AdéNomes Hypophysaires - Exam Paper 2024/2025 - PDF

– CARABINS DE BORDEAUX – MEDECINE-3A_DFGSM3 – 2024/2025 Enseignant : Pr A. FERRIERE Date : 30/09/2024 Ronéistes :...

– CARABINS DE BORDEAUX – MEDECINE-3A_DFGSM3 – 2024/2025 Enseignant : Pr A. FERRIERE Date : 30/09/2024 Ronéistes : Horaire : 10h - 12h  Gagne Justine ([email protected])  Touimy Moncef ([email protected]) UE : HORMONOLOGIE — REPRODUCTION Adénomes hypophysaires Les ronéos sont des retranscriptions des cours donnés en amphithéâtre et peuvent être sujets à l’interprétation des ronéistes. La référence reste le cours sur Formatoile. Sommaire I. Hypophyse.........................................................................................................................................1 A) Anatomie.....................................................................................................................................2 B) Physiologie..................................................................................................................................2 C) Explorations en endocrinologie..................................................................................................6 1. Hormonologie........................................................................................................................6 2. Imagerie.................................................................................................................................. 7 II. Adénomes hypophysaires................................................................................................................ 8 A) Syndrome tumoral......................................................................................................................9 B) Syndrome d’hypersécrétion hormonale....................................................................................11 1. Acromégalie.......................................................................................................................... 11 2. Syndrome de Cushing........................................................................................................... 19 3. Hyperprolactinemie...............................................................................................................26 C) Insuffisances antéhypophysaires...............................................................................................29 1. Insuffisance thyréotrope........................................................................................................29 2. Insuffisance gonadotrope......................................................................................................29 3. Insuffisance corticotrope....................................................................................................... 30 III. Diabète insipide............................................................................................................................ 30 IV. Autres pathologies hypophysaires................................................................................................ 31 CDBX 2024-2025 © 1/31 I. HYPOPHYSE L’hypophyse est une petite glande endocrine au niveau de la base du crâne. Elle est toute petite mais très importante puisqu’elle va sécréter des hormones qui agissent sur des organes périphériques cibles (thyroïde, glandes surrénales, gonades, glandes mammaires, croissance osseuse…). On dit souvent que c’est le chef d’orchestre des hormones de l’organisme. A) Anatomie Elle est logée au sein de la selle turcique qui est une petite dépression de l’os sphénoïdal à la base du crâne. Il est important de retenir que c’est une loge ostéo-fibreuse et par conséquent inextensible. Si se développe un adénome au sein de cette structure, il risque donc d’envahir surtout au dessus et sur les côtés car il sera bloqué dans cette loge fibreuse. Elle est appendue au plancher du troisième ventricule par une étroite tige qu’on appelle