Apuntes Biomateriales y Biofabricación II PDF

APUNTES BIOMATERIALES Y BIOFABRICACIÓN II TEMA 1: INTRODUCCIÓN A LOS BIOMATERIALES POLIMÉRICOS 1.¿QUÉ ES UN BIOMATERIAL? “Es un material que el organismo está en condiciones de tolerar”. Es un material que, por tanto, se pone en contacto con el organismo. No tienen...

APUNTES BIOMATERIALES Y BIOFABRICACIÓN II TEMA 1: INTRODUCCIÓN A LOS BIOMATERIALES POLIMÉRICOS 1.¿QUÉ ES UN BIOMATERIAL? “Es un material que el organismo está en condiciones de tolerar”. Es un material que, por tanto, se pone en contacto con el organismo. No tienen que ser necesariamente de origen natural, también pueden ser sintéticos, pero tolerables por el organismo. Se utilizan en aplicaciones biomédicas: administración de medicamentos, ingeniería de tejidos, prótesis… Ejemplos: implantes dentales, prótesis de rodilla, prótesis de cadera, lentes de contacto… “Es una sustancia que ha sido diseñada para adoptar una forma que, sola o como parte de un sistema complejo, se utiliza para dirigir, mediante el control de las interacciones con componentes de sistemas vivos, el curso de cualquier procedimiento terapéutico o de diagnóstico en humanos o medicina veterinaria”. “Cualquier material, natural o sintético, que sea adecuado para su introducción en un tejido vivo, especialmente como parte de un dispositivo médico o farmacéutico”. ➔ BIOCOMPATIBILIDAD Según la Sociedad Europea de Biomateriales: “Es una sustancia distinta de una sustancia activa, o una combinación de varias sustancias, de origen sintético o natural, que puede utilizarse en cualquier momento como parte de un órgano, para tratar, mejorar o restaurar funciones en el cuerpo”. 1.1. La introducción de nuevos biomateriales Permite que se disponga de nuevos implantes, prótesis, herramientas y equipos quirúrgicos, con características específicas de biocompatibilidad, propiedades mecánicas, facilidad de esterilización, alta porosidad y biodegradabilidad. 1 Esto ha contribuido a un desarrollo cada vez más rápido de la Biomedicina (ingeniería de tejidos y medicina regenerativa, diagnóstico y liberación de fármacos), lo que supone una mejora significativa de la calidad de vida de los pacientes. 1.2. Características de los biomateriales - Biocompatibles - No tóxicos - No carcinógenos - Químicamente estables - Buena resistencia mecánica, densidad y peso - Forma y tamaño adecuados - Baratos, reproducibles y fáciles de fabricar 1.3. Funciones de los biomateriales: aplicaciones Depende de la aplicación: En drug delivery: controlar la liberación de la sustancia activa (velocidad, modo, lugar…). En ingeniería de tejidos: proporcionar mecanismos mecánicos temporales, soporte y transporte masivo para promover la adhesión, proliferación y diferenciación celular, y para controlar el tamaño y la forma del tejido regenerado. 1.4. Requisitos para biomateriales en aplicaciones biomédicas Requisitos mecánicos: - Flexión, compresión y resistencias a tracción - Elasticidad y resilencia - Dureza apropiada - Resistencia a la abrasión - Características mecánicas, diseñadas individualmente según la estructura específica y el lugar de implantación Requisitos biológicos: - Biocompatibilidad - Estabilidad en las condiciones de los fluidos fisiológicos - Inercia inmunogénica - No-toxicidad - Tiempo y velocidad de degradación hecha a medida para la regeneración y reconstitución de tejidos/órganos 2 Requisitos tecnológicos: - Tecnología de fabricación simple y relativamente barata - Esterilización simple - Materiales de elevada calidad 1.5. Caracterización de los biomateriales La caracterización también depende de su aplicación: 1.6. Limitaciones de los biomateriales · Son cuerpos extraños, que pueden producir reacciones adversas, reducir drásticamente la calidad de vida de los pacientes, interferir en el proceso de curación y conducir al rechazo (p.ej. esto puede producir la necesidad de retirar una prótesis). · No se comprende totalmente cuáles son las interacciones entre los biomateriales y el sistema inmunológico. 1.7. Desafíos · Diseñar materiales multifuncionales con funciones tales como degradabilidad, capacidad de controlar la liberación de fármacos, o sensibilidad a los estímulos, al tiempo que se abordan formas de superar las barreras inmunitarias, inflamación y contaminación por endotoxinas. 2. TIPOS DE BIOMATERIALES Y SUS APLICACIONES (Repaso) 1. Metálicos: Ti, Au, Co-Cr, acero inoxidable, aleaciones Aplicaciones: prótesis de cadera, rodilla o implantes dentales, tornillos y fijaciones óseas. 3  2. Cerámicos: alúmina, CaP, apatitas Aplicaciones: implantes dentales y ortopédicos, relleno óseo… 3. Poliméricos: o Naturales: proteínas, polisacáridos… o Sintéticos: silicona, nylon, poliestireno… Aplicaciones: suturas, catéteres, “drug delivery”… 4. Compuestos o composites: C-C, cementos reforzados con fibras… Aplicaciones: válvulas corazón, implantes articulaciones… 2.1. Polímeros Un polímero es una molécula con una gran longitud (macromolécula) formada por la unión de una serie de unidades más pequeñas que se repiten a lo largo de esta cadena pudiendo alcanzar una longitud elevada. Las moléculas más pequeñas que se repiten se llaman monómeros y se caracterizan por tener bajo peso molecular. Polímeros para aplicaciones biomédicas: Número de artículos científicos publicados durante el período 2013-2023 (palabra clave: “polímeros para aplicaciones biomédicas”, Base de datos Elsevier): 4 Polimerización (síntesis de polímeros): ➔ Por adición: Cada monómero se añade junto al anterior pasando integro a formar parte del polímero (adición a un doble enlace). Son homopolímeros. Ej.: Polietileno, PVC.. ➔ Por condensación: En el enlace de unión de cada monómero se libera una molécula (agua). Suelen ser heteropolímeros. Ej.: Nylon 66, poliéster… ➔ En cadena: Formación de un polímero a través de una serie de reacciones en las que los monómeros se añaden secuencialmente a una cadena en crecimiento. El proceso ocurre rápidamente después de la iniciación y continúa con la propagación hasta que se da la terminación. Ej.: poliestireno y el polimetacrilato de metilo (PMMA). ➔ Por etapas: Los polímeros se forman mediante reacciones entre monómeros que tienen al menos dos grupos reactivos. La reacción ocurre gradualmente, y tanto oligómeros como polímeros se forman y reaccionan en etapas, lo que significa que la polimerización puede detenerse en cualquier punto. Este tipo de polimerización es común en la formación de polímeros como los poliésteres y las poliamidas. Ej.: PET 5 Características de los polímeros: · Se diseñan escogiendo una combinación determinada de monómeros. · Variando la composición se varían sus propiedades: - Dureza - Plasticidad - Densidad · Posibilidad de formación de diferentes estructuras · Elevado peso molecular · Capacidad para adoptar un gran número de conformaciones y distintas configuraciones · Existencia en distintos estados de agregación: - Sólido (amorfo, cristalino y elástico) - Líquido (gel, solución) 1ª Generación de polímeros: Se trata de polímeros BIOESTABLES, son habitualmente inertes y no biodegradables y se utilizan principalmente en prótesis y dispositivos médicos, donde la durabilidad es clave. Su principal objetivo es no interactuar con el entorno biológico. Poli (metacrilato de metilo) PMMA y derivados acrílicos: o Hidrofóbico con alta estabilidad en medios fisiológicos o Amorfo o Aplicación: cemento óseo, lentillas Poliamidas (Nylon): o Gran tenacidad o Elevada resistencia al impacto o Resistencia mecánica y química o Aplicaciones: prótesis nasales, piel artificial, hilos de sutura Poliuretanos (PU): o Elastómeros rígidos o Buenas propiedades en contacto con la sangre o Aplicación: campo de prótesis vasculares Silicona Poli(tetrafluoroetileno): PTFE (Teflón) 2ª Generación de polímeros: Se trata de polímeros BIOACTIVOS y BIODEGRADABLES, diseñados para ser biocompatibles. Estos polímeros pueden interactuar con el cuerpo humano, promoviendo respuestas específicas como la curación o la regeneración de tejidos. Bioactivo: aquel que genera una respuesta biológica específica en la interfase del material con el tejido, resultando en un enlace entre ambos. Biodegradable: material polimérico o dispositivo sólido que se descompone debido a degradación macromolecular. 6  Polímeros acrílicos: con hidroxiapatita que fomenta la regeneración ósea; grupos ionizables como el poli(ácido acrílico) para dar lugar a sistemas entrecruzados. o Aplicación: formulaciones dentales. Colágenos, quitosano, ác. hialurónico, sulfato de condroitina, heparina: Excelentes propiedades biocompatibles, biodegradables y de baja toxicidad. o Aplicación: adhesivos biológicos, oftalmología, materiales ortopédicos y materiales cardiovasculares. Poli(ácido láctico) (PLA) y poli(ácido-glicólico) (PGA): o Los polímeros biodegradables con más aplicaciones en el campo de biomateriales. 3ª Generación de polímeros: Se trata de polímeros BIODEGRADABLES Y BIOMIMÉTICOS, inteligentes, capaces de responder a estímulos externos (pH, temperatura, etc.) y de degradarse de manera controlada dentro del cuerpo. Son ideales para la liberación controlada de fármacos y aplicaciones en ingeniería de tejidos. Biomimético: material “inteligente” capaz de mimetizar las características de los tejidos vivos como propiedades superficiales o procesos biológicos. Aplicación en Ingeniería de Tejidos. Materiales modificados con proteínas de la matriz extracelular celular (fibronectina) o secuencias peptídicas: o Fomentan respuestas específicas con receptores celulares promoviendo la adhesión. Materiales modificados con cadenas laterales de dextrano y alcanoilos: o Impiden la adsorción proteica en disoluciones de proteínas de plasma humano. o Útiles para evitar trombosis. Polímeros sensibles a estímulos: PEPM, PNIPA: o Presentan transición sol-gel en solución acuosa debido a cambios en le temperatura. o Aplicación: sistemas de administración de fármacos. Clasificación de polímeros: SEGÚN SU DUREZA: - Duros - Suaves SEGÚN LA NATURALEZA DE LOS MONÓMEROS: - Homopolímeros: todos los monómeros que los constituyen son iguales. Ej. Polietilenos (formado únicamente por moléculas de etileno entrelazadas entre sí). - Copolímeros: formados por 2 o más monómeros diferentes. Hay 4 tipos: - Copolímero aleatorio: formado por una disposición aleatoria de dos o más. - Copolímero alternado - Copolímero en bloques: tiene bloques de monómeros del mismo tipo. - Copolímeros de injerto o ramificado: una cadena principal de un solo tipo de monómero con ramas de otros monómeros. 