer A, Ou Z, Li J, Scaglia F, Belmont J, Lalani SR, Roeder E, Enciso V, Braddock S, Buchholz J, Vacha S, Chinault AC, Cheung SW, Bacino CA. Identification of proximal 1p36 deletions using array-CGH: a possible new syndrome. Clin Genet. 2007 Oct;72(4):329-38. doi: 10.1111/j.1399- 0004.2007.00876.x. PMID: 17850629. Kang SH, Scheffer A, Ou Z, Li J, Scaglia F, Belmont J, Lalani SR, Roeder E, Enciso V, Braddock S, Buchholz J, Vacha S, Chinault AC, Cheung SW, Bacino CA. Identification of proximal 1p36 deletions using array-CGH: a possible new syndrome. Clin Genet. 2007 Oct;72(4):329-38. doi: 10.1111/j.1399-0004.2007.00876.x. PMID: 17850629. 55 56  28/08/2024 SíndromeS que involucran el imprinting genómico 57 58 Desordenes asociados con la Desordenes asociados con la huella (imprinting) genómica huella (imprinting) genómica El imprinting genómico es un proceso epigenético en el que ciertos genes son Este proceso de impronta genómica se debe a la adición de marcas marcados durante la gametogénesis (formación de los gametos, células epigenéticas, como la metilación del ADN o la modificación de las histonas, sexuales) para ser expresados o no de manera específica en función de si se que afectan la forma en que los genes se transcriben y se expresan. heredaron de la madre o del padre. El patrón de impronta genómica es establecido en las células germinales y se Es decir, ciertos genes se expresan únicamente si provienen del padre o mantiene durante el desarrollo del individuo. únicamente si provienen de la madre, mientras que la copia del otro progenitor queda silenciada. 59 60  28/08/2024 Desordenes asociados con Desordenes asociados con huella (imprinting) genómico huella (imprinting) genómico El síndrome de Prader-Willi es un síndrome dismórfico El síndrome de Prader-Willi es causado por la pérdida relativamente frecuente caracterizado por hipotonía neonatal de la función de genes en una región particular del seguida de obesidad, hábitos alimentarios excesivos, cromosoma 15 paterno (15q11-13). obsesión por comer todo el tiempo, manos y pies pequeños, Normalmente, las personas heredan una copia de cada baja estatura, hipogonadismo y discapacidad intelectual. cromosoma del papá y otra de la mamá. Brazo corto (p) Algunos genes están activos (funcionando) únicamente en la copia que se hereda del padre de una persona (la copia paterna). Brazo largo (q) Esta activación de genes específicos de los padres es causada por un fenómeno llamado impronta genética (imprinting). Cromosoma 15 paterno Niño de 9 años 61 62 Causas del síndrome de Prader Willi Causas del síndrome de Prader Willi (i) Deleción: Esta es la causa más común del SPW y se produce cuando se pierde una parte del cromosoma 15 paterno. (ii) Disomía uniparental materna, Esta causa se produce Hay una pérdida de la función de genes en una región particular del cromosoma 15 (15q11-13) debido a una deleción de genes. cuando se hereda un par de cromosomas 15 maternos en lugar de uno materno y uno paterno. Esto significa que los genes del cromosoma paterno están ausentes y solo se BP1 expresa la información genética del cromosoma materno Segmento cromosómico proximal El 70% de los casos de S. Prader Willi se deben a una El 25% de los Brazo Brazocorto corto(p) (p) deleción proximal de genes en BP2 casos de S. BP2 Segmento cromosómico proximal Prader Willi Contiene genes importantes para el Brazo Brazolargo largo(q) (q) desarrollo y la función del cerebro ocurren por (problemas de alimentación, disomía BP3 desarrollo cognitivo y del habla) uniparental Segmento cromosómico proximal materna Cromosoma Cromosoma15 15 paterno paterno 63 64  28/08/2024 Causas del síndrome de Prader Willi Desordenes asociados con huella (imprinting) genómico (iii) imprinting genómico es un proceso por el cual ciertos genes están activos o inactivos dependiendo de si se heredaron del padre o de la madre. (iii) Causas genéticas del síndrome de Prader-Willi: la tercera En el SPW, un error en este proceso de impronta puede provocar que los genes paternos en el cromosoma 15 estén inactivos y solo se exprese la información causa es el imprinting genómico debido a la expresión genética materna. diferencias de los alelos en función a su origen parental Esta causa es menos común que las dos anteriores, pero también puede provocar problemas de alimentación y desarrollo Alelos diferentes Dos alelos pero ambos activos activos Semejantes uno de origen paterno y otro materno Células somática humana normal Par de cromosomas homólogos cromosoma 15 Células somática humana normal Par de cromosomas homólogos cromosoma 15 65 66 Desordenes asociados con huella Desordenes asociados con (imprinting) genómico huella (imprinting) genómico (iii) Causas genéticas del síndrome de Prader-Willi: la tercera causa es el imprinting genómico debido a la expresión Síndrome de Angelman diferencias de los alelos en función a su origen parental Apariencia facial inusual, baja estatura, discapacidad intelectual grave, Silenciamiento espasticidad, problemas con el movimiento y el génico del alelo equilibrio (ataxia), epilepsia y cabeza muy pequeña. de origen paterno Las personas con síndrome de Angelman parecen estar siempre de buen humor y sonríen mucho (Happy Puppet Syndrome-Síndrome del muñeco Células somática humana normal Par de cromosomas homólogos feliz). También hacen movimientos de aleteo con cromosoma 15 las manos tipo convulsiones. El 5% de los casos de síndrome de Prader Willi se produce por imprinting Metilación genómico 67 68  28/08/2024 Desordenes asociados con huella (imprinting) Desordenes asociados con huella (imprinting) genómico genómico Síndrome de Angelman Síndrome de Angelman Aquí hay una deleción de la misma región cromosómica, pero ahora en el cromosoma 15 heredado de la madre. Por lo tanto, los pacientes con síndrome de Angelman tienen información genética en 15q11.2-q13 derivada únicamente del padre. Esta región contiene genes importantes para el desarrollo y la función del cerebro. Cuando estos genes están ausentes, puede haber problemas de coordinación motora, discapacidad intelectual, retraso en el habla y otros problemas de salud asociados con el SA. Papel crítico en el desarrollo y función del sistema nervioso 69 70 Desordenes asociados con huella (imprinting) genómico Cromosomas sexuales y sus Síndrome de Angelman anormalidades Proceso de determinación y desarrollo sexual Los cromosomas sexuales juegan un papel determinante en la especificación del sexo cromosómico. Y otros genes ubicados tanto en los cromosomas sexuales como en los autosomas están involucrados en la determinación del sexo y la subsiguiente diferenciación sexual. 71 72  28/08/2024 Cromosomas sexuales y sus Cromosomas sexuales y sus anormalidades anormalidades El cromosoma Y El cromosoma Y - La prevalencia de deleciones y microdeleciones - Comparado con los autosomas y el del cromosoma Y en la población general cromosoma X, el cromosoma Y es masculina es de aproximadamente 1 en 2000 a relativamente pobre en genes 3000 hombres. - Contiene menos de 100 genes (algunos - las microdeleciones en la porción masculina de los cuales pertenecen a familias específica de Yq se encuentran en una proporción significativa de hombres con bajo multigénicas), especificando sólo recuento de espermatozoides, que van desde aproximadamente dos docenas de casos de azoospermia no obstructiva (sin proteínas distintas: espermatozoides detectables en el semen) hasta oligospermia grave (