la tige pituitaire. C’est aussi très important de bien comprendre ses situations anatomiques car si une tumeur ou un adénome se développe au niveau de cette selle, il faut savoir quels organes elle risque de comprimer. Au dessus de l’hypophyse, on a le chiasma optique qui est une bandelette où passent les fibres optiques. De part et d’autre de l’hypophyse, on trouve le sinus caverneux dans lequel vont circuler l’artère carotide interne et aussi les nerfs oculomoteurs (III, IV, V et VI) et en bas on a le sinus sphénoïdal. B) Physiologie CDBX 2024-2025 © 2/31  C’est une glande endocrine donc par définition, elle sécrète une hormone, c’est à dire une substance produite par une glande et qui passe dans la circulation pour agir sur des organes périphériques. L’hypophyse a donc un rôle majeur puisqu’elle va réguler l’ensemble des hormones de notre organisme. Elle est constituée de deux lobes : un lobe antérieur qu’on appelle l’anté-hypophyse (ou adénohypophyse) et un lobe postérieur appelé la post- hypophyse (ou neurohypophyse). Le lobe postérieur a comme principal rôle de stocker et sécréter deux hormones : l’ocytocine et la vasopressine. La vasopressine (ou ADH) est l’hormone antidiurétique : elle va jouer un rôle surtout au niveau rénal car elle va permettre de réabsorber l’eau dans le rein, ce qui nous permet de ne pas être déshydraté. On en sécrète en permanence pour retenir l’eau et éviter de se déshydrater. L’ocytocine, elle, joue un rôle surtout au moment des grossesses et de l’allaitement puisqu’elle est impliquée dans la contraction des cellules musculaires de l’utérus et également de la glande mammaire. Elle permet, au moment de l’accouchement, l’expulsion du bébé et après l’accouchement, la production de lait et donc la lactation. D’ailleurs, souvent les femmes enceintes ont ce qu’on appelle les « tranchées » dans les jours qui suivent l’accouchement : au moment où l’enfant tète le sein de sa mère, cela déclenche une poussée d’ocytocine et les femmes décrivent des contractions utérines telles qu’un accouchement. Le déclenchement de la lactation par le nouveau-né va donc aussi entraîner des contractions utérines et créer de grosses douleurs pour les femmes en train d’allaiter, qui ne vont cependant pas durer longtemps. Ensuite, on a l’anté-hypophyse ou adénohypophyse où on va trouver cinq types de cellules principales :  les cellules lactotropes qui vont sécréter la prolactine  les cellules gonadotropes qui vont sécréter la FSH et la LH  les cellules somatotropes qui vont sécréter l’hormone de croissance GH  les cellules thyréotropes qui vont sécréter la TSH  les cellules corticotropes qui vont sécréter de l’ACTH. CDBX 2024-2025 © 3/31 Ces hormones passent donc dans le sang et vont toutes agir à des endroits différents de l’organisme pour favoriser la sécrétion d’autres hormones :  Les cellules corticotropes sécrètent l’ACTH qui va, lui, stimuler les glandes surrénales avec les productions de cortisol.  Les cellules thyréotropes sécrètent la TSH et vont stimuler la thyroïde avec la production des hormones thyroïdiennes périphériques T4L et T3L.  Les cellules lactotropes sécrètent la prolactine qui va agir au niveau de la glande mammaire et favoriser la lactation.  Les cellules gonadotropes sécrètent la FSH et la LH qui partent dans la circulation et vont agir sur les gonades (les testicules chez les hommes et les ovaires chez les femmes) pour favoriser la production d’œstradiol et de testostérone.  La GH, l’hormone de croissance est sécrétée par les cellules somatotropes et a un rôle plus pléiotrope, elle agit de manière un peu diffuse mais surtout au niveau du foie où elle va stimuler la production de l’IGF1, qui lui même, va médier les effets de la GH dans tout l’organisme. Cela conduit à un équilibre qui est très finement régulé et il y a une interaction entre toutes ces hormones pour que l’équilibre se fasse et que tout soit en parfaite homéostasie. En fait, la sécrétion de ces hormones hypophysaires va être aussi modulée par des neurohormones produites par l’hypothalamus en fonction des différents stimuli, des moments de la journée, des facteurs extérieurs et environnementaux… et tout cela circule via la tige pituitaire. On a donc au niveau hypothalamique :  Le CRH (Corticotropin-releasing hormone) qui va stimuler la sécrétion de l’ACTH, qui stimule la sécrétion de cortisol.  