7  - Heteropolímeros: formados por más de dos monómeros diferentes. Ej. Las proteínas: polímero formado por 21 monómeros (que son los aminoácidos). SEGÚN LA ESTRUCTURA DE LA CADENA: - Lineal: se repite siempre el mismo tipo de unión. - Ramificado: con cadenas laterales unidas a la principal. Hay muchos tipos entre los que cabe destacar las estructuras: - En árbol o en estrella - Dendrímeros: polímeros con un alto grado de ramificación. - Entrecruzado: si se forman enlaces entre cadenas vecinas. SEGÚN SUS PROPIEDADES FÍSICAS (ESTRUCTURA): - Termoplásticos: polímeros lineales, o poco ramificados. Se funden por el calor y se pueden moldear de nuevo ya que no pierden sus propiedades. Son reciclables. Ej: Poliamidas celofán. - Termoestables: tridimensionales. No se pueden moldear de nuevo, al calentarse se endurecen o descomponen. Ej: Baquelita. - Elastómeros: polímeros de cadenas largas, entrecruzadas, que pueden aumentar su longitud cuando se estiran y recuperar su forma original. Ej: Caucho. SEGÚN SU ORIGEN: - Naturales: producidos por los seres vivos - Sintéticos: producidos por modificación de los polímeros naturales. - Semi-sintéticos: se obtienen sintéticamente NOTA: el quitosano es un polímero semi-natural, ya que se obtiene tratando la quitina, un polímero natural. - Orgánicos: - Proteínas - Polinucleótidos - Polisacáridos: - Almidón - Celulosa - Quitina - Ác. Hialurónico Ventajas: no tóxicos, no inflamatorios, degradables por enzimas, biocompatibles, reconocimiento celular… Desventajas: variabilidad entre lotes, pobres propiedades mecánicas… - Inorgánicos: - Polivinílicos - Poliésteres - Poliamidas - Poliuretanos 8  - Poliésteres - Policarbonatos - Polianhidridos Ventajas: fácil fabricación y procesado, coste reducido, estabilidad en el tiempo. Desventaja (dependiendo de la aplicación!): inertes y no biodegradables. Propiedades de biomateriales basados en polímeros naturales y sintéticos: Características de los biopolímeros naturales: Biocompatibilidad, biodegradabilidad controlada, bioactividad, elevada adsorción de fluidos corporales, capacidad de formar geles, no toxicidad, no inmunogenicidad y propiedades antifúngicas, antibacterianas y anticancerígenas Se obtienen a partir de organismos vivos como componentes estructurales de tejidos Procesados utilizando métodos “verdes” a base de agua En sistemas biológicos, no liberan productos citotóxicos durante el proceso de degradación Capacidad inherente para promover el reconocimiento biológico, que puede apoyar positivamente la adhesión y función celular Biopolímeros naturales: 1. Proteínas: colágeno, gelatina, elastina, fibrina, queratina, seda (derivados de fuentes animales y humanas; e incluyen moléculas bioactivas que imitan el entorno extracelular) 9  2. Polinucleótidos: ADN (ácido desoxirribonucleico) y ARN (ácido ribonucleico) 3. Polisacáridos: celulosa (de los árboles), quitina (de crustáceos); agar y alginato (de algas), dextrano y sus derivados (de fuentes microbianas); ácido hialurónico. 4. Biomateriales descelularizados derivados de tejidos: resultan de la eliminación de todos los materiales celulares y nucleares de tejidos/órganos nativos, como la dermis, válvulas cardíacas, vasos sanguíneos, submucosa del intestino delgado e hígado. La descelularización es el proceso usado en ingeniería biomédica para aislar la matriz extracelular de un tejido de las células que lo habitan, dejando un andamio de ECM del tejido original, que puede ser utilizado en órganos artificiales y regeneración tisular. 2.2. Quitosano - Origen natural, muy abundante - Hidrofílico - Catiónico - No tóxico, biocompatible - Biodegradable - Mucoadhesivo - Promotor de la absorción de sustancias activas a través de mucosas - Acción antitumoral - Actividad cicatrizante heridas - Propiedades anti-inflamatorias - Propiedades anti-microbianas (anti-quorum sensing) En cuanto a sus aplicaciones, se deben a sus distintas propiedades. Debido a que se trata de un material catiónico, se utiliza en terapia génica, tanto con ADN como con ARN. Así mismo, debido 10 a que es hidrofílico, mucoadhesivo y promotor de la absorción de sustancias, se utiliza como promotor de la absorción de péptidos y proteínas (como la insulina) a través de superficies mucosas (nasal, intestinal, bucal, pulmonar…). También debido a su acción antitumoral se utilizan como nanoestructuras “carriers” de antitumorales. Por último, debido a sus propiedades antimicrobianas se utilizan para liberación de antibióticos. Interés del quitosano: El quitosano ha captado gran interés en el campo biomédico, destacando en áreas como la liberación de fármacos, la terapia génica, la cicatrización de heridas y la ingeniería de tejidos. - En drug delivery, su biocompatibilidad, capacidad de biodegradación y facilidad para formar nanopartículas lo convierten en un excelente vehículo para la administración controlada de medicamentos. - En gene therapy, su capacidad para formar complejos con ácidos nucleicos permite una entrega eficiente y segura de genes a células diana. - Además, sus propiedades antimicrobianas y capacidad para acelerar la regeneración tisular lo hacen ideal en wound healing, favoreciendo la cicatrización y la reparación de tejidos. - Finalmente, en tissue engineering, el quitosano se utiliza para desarrollar scaffolds que imitan la matriz extracelular, promoviendo la adhesión y proliferación celular, lo que facilita la formación de nuevos tejidos. OUR CHITOSAN (CS) NANOSTRUCTURES: Chitosan based-nanoparticles: preparation by ionic gelation 11 Chitosan nanoparticles: characteristics Chitosan/cyclodextrin nanoparticles: Chitosan based-nanoparticles (CS NPS): 12 Chitosan based-nanoparticles for nasal delivery: Microencapsulated nanocarriers: an emerging platform in pulmonary delivery MICROENCAPSULATION OF CHITOSAN NANOSTRUCTURES: Depósito de partículas (medicamentos) en distintas regiones del árbol respiratorio: - Tamaño - Densidad - Diámetro aerodinámico - Flujo - Humedad 13 2.3. Ejemplos de aplicación de polímeros en biomedicina (Más información en las diapos: “Advances in Biodegradable Polymers and Biomaterials for medical Applications”, “Biodegradable Polymers in Biomedical Applications: Developments, Perspectives and Future Challenges”). (Vídeo adicional: https://youtu.be/tx6IVsErnj8?feature=shared) 14  TEMA 2: TÉCNICAS BÁSICAS DE CARACTERIZACIÓN DE BIOMATERIALES POLIMÉRICOS 1.BIOMATERIALES POLIMÉRICOS (Repaso) NOTA: los polímeros sintéticos se basan en la estructura de los naturales, pero obtenemos un ajuste más fino de sus características. 1.1. Estructura química: Podemos destacar: - Polaridad y volumen de los átomos, que afectará a las fuerzas de cohesión entre cadenas - Determinan: flexibilidad, Tg (temperatura de transición vítrea), Tfusión, Tcristalización… ¿Qué polímeros serán más rígidos? ¿Y menos? - Polietileno (PE): Menos rígido debido a que tiene una estructura molecular lineal y flexible - Policloruro de vinilo (PVC): Más rígido que el PE, debido a la presencia de átomos de cloro en su estructura, que introducen impedimento estérico y limitan la movilidad de las cadenas poliméricas. 15  - Poliestireno (PS): Más rígido que el PE. El grupo fenilo introduce cierta rigidez, pero no tanto como en el PVC. - Poliamida (Nylon): Más rígida que el PS y el PVC. Las poliamidas tienen enlaces de hidrógeno entre las cadenas, lo que aumenta su rigidez y resistencia. Por tanto, los grupos funcionales que tiene el polímero (que podemos controlar funcionalizándolo) influirá en sus propiedades. Tipos de unión entre monómeros: Dependiendo del tipo de enlace con el que se unan los monómeros pueden ser más o menos estables. ¿Qué es más estable? ¿Un enlace C-C? ¿Un enlace C-H? Cuanto más electronegativo sea el átomo, mayor atracción de los electrones, por lo que la molécula estará más “desequilibrada” y será menos estable. El enlace C-C es más estable que el enlace C-H, debido a que no hay una diferencia de electronegatividad entre los dos átomos de carbono, mientras que en el enlace C-H hay una pequeña diferencia que podría generar un leve "desequilibrio". 1.2. Hidrofilia o Lipofilia: - Depende de la estructura química del biopolímero, de si hay más o menos grupos funcionales polares o apolares (relación entre grupos polares/apolares). - Hidrófilos: Solubles en disolventes polares - Lipófilos: Solubles en disolventes apolares - Ensayos de solubilidad: para determinar la capacidad de una sustancia para disolverse en un solvente específico Muchos polímeros tienen los dos tipos de monómeros, y dependiendo del balance entre cada tipo, la molécula tendrá mayor tendencia hidrofílica o lipofílica. Medida de la hidrofilia: ángulo de contacto Ejemplo: lentes de contacto. - Geniómetro digital: dispositivo electrónico utilizado para medir ángulos con precisión. Funciona mediante sensores que detectan el grado de inclinación o rotación, mostrando el valor en una pantalla. - Dependiendo del ángulo que forme la gota del disolvente (agua) al depositarla sobre una superficie: fuerzas de cohesión vs fuerzas de adhesión. - A mayor ángulo, mayor hidrofobia (midiendo el ángulo como vemos en la imagen) 16 Dependiendo del valor del ángulo, se pueden clasificar de diferentes formas: Sin embargo, no solo afecta el ángulo. Los grupos funcionales influyen significativamente en las propiedades químicas y de interacción con otros compuestos. Además, factores como la microestructura del material, que incluye porosidad, rugosidad superficial y la disposición interna de las partículas, también juegan un papel crucial en sus características mecánicas, químicas y de solubilidad. 1.3. Peso molecular y distribución: - Las propiedades de los polímeros también dependen de su PM. - La mayoría son heterogéneos (homopolímeros no hay muchos), heterodispersos con distribución de PM más o menos simétricos. - PM de un polímero son valores medios y dependientes del método de caracterización. Dependiendo del método con el que midamos el peso molecular (PM), podemos obtener distintos rangos, ya que no están homogéneamente distribuidos. Generalmente, utilizamos el PM más alto, porque es preferible tener un exceso de reactivos que una cantidad insuficiente. En el caso de los polímeros o materiales naturales, es más difícil reproducir su peso molecular exacto debido a su mayor variabilidad y complejidad. - Los métodos requieren disolución del polímero y extrapolación a concentración cero o condiciones ideales. Si supiéramos exactamente cuántos polímeros hay de cada, podríamos determinar perfectamente el PM, pero como son generalmente heterodispersos, se hace el siguiente cálculo: El índice de polidispersidad (IP) nos indica la relación entre el peso molecular promedio en peso (Mw) y el peso molecular promedio numérico (Mn) de un polímero. 17  IP = 1 → el polímero es monodisperso, es decir, todas las cadenas tienen el mismo peso molecular (mismo tamaño), lo que es muy raro en polímeros reales. IP > 1 → Cuanto mayor sea el índice de polidispersidad, más variación existe en las longitudes de las cadenas del polímero, lo que significa que el polímero es más disperso. Esto ocurre cuando hay una mayor diferencia entre los pesos moleculares de los distintos monómeros o cadenas en la muestra (mezcla de cadenas de distintas longitudes). Distribución de Schulz-Flory: El I nos indica la anchura y distribución de tamaños moleculares y es la relación entre el promedio en peso y en número. I= 1 → Monodispersa 1.4. Peso molecular y viscosidad: El PM influye mucho en la viscosidad, lo cual es muy importante en biofabricación porque muchas veces empleamos como método de impresión 3D el método de extrusión, por lo que si es un fluido muy viscoso se taponarían los dispositivos. También influye en los rangos de temperatura con los que podemos trabajar, etc. La viscosidad se define como la resistencia de un líquido a fluir o a deformarse bajo la acción de una fuerza. Cuanto mayor sea la viscosidad, más difícil es para el líquido moverse o fluir, ya que las moléculas del líquido ofrecen más resistencia al deslizamiento unas sobre otras. Podemos medir el PM a partir de la viscosidad del polímero mediante la siguiente fórmula: η: resistencia al flujo de un líquido o una disolución a través de un capilar Ecuación de Poiseuille: η = 𝐴 · 𝑡 · ρ Se puede medir el peso molecular a través de medidas de viscosidad de polímeros en disolución: 1.5. Clasificación de los polímeros Por composición de los monómeros: Según igualdad monómeros constituyentes: - Homopolímeros - Copolímeros (Heteropolímeros): - De bloque - De injerto - Al azar 18  Por estructura de la cadena polimérica: Según forma: - Lineales - Ramificados - Entrecruzados Por comportamiento térmico: -Termoestables: polímeros entrecruzados que se obtienen a partir de monómeros que reaccionan entre ellos y se pasan de un estado más o menos fluido a un material sólido. Enlaces covalentes. - Termoplásticos: Lineales no entrecruzados. Funden al aumentar temperatura. Moldeables, estabilizan forma al enfriar, y también reversibles, no como los termoestables, que una vez llega a la temperatura a la que se forma el enlace covalente, el material se vuelve fijo, sólido (a no ser que se produzca algún tipo de hidrólisis, lo cual no es común). Entrecruzamiento de polímeros: Reticulación covalente (irreversible): Curado (p.v. clásico) - Al aumentar la T, disminuye viscosidad, se puede moldear - Horno de curado: aumenta más la T y reticula La reticulación covalente implica la formación de enlaces covalentes entre las cadenas de polímeros, lo que genera una estructura tridimensional rígida y permanente. Durante el curado, al aumentar la temperatura (T), la viscosidad disminuye, lo que permite moldear el material. En un horno de curado, se aumenta aún más la temperatura, promoviendo el entrecruzamiento covalente definitivo, lo que endurece y solidifica el material de manera irreversible. Reticulación no covalente (reversible-”reciclables”): por puentes de hidrógeno, fuerzas de Van der Waals… La reticulación no covalente implica interacciones físicas más débiles como puentes de hidrógeno, fuerzas de Van der Waals o interacciones iónicas, que son reversibles. Estos materiales pueden desmontar y reorganizar sus enlaces bajo ciertas condiciones, lo que los hace reciclables y capaces de reticulación/desreticulación sin romperse de manera definitiva. 19  Estructura física: Se pueden clasificar según su estado físico en: - Amorfo (a): Las moléculas no tienen una estructura ordenada ni regular, sino que están dispuestas de manera aleatoria, lo que les otorga propiedades como la transparencia y flexibilidad. Ejemplos: poliestireno, PMMA. - Semicristalino (b): Tienen regiones cristalinas ordenadas entremezcladas con regiones amorfas desordenadas. Esta estructura mixta les proporciona una combinación de rigidez y flexibilidad. Ejemplos: polietileno, polipropileno. - Cristalino (c): Las moléculas están organizadas en una estructura altamente ordenada y repetitiva, es decir, son química y geométricamente regulares en su estructura. Los polímeros completamente cristalinos son muy raros, pero se puede aproximar en algunos casos. Este tipo de materiales tiende a ser más rígido y resistente. La estructura física de los polímeros es importante porque influye en sus propiedades. Como los polímeros son tan grandes, tan amplios, no hay nunca un 100% de cristalinidad, de orden, pero podemos asumir un comportamiento más o menos cristalino en ciertos de ellos. Pregunta: ¿cuál de los dos polímeros de la imagen es cristalino y cuál es amorfo? El polímero azul representa el polímero cristalino, ya que presenta una temperatura de cristalización (Tc), que indica que el polímero puede adoptar una estructura ordenada a temperaturas específicas, durante el enfriamiento. 20  El polímero rojo, por otro lado, es el polímero amorfo. Se caracteriza por el estado vítreo y el estado gomoso, sin una temperatura de cristalización definida. Con todo, aunque el polímero azul se asemeja a un cristalino, a cierta temperatura cambia de estado, lo que indica que puede ser un polímero semicristalino (puede tener áreas amorfas). Es importante saber en qué estado estará un polímero a diferentes temperaturas, ya que su comportamiento mecánico, flexibilidad, resistencia y capacidad de procesamiento dependen de su estado físico (vítreo, gomoso o cristalino). Por ejemplo, no es interesante que un polímero sea cristalino a temperatura corporal (aproximadamente 37 °C) para aplicaciones biomédicas, porque: - Si un polímero cristaliza a temperaturas superiores a las corporales, puede volverse rígido y quebradizo, lo que limitaría su utilidad en aplicaciones donde se requiere flexibilidad, biocompatibilidad y conformidad con los tejidos humanos. - Para aplicaciones biomédicas es preferible usar polímeros que permanezcan en un estado gomoso o amorfo a temperatura corporal, ya que se adaptan mejor a las condiciones fisiológicas del cuerpo. 1- Amorfos: Temperatura de transición vítrea (Tg): T en la que el material amorfo sufre un marcado cambio en sus propiedades. Por debajo, ESTADO VÍTREO, propiedades equiparables a los vidrios inorgánicos en rigidez, fragilidad y transparencia. Por encima, ESTADO GOMOSO, se comportan como cauchos o elastómeros. 2- Cristalinos: Temperatura de fusión (Tf o Tm): T de cambio de fase de estado sólido a estado fundido Temperatura de cristalización (Tc): Cambio de fase de un estado fundido amorfo a un estado sólido cristalino En el caso de polímeros cristalinos, ¡¡pueden tener también Tg!! Los polímeros cristalinos también tienen Tg, temperatura de transición vítrea, porque recordemos que no hay un 100% de cristalinidad. Kahoot: - Un polímero termoestable se reticula por enlaces no covalentes. Falso - Generalmente, los biopolímeros son por lo que su Peso molecular es un valor medio. Verdadero - Los polímeros pueden ser totalmente cristalinos o totalmente amorfos en cuanto a su estructura física. Falso - Una lente de contacto polimérica, reportó un ángulo de contacto de 120º, por tanto, es hidrofílica. Falso - Sólo los polímeros amorfos pueden mostrar T de transición vítrea. Falso 21 2.CARACTERIZACIÓN FÍSICO-QUÍMICA Caracterización estructural (a nivel molecular): - Resonancia magnética Nuclear (RMN o NMR) - Difracción de Rayos X (DRX o XRD) - Espectrofotometría Infrarroja (IR) - Espectrofotometría UV-Vis Caracterización estructural (a nivel físico): - Microscopía electrónica de barrido (SEM) - Microscopía electrónica de transmisión (TEM) 2.1. FTIR (Fourier Transform Infrared Spectroscopy) - Se trata de una espectrometría por infrarrojo (IR). - Vibraciones de átomos de las moléculas que absorben energía en el espectro IR. Se lee (se detecta) lo que ha pasado a través de la muestra (lo que no absorbe), lo que nos permite p.ej. detectar si se han insertado grupos funcionales, etc. - Preciso en determinación de grupos funcionales. 22 Hay 4 técnicas diferentes, y según el tipo de polímero se suele usar una u otra: 1. Transmisión: se coloca la lámina polimérica sin pretratamiento y se mide la luz que pasa a través de ella. La luz transmitida se refleja en un "espejo" para analizar su espectro, permitiendo identificar las propiedades ópticas del polímero. 2. Reflectancia total atenuada (ATR): Se utiliza un cristal óptico para medir la luz reflejada en la superficie del polímero. Esta técnica es eficaz para obtener información sobre la composición química de la superficie sin necesidad de un tratamiento previo. 3. Reflexión especular: Se mide la luz reflejada de forma especular (similar a un espejo) desde la superficie del polímero. Proporciona información sobre la textura y las propiedades ópticas del material. 4. Reflexión difusa: la luz se dispersa en múltiples direcciones al chocar con la superficie rugosa del polímero. Es útil para estudiar la textura y la morfología de la superficie, proporcionando información sobre su estructura. Estas técnicas se eligen según el tipo de polímero y el tipo de información que se desea obtener. NOTA: no hay que saber exactamente cómo funciona cada técnica, pero sí entender las diferencias. (Extra: ver link Thermo Fisher Academy) P.ej. para un polímero en polvo (que no forma láminas ni películas), se suele utilizar reflectancia total atenuada (ATR), ya que permite analizar la superficie del material sin necesidad de preparaciones complejas, proporcionando información sobre su composición química y características sin requerir la formación de láminas. ·Transmisión: Muestra directamente, por ejemplo, una película polimérica · ATR: Normalmente, se prepara la muestra incluyéndola en un comprimido de KBr. Para sólidos en polvo. Ejemplo: 23 Los datos que se obtienen de los IR se pueden leer: absorbancia o transmitancia (son inversos, así que en realidad es equivalente). Las longitudes de onda van de 400-4000nm generalmente, por lo que el rango es muy amplio. Muchas veces, se hace una comparativa, más que análisis absolutos. Por ejemplo, podemos comparar si se han insertado los grupos funcionales que deseamos, en comparación con la muestra no funcionalizada. También se puede saber la cantidad del componente que está presente por la altura de los picos, pero no es muy preciso. 