Le TRH favorise la sécrétion de TSH, qui va lui même favoriser la sécrétion de T4L et T3L. Le TRH va aussi favoriser la production de prolactine.  La régulation de la prolactine est plutôt négative puisqu’il va y avoir un effet inhibiteur de la dopamine produite par l’hypothalamus qui va freiner la sécrétion de prolactine la plupart du temps.  Le LHRH stimule la production de FSH et LH qui va favoriser la production d’œstradiol et testostérone.  Pour l’axe somatotrope, la GHRH va stimuler la production de GH alors que la somatostatine va l’inhiber et cela va conduire à la production d’IGF1. CDBX 2024-2025 © 4/31 Ce qui est vraiment très important en endocrinologie et qu’il faut absolument savoir, c’est cet effet de rétro-contrôle : il y a un équilibre qui se fait car toutes les hormones qui sont sécrétées vont générer un rétro-contrôle négatif sur les hormones qui vont stimuler. Typiquement, il va y avoir un stimuli qui nous dit qu’il faut du cortisol donc le CRH au niveau hypothalamique favorise la production d’ACTH au niveau hypophysaire, l’ACTH va stimuler le cortisol. Une fois que le cortisol est produit, il va avoir un effet de rétro-contrôle négatif grâce à ses récepteurs sur les cellules hypophysaires et hypothalamiques. L’hypothalamus et l’hypophyse vont détecter qu’il y a suffisamment de cortisol et vont à nouveau freiner leurs sécrétions : c’est tout un équilibre qui se fait pour qu’il n’y ait pas trop de cortisol et suffisamment. Donc dès la moindre variation des valeurs de cortisol, de T4L, de T3L, d’œstradiol… cela envoie des signaux de rétro- contrôle au niveau hypophysaire et hypothalamique pour qu’il y ait cet équilibre qui se fasse. Si cet équilibre n’est pas fait, on va avoir des pathologies, des dérèglements hormonaux qui vont entraîner des symptomatologies diverses et variées que l’on verra par la suite. Cet effet de rétro-contrôle est très important pour pouvoir analyser les bilans hormonaux et on en a forcément besoin pour comprendre comment cela fonctionne. Notre hypophyse et notre hypothalamus sont les meilleurs signaux d’alerte pour nous dire s’il y a quelque chose qui se dérègle : c’est à dire qu’ils auront détecté qu’il manque du cortisol ou autre avant même que nos hormones dans la périphérie sortent des normes du laboratoire (qui sont des normes pour 95 % de la population). On va voir que ce sont des indicateurs vraiment très importants notamment dans les hypothyroïdies périphériques et on va s’en servir pour détecter qu’il y a des manques et un dérèglement qui se fait. La professeur fait ensuite un quizz qu’on peut suivre sur le diapo et qui consiste à compléter le schéma ci-dessous concernant la situation anatomique de l’hypophyse : CDBX 2024-2025 © 5/31 La professeur fait à nouveau un quizz du même type concernant cette fois-ci les différentes hormones que sécrète l’hypophyse et les organes cibles sur lesquels elles agissent (voir diapo) : La professeur fait un dernier quizz pour compléter ce tableau qui permet d’associer à chaque neuropeptide hypothalamique l’hormone hypophysaire qui lui correspond (voir diapo) : C) Explorations en endocrinologie On a des outils en endocrinologie pour aller rechercher les pathologies et essayer comprendre ce qu’il se passe. 