2.2. RMN o NMR (Resonancia magnética nuclear) - Se aplica un campo magnético que conduce al desdoblamiento de los niveles de energía. - Se inducen transiciones entre ellos mediante un campo magnético variable (radiofrecuencia). - La radiación es absorbida por el protón. - Los polímeros se suelen hacer en disolución, en agua deuterada, sin iones: D2O (NOTA: no es lo mismo que agua destilada!). - El más común, 1H-RMN (número cuántico de spin distinto a 0). Se hace en todos los elementos con un número cuántico de spin distinto a 0, es decir núcleos que tienen un spin nuclear que puede ser 1/2 o un valor entero, lo que permite que interactúen con un campo magnético externo. - Nos da buena información de la estructura de la molécula orgánica (biopolímero en particular) Como los polímeros son moléculas complejas, obtendríamos datos más complejos de analizar que los que vemos en la imagen, pero sirve para que nos hagamos una idea. Las imágenes a veces tienen desdoblamientos, porque dependiendo de las moléculas adyacentes dará una u otra señal. Si el pico es único, se llama singlete, si el pico es doble, se llama doblete. También dependiendo de la anchura de los picos sabremos si hay más o menos porcentaje. Por ejemplo, si funcionalizamos una molécula grande, así podremos determinar el porcentaje de inserción. 24 2.3. Análisis térmico El análisis térmico es una rama de la Ciencia de los Materiales en la cual se estudia el cambio en las propiedades de materiales en función de la temperatura. Aplicable en distintos campos: - Ciencia y tecnología de polímeros - Ciencia de materiales - Catálisis - Industria farmacéutica - Etc…. Con el análisis térmico podemos determinar: - Melting point / melting range - Punto de fusión / rango de fusión - Crystallization behavior - Comportamiento de cristalización - Glass transition temperature - Temperatura de transición vítrea - Coefficient of thermal expansion - Coeficiente de expansión térmica - Thermal stability - Estabilidad térmica - Decomposition temperatures and kinetics - Temperaturas y cinéticas de descomposición - Oxidation induction time / temperature, OIT - Tiempo / temperatura de inducción a la oxidación, OIT - Crosslinking behavior - Comportamiento de reticulación - Purity - Pureza - Visco-elastic properties: modulus, damping and creep - Propiedades viscoelásticas: módulo, amortiguamiento y fluencia - Swelling behavior - Comportamiento de hinchamiento - Thermal Conductivity - Conductividad térmica - Thermal Diffusivity - Difusividad térmica Hay varias técnicas de análisis térmico: - Análisis termogravimétrico (TGA) - Calorimetría diferencial de barrido (DSC) - Simultáneo DSC+TGA - Análisis mecano-dinámico (DMA) - Análisis dieléctrico (DEA) - Otras técnicas: Análisis termomecánico (TMA), Termodilatometría (TD), Análisis térmico en escala Micro-nano (µ/n-TA),… 1- Análisis termogravimétrico (TGA) Mide la masa o variación en la masa de una muestra en función de la temperatura o el tiempo mientras la muestra está sometida a un programa de temperatura controlado en una atmósfera controlada. Temperatura controlada programada: Para programar esta temperatura (y ver cómo varía la masa con este aumento de Tª), podemos hacerlo de forma progresiva (x grados / minuto) o incrementando bruscamente la temperatura. También podemos decir “en x tiempo sube x grados” y estabilizamos después, como vemos en la última gráfica. Los resultados serán similares pero la transición será diferente. 25 Atmósfera controlada: Para controlar la atmósfera, podemos: - Hacer una atmósfera inerte (nitrógeno, argón y helio), para que no haya influencia del ambiente en nuestra muestra, es decir, para que no reaccione (p.ej. si se oxidara, ganaría masa, entonces no nos interesa porque altera los resultados), para que no haya contaminaciones… - Puede ocurrir lo contrario, que queramos un ambiente oxidativo (aire o oxígeno), reductor (10% de hidrógeno en nitrógeno)… P.ej. una lentilla va a estar en contacto con el aire, así que nos interesa un ambiente similar. - También podemos cambiar las condiciones durante el ensayo. - Podemos controlar el contenido en humedad. Después de poner el material en el TGA, nos dará una gráfica como la siguiente: Vemos que a 350ºC aprox el polímero perdió toda su masa. ¿Qué pudo haber pasado? El polímero se ha degradado, se ha descompuesto. Esto es muy importante, por ejemplo, para saber con qué técnicas podemos trabajar con él. 26 Fenómenos de cambios en la masa El TGA se basa en fenómenos de cambios en la masa, que pueden ser por: Pérdida de masa: o Descomposición: ruptura de los enlaces químicos o Evaporación: pérdida de los volátiles (agua) al aumentar la T o Reducción: interacción de la muestra en una atmósfera reductora o Desorción: proceso inverso a la adsorción Ganancia de masa: o Oxidación: interacción de la muestra con la atmósfera oxidante o Adsorción: unión de una molécula procedente de otro compuesto Todos estos son procesos cinéticos. Factores que influyen en la medida: - Parámetros del método: temperatura de análisis, tasa de calentamiento, atmósfera de la medida… - Preparación de la muestra: tamaño de partícula, homogeneidad, contenido de humedad… - Elección del crisol (la bandeja que va al horno): el crisol no debe reaccionar con la muestra, aunque también influyen factores como que sea de cerámica, etc. - Las variables del equipo: calibración, mantenimiento, sensibilidad del balance… - La muestra puede “escupir” artefactos, lo que podemos minimizar cubriendo el crisol. Interpretación de las curvas TGA: - Ancho: alrededor de 100ºK - El punto de inflexión está aproximadamente en el 60% de conversión - El radio de curvatura al final de la reacción es menor al principio - Si la reacción ocurre estequiométricamente, se puede calcular la masa molar de la molécula eliminada. Las curvas de Termogravimetría (TGA) se interpretan analizando la pérdida o ganancia de masa de una muestra en función de la temperatura o el tiempo. En una curva TGA típica, el eje vertical representa el porcentaje de masa de la muestra, mientras que el eje horizontal muestra la temperatura. Durante el análisis, se pueden observar diferentes segmentos: una disminución en la masa indica procesos como descomposición, evaporación o pérdida de volátiles, mientras que un aumento en la masa sugiere reacciones como oxidación o adsorción. Además, se pueden identificar puntos de inflexión que indican cambios en la tasa de pérdida de masa, lo que puede reflejar transiciones de fase o la ruptura de enlaces químicos. La forma y la pendiente de las curvas también proporcionan información sobre la estabilidad térmica y los mecanismos de descomposición del material analizado. 27 Evaluación cuantitativa de los datos TGA: La evaluación cuantitativa de los datos de TGA implica el análisis numérico de las curvas obtenidas para determinar la cantidad de masa perdida o ganada durante el calentamiento de una muestra. Este análisis se lleva a cabo integrando las áreas bajo las curvas de pérdida de masa en función de la temperatura, lo que permite cuantificar la fracción de material que se descompone o reacciona a diferentes temperaturas. Se pueden calcular porcentajes de conversión y obtener información sobre la estabilidad térmica y los mecanismos de descomposición del polímero. Además, al correlacionar los cambios en la masa con eventos térmicos específicos, como transiciones de fase o reacciones químicas, se puede inferir la composición del material y su comportamiento en condiciones específicas. 28 La imagen muestra una curva de Termogravimetría (TGA) de un sulfato de cobre pentahidratado, en la que se observa la pérdida de masa de la muestra a medida que aumenta la temperatura y varios pasos estequiométricos donde se indican las cantidades de agua (H₂O) y otros compuestos que se eliminan durante el calentamiento. Se observa que se pierden primero dos moléculas de agua (2H₂O) a temperaturas más bajas, seguido de una tercera molécula de agua (1H₂O), luego se libera trióxido de azufre (SO₃) y, finalmente, se observa la pérdida de oxígeno (0.50O₂). Cada paso se acompaña de la cantidad de masa perdida y el porcentaje correspondiente, lo que permite analizar la composición y la descomposición del material a diferentes temperaturas. La imagen muestra dos gráficos relacionados con la Termogravimetría (TGA) y la derivada de la termogravimetría (DTG) de la sacarosa a una velocidad de calentamiento de 10 K/min en aire. 1. Gráfico TGA: Representa la pérdida de masa de la sacarosa a medida que aumenta la temperatura. Se observan dos pasos principales de pérdida de masa. El primer paso indica una pérdida del 67.53% de masa, equivalente a 3.5543 mg, con un punto de inflexión a 233.44°C, lo que sugiere la descomposición de la sacarosa. El segundo paso muestra una pérdida adicional del 31.92% de la masa, con un punto de inflexión a 504.93°C, donde se registra una masa residual de 0.4000 mg. 2. Gráfico DTG: Muestra la tasa de pérdida de masa en función de la temperatura, con una representación de las derivadas de la curva TGA. Los picos indican las temperaturas en las que ocurren las descomposiciones más significativas. El gráfico presenta una forma bastante plana, lo que sugiere que la pérdida de masa de la sacarosa no ocurre de manera abrupta, sino de manera más gradual. 29 El análisis termogravimétrico (TGA) de una mezcla de almidón de maíz y azúcar cristalina (1:1) muestra la pérdida de peso de la muestra al calentarla de 50°C a 600°C a una velocidad de 10 K/min. Inicialmente, se observa una ligera pérdida de masa debido a la evaporación de la humedad entre 50°C y 100°C. A aproximadamente 200°C, se detecta la caramelización del azúcar, mientras que la mayor pérdida de masa (25.56%) ocurre entre 300°C y 400°C, correspondiente a la descomposición térmica del almidón, con un punto medio de 311.19°C. 2- Calorimetría diferencial de barrido (DSC, differential scanning calorimetry) - Un calorímetro mide el calor que entra o sale de una muestra. - Un calorímetro diferencial mide el calor de una muestra relativo a una referencia, es decir, cómo reacciona la muestra a estos cambios de temperatura. - Un calorímetro diferencial de barrido hace todo lo anterior y calienta/enfría una muestra con una rampa de temperatura lineal o modulada. Se cuantifica cómo cambian las propiedades físicas de un material con aumentos de temperatura a lo largo del tiempo. DSC es una de las técnicas de AT más populares. Mide transiciones endotérmicas y exotérmicas en función de la temperatura. Se utiliza para caracterizar polímeros, fármacos, alimentos, muestras biológicas, productos químicos orgánicos e inorgánicos, así como transiciones como transición vítrea, fusiones, cristalizaciones, curado, oxidaciones y capacidad calorífica Recordatorio: endotérmico absorbe temperatura, exotérmico emite temperatura. ¿Qué información podemos obtener? - Transiciones vítreas - Puntos de fusión y ebullición - Tiempo y temperatura de cristalización - % de cristalinidad - Calor de fusión y de reacción - Capacidad calorífica - Estabilidad térmica - Estabilidad a la oxidación - Cinética y grado de curado - Cinética de reacciones - Análisis de pureza ¿Qué curvas obtenemos? Podemos obtener de estas gráficas la información mencionada. 30 Aspectos prácticos: En el equipo podemos cambiar varios parámetros, como son: Velocidad de calentamiento / enfriamiento o Sensibilidad: más velocidad = más sensibilidad o Resolución: más velocidad = menos resolución o Cinética del proceso térmico: procesos lentos pueden no completarse a alta velocidad, o pueden verse desplazados a temperaturas mayores en las que ocurren más rápidamente o Tiempo de análisis Vemos que hay variaciones según la velocidad de calentamiento o enfriamiento. Por eso, para comparar dos polímeros, utilizaremos la misma velocidad. 31  Tamaño de la muestra o Muestras grandes: incrementa el desfase térmico y el gradiente de temperaturas en la muestra o Muestras pequeñas: disminuye la sensibilidad ¿Se puede reutilizar la muestra después de este proceso? No, ya que queda carbonizada prácticamente. 3- Simultáneo DSC+TGA 4- Análisis mecano-dinámico (DMA) 5- Análisis dieléctrico (DEA) 6- Otras… 2.4. Comportamiento mecánico de los biomateriales Muchos materiales van a servir como sustitutos (hueso, cartílago…) así que deben “imitar” la función original, para lo cual es fundamental su comportamiento mecánico. Dependiendo del comportamiento mecánico de los biomateriales podemos clasificarlos en: Plástico: si se aplica una tensión, se deforma permanentemente y de manera irreversible. Se ejerce una presión tan grande que no es capaz de disiparlo y llega un punto de rotura, permanente. Elástico: si se aplica una tensión, se produce una elongación, pero si se retira la tensión recupera completamente esa deformación (Ley de Hooke). P.ej. una goma del pelo, aunque es algo ideal ya que si se repite muchas veces, en la práctica, pierde la forma. Viscoelásticos: si se aplica una tensión, recupera la forma de cierta manera. (Extra: links en las diapositivas) 32 Viscoelasticidad: - No son ni completamente sólidos (solid-like) ni completamente líquidos (liquid-like) - Exhiben comportamientos plásticos y elásticos al mismo tiempo - Generalmente su deformación depende del tiempo, incluso sin fuerza la velocidad de deformación podría ser diferente de cero. - El componente “solid-like” a cualquier frecuencia determinada, se caracteriza por el módulo de comportamiento de almacenamiento G’ (elastic behaviour) - El componente “liquid-like” describe el módulo de pérdida G’’ (viscous behaviour) Tipos de comportamientos de flujo: La viscosidad es una función de la velocidad de cizallamiento (shear rate). La principal diferencia entre estos tipos de fluidos radica en cómo responden a la aplicación de esfuerzo cortante: los fluidos newtonianos mantienen una viscosidad constante, los pseudoplásticos la disminuyen, y los dilatantes la aumentan. 1. Fluido Newtoniano: es aquel cuya viscosidad permanece constante independientemente de la velocidad de deformación o esfuerzo cortante aplicado. La relación entre el esfuerzo cortante y la deformación es lineal. Ejemplos: Agua, aceites, y soluciones diluidas de azúcares o sales. 2. Fluido Pseudoplástico o fluido de comportamiento shear-thinning: es aquel cuya viscosidad disminuye al aumentar el esfuerzo cortante. La relación entre el esfuerzo cortante y la tasa de deformación no es lineal. A medida que se aplica más esfuerzo, la viscosidad disminuye, lo que facilita el flujo. Ejemplos: Pinturas, ciertos geles, y fluidos biológicos como la sangre. Fluido Dilatante o fluido de comportamiento shear-thickening: es aquel cuya viscosidad aumenta con el aumento del esfuerzo cortante. Al aplicar un esfuerzo mayor, la viscosidad 33  del fluido aumenta, lo que puede dificultar el flujo. Esto se puede observar en ciertos tipos de suspensiones. Ejemplos: Mezclas de almidón y agua, pastas y emulsiones. Por ejemplo, muchos biopolímeros que se utilizan en biomedicina son de tipo pseudoplástico, ya que nos interesa que podamos trabajar con ellos en disolución pero se conviertan en gel una vez administrados en el organismo.9 A veces, además de la presión, también depende del tiempo. Por ejemplo, como ocurre con el silly putty (un juguete fabricado con boligoma y masilla pensadora), que cuando se ejerce una presión rápida no se deforma, pero cuando lo estiramos lentamente se produce una deformación. NOTA: Hay un tipo de equipos que básicamente es un “punzón” que hace presión hacia abajo, hasta que aguante el material. Para los materiales viscoelásticos, además, tenemos que ver cómo disipa la energía en todas direcciones, por lo que se hace este tipo de ensayos mecánicos. (Extra: links en las diapos) 2.5. Reología: Es la ciencia que estudia el flujo y la deformación de los materiales. Un material viscoelástico se comporta a veces como un sólido y a veces como un líquido. ¿Qué es el flujo? Es el movimiento relativo de las partículas adyacentes en un gas o un líquido cuando se aplica una fuerza o una velocidad. Medir la viscosidad de un material es medir su resistencia a fluir. ¿Qué es la deformación? Es el efecto creado por la fuerza ejercida sobre las partículas adyacentes, es decir, ¿cómo se comporta un material antes de que fluya? Dictamina el comportamiento viscoelástico. - G´: módulo elástico o de almacenamiento - G``: módulo de pérdida Cuando pasa de sólido a líquido (viscoelástico), vemos que en la gráfica de esfuerzo hay un brusco descenso, ya que deja de ser capaz de soportar la fuerza. Si queremos que actúe como gel, no podemos pasarnos de esta fuerza, no podemos llegar al punto en el que el material deja de ser capaz de disipar la fuerza ejercida. Para asegurarnos de que no va a cambiar de estado, trabajamos en la zona lineal (LVR: linear viscoelastic región). Esto es fundamental para trabajar con geles, porque si no, directamente dejaría de ser un gel, pasaría a ser otro estado de la materia con el que no tenemos interés de trabajar. 34 Otro de los parámetros que podemos sacar de un reómetro es la velocidad (de retorno a la forma original). ➔ Para entenderlo leer el paper “Understanding the rheological properties of a novel composite salecan/gellan hydrogels” Algunos conceptos útiles en reología: Se mide con los siguientes parámetros: La importancia de las mediciones reológicas radica en: - Investigación de la estructura molecular - Guía y resolución de problemas en el procesamiento - Evaluación del rendimiento del producto Principios del reómetros: test de oscilación - En lugar de rotar sobre una muestra, ahora oscilamos de un lado a otro. - Generalmente aplicamos una señal sinusoidal a la muestra. - Este es un ensayo no destructivo, por lo que puede mostrar las propiedades bajo deformación, antes del flujo. 35  - A partir de esto, podemos predecir las propiedades de la muestra. - Variables típicas: Tensión de Corte: fuerza (f o p) por área (a) Deformación: desplazamiento (u) dividido por altura (h) Procedimientos de Oscilación: Fundamentalmente, hay dos partes de la oscilación que podemos controlar: 1. AMPLITUD de la oscilación, tensión o deformación. Realiza un experimento de barrido de amplitud para determinar la Región Lineal Viscoelástica. 2. Escala de tiempo / FRECUENCIA de oscilación. Realiza un experimento de barrido de frecuencia para determinar la respuesta en diferentes escalas de tiempo. Opciones geométricas: Plato paralelo: 36 37  TEMA 3.1: GELES: CLASIFICACIÓN, PREPARACIÓN Y PROPIEDADES 1. INTRODUCCIÓN 1.1. Definición Se trata de redes estructuradas tridimensionalmente (3D) de matrices poliméricas hidrófilas reticuladas. La mayoría de geles son hidrogeles, es decir, la interfaz que conecta las estructuras poliméricas es el agua. Por definición, los geles tienen que ser: - Capaces de retener > 10% de agua (-OH, -COOH, -CONH-, -NH2-, SO3H). En la realidad, la mayoría de los geles que se utiliza, especialmente en biomedicina, tienen más (en torno al 80% o más). - Biocompatibles y con propiedades mecánicas únicas. En función de cómo sea la red polimérica tendremos geles con distintas propiedades mecánicas, lo que nos permitirá “replicar” diferentes tejidos (cartílago, piel…). Para controlar las propiedades mecánicas (sin modificar los parámetros externos), podemos alterar su composición (diferentes polímeros) y el entramado de la red, es decir, la reticulación. Si se trata de un entramado denso, las propiedades mecánicas serán más altas, mientras que si el entramado es más abierto, las propiedades mecánicas serán más bajas. En reología, los geles suelen tener un módulo de almacenamiento (G') mayor que el módulo viscoso o módulo de pérdida (G"), lo que indica que el material se comporta principalmente como un sólido elástico, almacenando energía. Por otro lado, en las soluciones líquidas, el módulo viscoso (G") tiende a ser mayor que el módulo de almacenamiento (G'), lo que significa que el material se comporta más como un líquido, disipando energía. 