1. Hormonologie Le premier est l’hormonologie, c’est à dire les dosages hormonaux mais qu’on ne peut pas interpréter si on n’a pas compris l’effet du rétro-contrôle négatif. CDBX 2024-2025 © 6/31 On commence par faire un premier bilan qu’on dit « statique : on fait un dosage souvent à 8h parce qu’on va voir que les hormones ont des cycles circadiens qu’il est important de contrôler. On fait donc à la fois un dosage de l’hormone hypophysaire et de l’hormone périphérique puisqu’on ne peut pas interpréter un dosage que de l’hormone périphérique ou que de l’hormone hypophysaire. Il faut toujours avoir le couple hormone hypophysaire/hormone périphérique pour pouvoir interpréter la synergie qu’il se passe entre les deux et comprendre si l’on a un problème ; s’il y en a un, il faut savoir s’il vient de l’hypophyse ou de l’organe périphérique. On peut comparer ce couple aux oiseaux inséparables qui ne se quittent jamais : il faut qu’on ait cette image en tête car l’hormone hypophysaire est toujours couplée à l’hormone périphérique et on ne peut pas interpréter si on n’a pas les deux. Une fois qu’on a fait un bilan statique, on peut être amené à faire des bilans dynamiques : si on recherche une insuffisance, on va faire des tests de stimulation pour voir si on arrive à produire suffisamment l’hormone en stimulant, et à l’inverse, si on a trop d’hormone, on va essayer de freiner et voir si on arriver à freiner sa sécrétion. On fait donc d’abord les tests statiques et après les tests dynamiques un peu plus compliqués pour essayer de comprendre la synergie qu’il se passe dans les sécrétions. 2. Imagerie On s’aide aussi bien sûr de l’imagerie et l’IRM est vraiment l’examen de référence, on ne fait plus de scanner pour l’hypophyse : c’est l’IRM qui est l’examen de première intention. On a donc ci dessous une IRM hypophysaire en coupe coronale et un schéma à côté qui explique bien. Il faut donc avoir en tête ce qu’est une hypophyse normale et puis quelles sont les pathologies qu’on peut avoir. Ici, c’est vraiment une IRM hypophysaire normale. On y voit la selle turcique avec une zone un peu plus grise qui correspond à l’hypophyse. La tige au dessus est la tige pituitaire et encore plus au dessus, on a une bandelette qui correspond au chiasma optique. De part et d’autre, on a le sinus caverneux avec les petits points noirs qui correspondent à l’artère carotide interne et en dessous on retrouve le sinus sphénoïdal. Il faut donc vraiment retenir cette coupe coronale car dès qu’on va avoir une masse qui se développe au sein de l’hypophyse, c’est important de savoir comment c’est normalement, voir où est-ce que ça s’étend, est-ce que ça peut avoir des complications… CDBX 2024-2025 © 7/31 On le revoit ci dessous sur une coupe sagittale : on a la selle turcique avec l’hypophyse dessus, on voit encore la tige pituitaire et la bandelette au dessus qui est le chiasma optique. L’élément un peu brillant, en hyper-signal spontané est la posthypophyse car elle est spontanément en hyper- signal donc si l’on perd cet hyper-signal ça peut être le signe qu’on a une maladie comme le diabète insipide. On regarde moins l’hypophyse en coupe axiale mais on voit quand même ci dessous le chiasma optique et l’hypophyse. II. ADÉNOMES HYPOPHYSAIRES Un adénome hypophysaire est une tumeur toujours bénigne de l’hypophyse. C’est une tumeur qui va se développer à partir d’un des différents types de cellules hypophysaires. On parle de microadénome hypophysaire s’il fait moins de 10mm et de macroadénome hypophysaire s’il fait plus de 10mm. Quand on est dans une circonstance de microadénome hypophysaire, la taille va peu nous importer car c’est tout petit et enclos dans l’hypophyse donc il n’y a pas de risque pour les structures adjacentes. A l’inverse, pour les macroadénomes hypophysaires, on voit bien qu’ici il y a une extension qui se fait vers le haut et on va devoir se questionner sur l’impact que peut avoir cet adénome sur les structures adjacentes de l’hypophyse. CDBX 2024-2025 © 8/31 Quand on découvre un adénome hypophysaire, il y a plusieurs circonstances dans lesquelles on peut le trouver. Soit fortuitement, ce qui arrive de plus en plus avec les imageries : par exemple, une personne qui fait une IRM cérébrale parce qu’elle