1.2. Historia Es algo relativamente nuevo, y la primera referencia de hidrogeles en la literatura data de 1894. NOTA: los aerogeles tienen como reticulante el aire. Veremos aerogeles más adelante, aunque para aplicaciones médicas nos centramos en los hidrogeles. 38 2. CLASIFICACIÓN ➔ Según su reticulación: o Física o Química ➔ Según su origen: o Naturales o Sintéticos ➔ Según su preparación o Redes interpenetradas o Homopoliméricos o Copoliméricos ➔ Según su respuesta a estímulos: o Inertes o Respuesta a estímulos químicos o Respuesta a estímulos físicos o Respuesta a estímulos bioquímicos ➔ Según su degradabilidad: o Biodegradables o No biodegradables 2.1. Tipo de reticulación: física Interacciones hidrofóbicas Estas interacciones se producen entre grupos hidrofóbicos, favoreciendo la formación de estructuras tridimensionales estables en soluciones acuosas. Son fundamentales en la formación de geles, donde las moléculas se organizan para minimizar el contacto con el agua, lo que contribuye a la estabilidad del gel. 39 Así, cuando incrementamos la temperatura de una mezcla de polímeros hidrofílicos e hidrofóbicos, dependiendo de la proporción de ambos, habrá una reticulación en la que, en general, las cadenas hidrofílicas forman una red en la que se encuentran agregados del polímero hidrofóbico. Esto se utiliza, p.ej., para hacer sistemas que liberen el fármaco de forma sostenida, de tal forma que el gel libere el fármaco a temperatura corporal. Interacciones iónicas Estas se producen entre grupos cargados positiva y negativamente en las moléculas. En sistemas que contienen polímeros, las interacciones iónicas pueden inducir la formación de redes reticuladas al unir las cadenas poliméricas mediante enlaces iónicos, lo que puede aumentar la estabilidad y la resistencia mecánica del material resultante. Este tipo de reticulación es común en la formación de geles y en la modificación de biomateriales. Un problema que tienen este tipo de hidrogeles es la disolución, que si no tiene iones hará que los iones tiendan a salir del gel e irse hacia la disolución sin iones, lo que desharía el gel. NOTA: en el de abajo la difusión es más complicada porque tendría que difundir todo el gel, no solo el ion. Geles supramoleculares: Destacan los puentes de H (-H···OH-), que se producen entre grupos funcionales que pueden donar y aceptar enlaces de hidrógeno, contribuyendo a la formación de redes supramoleculares. Las interacciones de hidrógeno son importantes para mantener la estructura del gel y pueden influir en sus propiedades mecánicas y de liberación. Puede ser el mismo polímero que tenga grupos H y OH y se forman puentes de H intramoleculares o entre varias moléculas de polímeros. Suelen ser muy inestables a la temperatura, porque los puentes de H son débiles. 40 NOTA: Si hay otra molécula hidrofóbica, se produce competencia, es decir, la presencia de moléculas hidrofóbicas puede competir con las interacciones de hidrógeno, afectando la formación y estabilidad de redes supramoleculares y geles. También se pueden formar geles supramoleculares basados en proteínas o incluso en ADN o ARN (que recordemos son polímeros), así como a partir de interacciones huésped-hospedador, por ciclodextrinas (azúcares, por tanto hidrosolubles, con un núcleo hidrofóbico en su interior)… Precipitación: Se forma una red tridimensional de polímeros a través de la formación de un precipitado o un gel a partir de una solución. Este proceso generalmente implica la creación de estructuras reticuladas por la interacción de cadenas poliméricas en una matriz, que puede ser inducida por cambios en las condiciones ambientales (como temperatura, pH, concentración de solventes…). A menudo, se utiliza en la preparación de geles y materiales biocompatibles, aprovechando la formación de estructuras porosas que permiten el almacenamiento y liberación de sustancias activas. La imagen ilustra un proceso de reticulación por precipitación utilizando alcohol polivinílico (PVA) en una solución acuosa. Solución de PVA (a): Se parte de una solución homogénea de PVA en agua, donde las cadenas de PVA están disueltas y dispersas. Cristales de hielo (b): Al congelar la solución, se forman cristales de hielo, que actúan como plantillas al agruparse y crear espacios entre las cadenas de PVA. Puntos de unión de red (c): Al descongelar, los cristales de hielo se derriten, dejando atrás una red reticulada de PVA que forma un gel poroso. Esta red proporciona propiedades únicas al gel, como la capacidad de retener agua y la posible utilización en aplicaciones biomédicas, como la liberación controlada de fármacos. 41 2.2. Tipo de reticulación: química Polimerización radical: Forma polímeros de alto peso molecular a partir de monómeros insaturados mediante el uso de radicales libres como iniciadores. El proceso consta de tres etapas: iniciación, donde un iniciador genera radicales libres que reaccionan con los monómeros; propagación, donde los radicales se unen a más monómeros, formando largas cadenas de polímeros; y terminación, donde dos radicales se combinan para detener el crecimiento de las cadenas. Este método se utiliza ampliamente en la producción de plásticos, elastómeros y resinas, permitiendo la creación de materiales con propiedades mecánicas y térmicas mejoradas y la formación de redes tridimensionales cuando se emplean monómeros con múltiples grupos insaturados. Reacciones de condensación: Se unen monómeros o polímeros mediante enlaces covalentes, liberando pequeñas moléculas como subproductos (agua, alcohol, etc.), formando redes tridimensionales. Adicción de Michael: Grupo funcional con un hidrógeno reactivo (tiol, amina primaria o secundaria) y grupo funcional carbonilo insaturado (vinil sulfona, acrilato, maleimida y metacrilato). Química click: Reacción de cicloadición de alquino-azida asistida por Cu (I), reacción de acoplamiento de alquino-azida, reacción tiolepoxi, reacciones de tiol-Michael mediadas por radicales y cicloadición de Diels-Alder. 42 Reacciones de Schiff: Átomos de carbono electrófilos de aldehídos o cetonas reaccionan con aminas nucleófilas. Reacciones enzimáticas: Enzimas específicas catalizan la formación de enlaces covalentes entre polímeros o monómeros, creando redes tridimensionales sin necesidad de condiciones extremas, lo que permite una reticulación más suave y selectiva. Peroxidasa de rábano picante (HPR) + peróxido de hidrógeno (H2O2) + grupos funcionales fenólicos o tiol Otras enzimas: tirosinasa, transglutaminasa, lisil oxidasa y fosfopanteteinil transferasa 2.3. Clasificación: origen 43 2.4. Clasificación: respuesta a estímulos Inertes Respuesta a estímulos físicos Respuesta a estímulos químicos 44  Respuesta a estímulos bioquímicos 3. CARACTERIZACIÓN 45  TEMA 3.2: AEROGELES. CONCEPTO, PRODUCCIÓN Y APLICACIONES 1.INTRODUCCIÓN 1.1. Definición "Sólidas, ligeras y coherentes redes porosas abiertas de partículas o fibras a nanoescala, débilmente empaquetadas y unidas, obtenidas a partir de un gel tras la eliminación del fluido en los poros sin una modificación estructural significativa." 1.2. Relevancia Los aerogeles son materiales extremadamente ligeros y porosos con una estructura que consiste en redes abiertas de partículas o fibras a nanoescala. Son relevantes debido a sus propiedades excepcionales, como su baja densidad, alta porosidad y excelente capacidad de aislamiento térmico. Estas características los hacen útiles en una variedad de aplicaciones, como en la industria aeroespacial, la construcción de materiales aislantes, la purificación de agua y la captura de gases contaminantes. Además, su estructura ligera y resistente les permite desempeñar un papel clave en tecnologías emergentes de alto rendimiento. 1.3. Propiedades Material sólido y seco Bajo peso ~ 0.08 g/cm3 46  Alta área específica ~ 1000 m2/g Versatilidad funcionalidad química Alta porosidad ~ 99 % Mesoporosidad abierta Alta capacidad de carga 1.4. Precursores · Inorgánicos: Los aerogeles de sílice y alúmina son los más comunes. La sílice es ampliamente utilizada debido a su alta estabilidad térmica y su baja densidad, mientras que la alúmina ofrece propiedades como resistencia a la corrosión y capacidad de aislamiento, lo que los hace ideales para aplicaciones en aislamiento térmico y protección contra fuego. · Orgánicos: Esta categoría incluye aerogeles derivados de resorcinol-formaldehído (RF) y biopolímeros. Los aerogeles RF se utilizan en aplicaciones estructurales y de almacenamiento de energía, mientras que los biopolímeros permiten la creación de aerogeles más ecológicos, biocompatibles y biodegradables, adecuados para aplicaciones médicas y farmacéuticas. · Híbridos: Combinan materiales orgánicos e inorgánicos, logrando así un balance de propiedades como flexibilidad, resistencia mecánica y durabilidad. Tienen aplicaciones en una variedad de campos, desde la construcción hasta la medicina, debido a su versatilidad. 2. PROCESADO El procesado de aerogeles implica varios pasos clave que transforman una solución inicial en un material poroso muy ligero: 1- Preparación de la solución: Se comienza con la disolución homogénea de un precursor, que puede ser un polímero, sílice, o un gel precursor en un disolvente adecuado. 2- Gelificación: La solución se somete a un proceso de gelificación, donde se produce la formación de una red tridimensional de gel. Esto puede lograrse mediante cambios en las condiciones de pH, temperatura, iones, o cambios químicos, como la adición de agentes gelificantes, dando lugar a un hidrogel. 3- Formación del alcogel: El hidrogel resultante, que contiene una gran cantidad de agua, se transforma en alcogel mediante el intercambio del agua con un solvente orgánico, generalmente un alcohol, como el etanol o el isopropanol o un disolvente orgánico (biogel), como acetona o acetonitrilo. Este paso es crucial, ya que el agua puede causar la colapsación de la estructura durante el secado. 4- Secado supercrítico: Finalmente, el alcogel se seca en condiciones supercríticas. En este proceso, se eleva la temperatura y la presión del alcogel para convertir el disolvente en su estado supercrítico. Esto permite que el disolvente se expanda y se retire sin que se produzcan tensiones que colapsen la estructura del gel, resultando en el aerogel. 47 NOTA: podemos hacer una emulsión, en lugar de una gelificación directa, para lo cual se mezclan dos fases inmiscibles (una fase acuosa y una fase oleosa), mediante la adición de un agente emulsionante o surfactante. Esto permite estabilizar las gotitas de una fase dispersa dentro de la otra, creando una emulsión. Posteriormente, se puede inducir la gelificación en una de las fases, formando un gel emulsionado. Este enfoque es útil para controlar la estructura y propiedades del material final, ya que permite obtener aerogeles con morfologías particulares, como porosidad controlada o estructuras jerárquicas. 2.1. Morfologías - Nanoporosa: alta superficie específica y baja densidad. Ideal para aislamiento térmico o almacenamiento de energía. - Esférica: con poros con geometría esférica, producidas p.ej. mediante técnicas de emulsificación. Se emplean como catalizadores o soportes para adsorción. - Fibrosa: fibras entrelazadas a nivel microscópico. Útil en aerogeles basados en polímeros o celulosa, utilizados en filtración o refuerzo de materiales compuestos. 48 - Lamelar: estructura en capas o lamelas, resultante de la orientación de sus poros durante el secado o la gelificación, lo que influye en sus propiedades mecánicas y de absorción. - Jerárquica: combinan poros de diferentes tamaños, permitiendo optimizar el transporte de masa y ofreciendo ventajas en catálisis, separación y almacenamiento de energía. NOTA: En la imagen del ejemplo, los beads se formaron por goteo de alginato. A) Pectina Continuando con el procesado, para pasar de un alcogel a un aerogel hay varios métodos: Supercritical drying (Secado supercrítico): El material (alcogel) se somete a condiciones de alta temperatura y presión para llevar el disolvente a su estado supercrítico, donde no hay distinción entre líquido y gas. Esto permite la eliminación del disolvente sin colapsar la estructura porosa, produciendo aerogeles con porosidad alta y sin retracción significativa. Atmospheric drying (Secado atmosférico): El disolvente se evapora bajo condiciones normales de presión y temperatura ambiente. Es un proceso más simple, pero tiende a colapsar la estructura del gel debido a las fuerzas capilares durante la evaporación, lo que resulta en una mayor retracción y menor porosidad, formando xerogeles. Freeze drying (Liofilización): El gel se congela, y el disolvente se sublima directamente del estado sólido al gaseoso a baja presión. Este método preserva la estructura porosa, pero puede generar algunos cambios morfológicos. Se usa para producir aerogeles más ligeros y con alta porosidad. 2.2. Fluidos supercríticos Un fluido supercrítico es una sustancia que se encuentra a una temperatura y presión por encima de su punto crítico, donde las distinciones entre líquido y gas desaparecen. En este estado, el fluido tiene propiedades intermedias: se comporta como un gas en cuanto a su capacidad de llenar un espacio, pero tiene una densidad similar a la de un líquido. Esto lo hace ideal para procesos como el secado supercrítico, ya que puede penetrar materiales como un gas, pero disolver sustancias como un líquido, sin generar tensiones superficiales que dañen estructuras porosas. 49 Características clave de un fluido supercrítico: P > Pc, T > Tc: se encuentra a una presión (P) mayor que la presión crítica (Pc) y una temperatura (T) mayor que la temperatura crítica (Tc), por encima de las cuales no hay distinción entre fase líquida y gaseosa. Alta difusividad: capacidad de difusión similar a la de los gases, lo que facilita su penetración en materiales porosos (accede más fácilmente a poros pequeños). Tensión superficial nula: lo que evita colapsar estructuras delicadas como los poros en los aerogeles durante el secado. Densidad modulable: su densidad puede ajustarse al cambiar la temperatura y la presión, permitiendo un control preciso de sus propiedades, ya que disuelve como si fuera un líquido. 2.3. Secado supercrítico de aerogeles 50 El secado supercrítico de aerogeles es un proceso que convierte un alcogel en aerogel sin colapsar su estructura porosa. Primero, el disolvente del alcogel se reemplaza por uno adecuado, como el CO₂. Luego, se incrementan la temperatura y la presión hasta alcanzar condiciones supercríticas, donde el disolvente se extrae sin generar tensiones capilares: Etanol → fluido supercrítico → extracción del disolvente del gel Este método permite conservar la red interna del gel, resultando en un aerogel con alta porosidad, baja densidad y excelentes propiedades, como aislamiento térmico. 1) Surrounding EtOH removal 2) 2) Spillage of EtOH in pores 3) 3) Diffusion + Convective removal of EtOH in pore B) Almidón 2.4. Influencia en la morfología Efecto de la forma del gel y las dimensiones de los geles orgánicos en el frente de extracción del disolvente mediante secado supercrítico: cubo (izquierda, secado incompleto), cilindro con una relación longitud-diámetro mayor (centro) y menor (derecha) que la unidad. 51 3. APLICACIONES Aunque nosotros estamos más interesados en las aplicaciones biomédicas, no solo se queda en este campo. Ejemplos: - Aislante térmico (p.ej. en edificios, la sílice o el PU) - Poco peso - Absorción de vibraciones - Captura de polvos cerámicos 52  NOTA: a la derecha vemos un separador térmico. - Administración de fármacos - Restauración ósea - 3.1. Medicamentos ▪ Fármacos de baja hidrosolubilidad o Clasificación biofarmacéutica BCS ▪ Objetivo: mejorar biodisponibilidad de fármacos clase II y IV (que son más difíciles de formular pero también los más habituales) o Aumentar área superficial (para mejorar la solubilidad del fármaco) ▪ Micronización ▪ Partículas porosas o Modificar estructura cristalina ▪ Polimorfismo ▪ Amorfización (lo que también mejora la solubilidad) ▪ Cocristales ▪ Tamaño cristal (nos interesa disminuirlo) 53 Carga de fármacos en aerogel en forma amorfa: Impregnación supercrítica como método de carga de fármaco: utiliza fluidos supercríticos para disolver y cargar fármacos en matrices sólidas, permitiendo una distribución uniforme y una liberación controlada del fármaco. · DRX: adsorción en forma no cristalina. · Alta capacidad de carga (entre 15-30% del peso). · Área superficial · Afinidad Cesión modulada por pH en aerogeles: A pH 6,8 la cesión es más rápida. A pH 1,2 es más lenta. Por tanto, será más rápida la cesión en el intestino que en el estómago. Administración colónica de fármacos: 54 Aerogeles en administración pulmonar: Se aprovecha su alta porosidad y superficie específica para facilitar la inhalación y liberación controlada de medicamentos en el sistema respiratorio, mejorando la eficacia terapéutica y reduciendo efectos secundarios. NOTA: cuanto más grande sea la partícula, mejor fluirá. NOTA: EF (%) es la dosis emitida por el dispositivo de administración de fármacos y FPF es la fracción de partículas finas. NOTA: el NGI impactor simula el árbol pulmonar. 55 Aerogeles para tratamiento de heridas: Favorecen la cicatrización al proporcionar un ambiente húmedo, permitir la absorción de exudados y facilitar la liberación controlada de fármacos antimicrobianos, reduciendo así el riesgo de infecciones. NOTA: La combinación de corte por chorro de agua (jet cutting) y tecnología de fluidos supercríticos (SCF) es un enfoque innovador que utiliza la precisión del corte por chorro para procesar materiales mientras que los fluidos supercríticos proporcionan capacidades de disolución y extracción. Esta sinergia permite la fabricación de componentes complejos y la modificación de propiedades superficiales, optimizando el rendimiento. 56 Aerogeles para medicina regenerativa: Aerogeles como scaffolds o Biocompatible o Mesoporosidad favorece adhesión celular o Alta interconectividad o Bajo control de macroporosidad o Bajos rendimientos de carga o Espumado con CO2 de PCL (50 kDa) + aerogel +dexametasona o ↑ porosidad, ↓ ρap (carga de casi 100% de fármaco) o Macroporosidad (300-600 µm) + mesoporosidad (1-50 mm, aerogel) Interconectividad: la célula puede expandirse hacia los poros vecinos. Impresión 3D de aerogeles: extrusión o Alginato y derivados celulósicos o Agentes bioactivos: vancomicina, hidroxiapatita, UCNPs 57 Otros usos biomédicos de aerogeles: Aerogeles magnéticos: Maghemita NPs-pectin Aplicación: Administración dirigida de fármacos Partículas de aerogel core-shell Aplicación: Cesión dual, lo que permite administrar dos fármacos o a dos velocidades distintas (gracias a la estructura en corteza+núcleo) Plantillas de aerogel: PEDOT Aplicación: Implantes cocleares 58  Seminario tema 3: Los ensayos de hinchamiento se hacen sumergiendo en agua o suero fisiológico el gel seco. A x tiempo se saca el hidrogel, se seca el exceso y se pesa. Calculamos el hinchamiento con la fórmula (Q) y el porcentaje de hinchamiento es Qx100. Se observa que, a mayor pH, mayor índice de hinchamiento. Es decir, si queremos un gel con gran capacidad de captar agua, utilizaremos pH alto. 59 Querremos los geles que tengan una reticulación más eficiente, sin grupos acrilatos (ya que son muy tóxicos sin polimerizar, aunque polimerizados no). El pico a 806 cm⁻¹ desaparece porque los grupos funcionales que lo originaban han sido consumidos durante la reticulación. Se utiliza el pico a 760 cm⁻¹ para normalizar los espectros porque este pico no cambia con la reticulación, y al ser constante, permite cuantificar con precisión los cambios en los picos relacionados con la reticulación. Grado de reticulación = 1 – (FTIR reticulado / FTIR sin reticular) x 100 60 El grado de reticulación varía con el porcentaje de VA en las muestras. A mayor porcentaje de VA, el hidrogel tiende a tener un mayor grado de reticulación hasta un límite, después del cual el grado de reticulación disminuye ligeramente. Esto sugiere que hay un punto óptimo de concentración de VA donde la reticulación es más eficiente. El que tiene mayor % de reticulación será el menos tóxico (el del 31%). 61  (Descartamos el punto 0,0 normalmente, cogemos mejor el primer punto de muestreo) El módulo de Young es la pendiente de la recta. Es decir, es la relación entre el cambio en tensión (Y) y el cambio en deformación (X), es decir, ΔY/ΔX. Hay que calcular el punto en el que deja de producirse un incremento lineal (aprox 30) y E sería: La resistencia a la tracción es 1,5 MPa (tensión máxima que soporta el material) y el alargamiento de rotura es 60% (cuánto puedo estirar el material hasta que rompa). 