a des céphalées chroniques et on lui découvre un adénome hypophysaire. On peut le découvrir aussi devant un syndrome tumoral car l’adénome hypophysaire va gêner des structures adjacentes et cela va être responsable de symptômes qui font qu’on le découvre de cette façon. Et puis, on peut le découvrir du fait d’un dérèglement hormonal : soit avec une sécrétion excessive d’hormones, soit une insuffisance d’hormones qui vont conduire à faire une imagerie et à trouver l’adénome. Quand on est face à un adénome hypophysaire, il faut systématiquement se poser 3 questions : 1. Est-ce que mon adénome, de part sa taille, gêne les structures adjacentes ? 2. Est-ce que mon adénome est responsable d’une sécrétion excessive d’hormones ? 3. Est-ce que mon adénome est responsable d’une insuffisance hormonale ? Donc, quoi qu’il arrive, quand on découvre un adénome hypophysaire, il faut répondre à ces 3 questions. A) Syndrome tumoral → Première question que l’on se pose : est-ce que cet adénome gêne de par sa taille, est-ce qu’il est responsable d’un syndrome tumoral ? Typiquement, un patient de 50 ans arrive pour des céphalées chroniques, son médecin traitant lui prescrit une IRM hypophysaire et on découvre fortuitement un adénome. L’examen qu’on va demander en urgence c’est un champ visuel. En effet, le chiasma optique c’est l’endroit où décussent les bandelettes optiques donc quand un adénome vient comprimer le chiasma optique, ça peut être responsable de troubles du champ visuel. On va donc faire un champ visuel de Goldman et on peut trouver le plus souvent une quadranopsie bitemporale supérieure : ce sont des gens qui ne voient pas le cadrant supérieur externe des deux yeux. Dans les formes un peu plus profondes, si c’est longtemps passé inaperçu, ils peuvent avoir jusqu’à des hémianopsies bitemporales donc ils ne voient pas tout ce qui est à l’extérieur de leur champ visuel. On a aussi ci dessous le champ visuel normal, donc on voit quasiment à 180° mais ça peut être plus ou moins comprimé par l’hypophyse. CDBX 2024-2025 © 9/31 Souvent, quand on fait l’examen clinique d’un patient, on peut essayer d’objectiver un trouble du champ visuel. Le patient va en fait nous regarder droit dans les yeux et on va placer nos mains de part et d’autre tout en bougeant les doigts et on lui demande à chaque cadrant quelle main on bouge. C’est un examen assez grossier qui permet de voir s’il y a de grosses altérations du champ visuel mais on l’adresse après en urgence chez l’ophtalmologue qui va faire un vrai champ visuel avec une machine spécialisée. C’est important de le faire en urgence car s’il y a une compression du chiasma optique et donc une altération du champ visuel, cela signe l’urgence de la prise en charge de l’adénome. S’il n’y a pas de retentissement visuel, on se précipite moins, on a le temps de traiter l’adénome alors que si on a une atteinte du champ visuel, on va devoir vite décomprimer les voies optiques pour pouvoir récupérer sinon le risque est de garder ce déficit à vie. Parfois, on le découvre aussi chez les personnes qui ont des accidents de la route parce qu’ils ne voient pas les voitures arriver sur la droite ou sur la gauche, c’est assez classique. Donc, quand il y a une extension supra-sellaire (au dessus de la selle) cela peut venir comprimer le chiasma optique et entraîner des troubles du champ visuel : hémianopsie bitemporale ou quadranopsie bitemporale. Comme il y a les méninges autour du sinus caverneux, un macroadénome peut venir s’étendre jusqu’à ces dernières et entraîner des céphalées chroniques qui sont souvent rétro-orbitaires ou bitemporales, localisées. Sur les côtés, on a les sinus caverneux et parfois les adénomes vont s’étendre à leur niveau mais ça a peu de retentissement clinique car comme ce sont des adénomes, ça reste bénin et assez mou. Généralement, ça n’entraîne pas de compression de la carotide, pas de compression des nerfs optiques, on n’a pas ce genre de symptômes. On