62 Normalmente para caracterizar los geles hay que secarlos (liofilización) para quitar el agua y podamos ver su estructura de manera más precisa. El principal problema de hacer este procesamiento es que altera su estructura, por lo que no estaremos viendo la estructura del gel hidratado. Una alternativa novedosa, todavía en fase de estudio, es la microscopía electrónica ambiental, que permite trabajar a presión ambiental (en la microscopía electrónica tradicional se trabaja en vacío y con muestras secas) y manteniendo el contenido de agua (con la muestra hidratada). Vemos diferencias entre el hidrogel seco y el hidrogel después de rehidratarse, ya que en el proceso de hinchamiento se abrieron los poros (se observan poros más grandes), lo que implica mayor capacidad de captación de agua. B y C son iguales pero cambia el agente reticulante, de tal forma que C tiene poros más pequeños, por lo que tendría menos capacidad de captación de agua C que B. (Ver el artículo para entenderlo mejor, está la referencia en el boletín) Calorimetría diferencial de barrido: diferencia entre la muestra de referencia y nuestra muestra, nos permite ver cuánto calor más tenemos que aplicar para que siga aumentando la temperatura, pero también cuánto menos, es decir, modificación de capacidad calorífica, cómo se comporta el sólido en función de otra muestra de referencia, tanto en procesos exotérmicos como endotérmicos. 63 TCA: diferencia de peso según el calor, es decir, pérdida de masa con respecto a la temperatura. Esto permite, p.ej., calcular el porcentaje de contenido en agua, a qué temperatura se evapora x componente… según la información que tengamos sobre la reacción que ocurre en la muestra. Observamos a 100ºC que hay un punto en el que deja de mantenerse la estabilidad, y otro punto que es entre 200-500ºC. Para hacer el cálculo, a ojo utilizando la gráfica (porque no tenemos la tabla de datos en Excel que haría falta): Desglose de la curva TGA: 1. Primer descenso: o Ocurre hasta un 90% en peso a una temperatura de 300°C. o Este descenso es típico de la pérdida de agua y solventes asociados al hidrogel y posiblemente de algunos componentes de baja estabilidad térmica. o En este caso, dado que el hidrogel retiene el 90% de su masa, podemos concluir que la pérdida de masa asociada al agua es de: 100%−90%=10% o Por lo tanto, el contenido de agua sería 10%. 2. Segundo descenso: o Ocurre entre 300°C y 450°C, donde la masa llega al 20% en peso. o Este descenso corresponde a la degradación del polímero que compone el hidrogel. o El contenido de polímero puede calcularse observando la diferencia en la pérdida de masa: 90%−20%=70% o Esto significa que el hidrogel está compuesto en un 70% de polímero degradable. 3. Residuo final: o A 450°C, el hidrogel retiene un 20% de su masa, lo que probablemente se deba a residuos inorgánicos, como las nanopartículas de plata en el caso del hidrogel que contiene plata. 64  TEMA 4: SELECCIÓN DE MATERIALES POLIMÉRICOS E HÍBRIDOS PARA SCAFFOLDS 2D Y 3D 1. INTRODUCCIÓN A LA INGENIERÍA DE TEJIDOS 1.1. Scaffolds Un Scaffold es una estructura tridimensional que sirve como andamiaje para el crecimiento celular y la formación de tejidos. Puede utilizarse para regenerar un tejido o para simularlo, es decir, obtener un tejido artificial in vitro que podamos utilizar para cribar terapias y otros sistemas o para reemplazar dicho tejido. La ingeniería de tejidos se basa principalmente en el scaffold (generalmente hidrogeles) que se utilizan para crecer el tejido. También debemos tener en cuenta las características de esta estructura (reticulación, etc), las propiedades mecánicas… Y por último, son necesarias las células, ya que no hay tejido sin células (el tejido está formado por células y la matriz extracelular). En muchos casos, se incluyen moléculas terapéuticas, como factores de crecimiento, factores que fomenten la adhesión celular… 1.2. Requisitos de los scaffolds: Los requerimientos para un scaffold que se utilice en ingeniería de tejidos (y por tanto, en medicina regenerativa), incluyen: 65  - La interacción con las células: crucial para favorecer la formación de tejido a partir del andamio. También es importante que la célula no lo reconozca como algo tóxico. La propia matriz extracelular de los tejidos influye en la respuesta celular (el comportamiento celular). - Las propiedades mecánicas: es clave detectar la dureza y los materiales. En función de la dureza, dará lugar también a la expresión de determinados genes, lo que influye en el fenotipo y en cómo se comporta el tejido. - La biodegradabilidad: suele ser deseable que a medida que el tejido se va regenerando y las células van secretando su propia matriz extracelular, se produzca la degradación del andamio. - Que permita el desarrollo del tejido: que depende mucho de la estructura tridimensional, adherencia de las células, la capacidad de las células de colonizar la superficie y el interior del scaffold… - Influencia en la viabilidad celular: promover que las células una vez adheridas sean viables y activas - Biocompatibilidad: requisito fundamental para cualquier aplicación biomédica - Versatilidad: que podamos modificar el sistema, p.ej. en función del tamaño del injerto requerido, etc. - Que permita la adhesión celular. La mayoría de células son adherentes (a excepción de las células sanguíneas), es decir, que para poder sobrevivir deben estar adheridas a un soporte. Por eso, si el material no permite la adhesión celular, las células no van a sobrevivir. - Estructura 3D y porosidad - Que permita el crecimiento del tejido - Que permita la proliferación celular y el crecimiento del tejido - … Interacción celular: Células madre mesenquimales En los tejidos hay células madre que se diferencian en diferentes linajes celulares. Nos interesa que los andamios permitan que las células madre lo colonicen (aun estando en estado indiferenciado) y se diferencien correctamente en los linajes deseados para que el tejido sea funcional. 66 La interacción celular es compleja, con muchas posibilidades de diferenciación, etc. Por eso, debemos tener muchos factores en cuenta, como el uso de moléculas bioactivas (p.ej. factores de crecimiento) que promuevan la diferenciación hacia el tipo celular determinado. Normalmente se combinan estrategias. Debemos tener en cuenta las propiedades mecánicas del material, la topografía y la composición de este, ya que condicionan la respuesta celular. P.ej. el ácido hialurónico favorece la diferenciación en condrocitos, las cerámicas de fosfato cálcico en osteoblastos… 1.3. Requisitos de los hidrogeles: Propiedades mecánicas: Las células también se comportan de diferentes formas según las propiedades mecánicas del material, por lo que debemos garantizar una manipulación similar a la del tejido. También las células tienen propiedades distintas según el tejido en el que estén, es decir, la misma célula en tejidos distintos tienen módulos de Young distintos, presentan propiedades mecánicas distintas. Por ejemplo (solo entenderlo, como ejemplos): - Mucosa: La mucosa, que recubre superficies internas como el tracto digestivo y respiratorio, tiene un módulo de Young relativamente bajo. Esto permite que las células de la mucosa sean flexibles y capaces de soportar deformaciones, facilitando la absorción y la secreción de sustancias. - Cerebro: El tejido cerebral presenta un módulo de Young bajo, lo que proporciona una cierta elasticidad. Las neuronas y las células gliales pueden adaptarse a las deformaciones y cambios en el entorno, lo que es crucial para el funcionamiento del sistema nervioso y la protección contra impactos. - Riñones: El tejido renal tiene un módulo de Young moderado, lo que permite a las células tubulares y glomerulares mantener la estructura necesaria para la filtración de sangre y la reabsorción de líquidos. La elasticidad en este tejido es esencial para soportar cambios en el volumen y la presión. - Pulmones: El tejido pulmonar, con un módulo de Young bajo, permite la expansión y contracción durante la respiración. Las células alveolares son flexibles y capaces de adaptarse a los cambios de presión, facilitando el intercambio gaseoso. - Piel: La piel presenta un módulo de Young que varía en diferentes capas, con la epidermis siendo más flexible y el tejido conectivo más firme. Las células en la piel, como los queratinocitos y fibroblastos, deben ser capaces de soportar tensiones y deformaciones, proporcionando protección y elasticidad. 67  - Articulación: El cartílago articular tiene un módulo de Young bajo, lo que le permite absorber impactos y facilitar el movimiento. Las células condrogénicas dentro del cartílago deben ser capaces de soportar cargas mecánicas y adaptarse a cambios en el entorno articular. - Hueso: El tejido óseo presenta un módulo de Young alto, lo que le proporciona rigidez y resistencia. Las células óseas, como los osteocitos y osteoblastos, están diseñadas para soportar cargas mecánicas y son esenciales para el mantenimiento y la remodelación del hueso. Biodegradabilidad: La capacidad del hidrogel para degradarse de manera natural en el cuerpo evita la acumulación de materiales extraños, minimiza la toxicidad y permite que el tejido circundante recupere su funcionalidad sin la necesidad de una cirugía para retirar el material. Además, los hidrogeles biodegradables pueden liberar fármacos de forma controlada durante su degradación, mejorando así la eficacia terapéutica. Asegurar la formación del tejido y propiedades de la superficie (facilitar la adhesión, proliferación y diferenciación celular Deben proporcionar un entorno adecuado que favorezca la adhesión, proliferación y diferenciación celular, lo que es fundamental para la regeneración de tejidos funcionales. Un hidrogel que promueva la formación de tejido facilita la integración con el tejido circundante, mejora la cicatrización de heridas y permite la creación de estructuras similares a las del tejido natural. Además, pueden liberar factores de crecimiento y otros bioactivos, optimizando así el proceso de curación y reparación. 68  Estructura tridimensional: Deben tener el tamaño y la estructura de poro adecuados para el crecimiento celular y el transporte de nutrientes y desechos metabólicos. La morfología tridimensional simula la estructura del tejido natural, facilitando también la adhesión y migración celular. Inducción de la proliferación celular y modulación de la respuesta: Deben proporcionar un entorno que no solo f