regarde quand même l’extension au niveau des sinus caverneux car ce qui nous embête c’est la proximité avec l’artère carotide interne parce que si on doit opérer, un chirurgien ne va pas dans les sinus caverneux, il ne s’approche pas de l’artère carotide interne. Donc dès que cela envahit les sinus caverneux, on sait que la chirurgie ne pourra pas être complète. Il y a juste un cas exceptionnel où on peut avoir une atteinte des nerfs optiques : il s’agit des cas rares d’apoplexie hypophysaire. Parfois, les adénomes hypophysaires vont en fait se nécroser ou saigner et cela va créer des tableaux neurochirurgicaux brutaux, des tableaux pseudo-méningés avec des céphalées très intenses. On aura donc là une atteinte des paires crâniennes avec souvent une diplopie, un ptosis et des troubles de l’oculomotricité mais cela reste vraiment exceptionnel et on le voit à l’imagerie. Ce sont vraiment des tableaux : par exemple quelqu’un qui arrive aux CDBX 2024-2025 © 10/31 urgences avec un tableau neurochirurgical, on fait l’IRM cérébrale ou hypophysaire et on voit que l’adénome est hémorragique, qu’il y a des remaniements... En effet, un adénome spontané qui ne saigne pas n’est pas responsable de troubles oculomoteurs. Donc la première question : « est-ce que mon adénome est responsable de par sa taille d’un syndrome tumoral ? » est surtout valable pour les macroadénomes ; quand on est face à un microadénome c’est quand même exceptionnel qu’il puisse y avoir un retentissement sur les structures adjacentes. B) Syndrome d’hypersécrétion hormonale → La deuxième question qu’on se pose est : « est-ce que mon adénome hypophysaire est responsable d’une hypersécrétion hormonale. On va donc avoir trois principaux syndromes d’hypersécrétions hormonales :  Une hypersécrétion d’ACTH qui va entraîner une hypersécrétion de cortisol :on appelle cela la maladie de Cushing.  Une hypersécrétion de prolactine : on parle de prolactinome.  Une hypersécrétion d’hormone de croissance qu’on appelle acromégalie. Les adénomes thyréotropes qui sécrètent trop de TSH sont vraiment exceptionnels donc on ne va pas les retenir. Les adénomes gonadotropes qui sécrètent trop de FSH ou de LH sont, eux, généralement non fonctionnels, c’est à dire que la FSH et la LH ne vont pas être fonctionnelles et ne vont donc pas entraîner de symptômes particuliers. Dans les hypersécrétions, les 3 que l’on doit rechercher sont donc : l’hypersécrétion d’ACTH, l’hypersécrétion de prolactine et l’hypersécrétion de GH. 1. Acromégalie On voit ce patient arriver en consultation. Il a un adénome hypophysaire avec une hypersécrétion hormonale. Quelle hormone est en excès chez lui ? C’est une acromégalie, donc un adénome hypophysaire se développe à partir des cellules somatotropes et va se mettre à sécréter de manière excessive et autonome, c’est à dire qu’il ne va plus répondre au rétro-contrôle qui s’exerce : il est indépendant de l’hormone de croissance. Parfois, les quantités de l’hormone de croissance ne sont pas forcément très excessives mais le fait CDBX 2024-2025 © 11/31 que ça ne freine jamais, qu’il n’y ait jamais de rétro-contrôle, conduit à un excès de production sur 24h et entraîne donc l’acromégalie. Les symptômes d’une acromégalie sont souvent en premier plan des syndromes dysmorphiques : ce sont des gens qui présentent des malformations, des modifications de leur visage. Souvent, cela se voit avec une majoration au niveau de la bosse frontale, une saillie des arcades sourcilières, un prognathisme (le menton qui part en avant), une saillie de tous les os. A l’inverse ils vont avoir des rides marquées avec des rides du front et des rides du lion impressionnantes, un épaississement du sillon nasogénien... Ils vont avoir aussi un nez un peu épaté qui va s’élargir, des lèvres qui vont s’ourler et la langue qui va s’épaissir (on appelle cela une macroglossie). C’est responsable aussi souvent assez typiquement mais c’est pourtant négligé d’un élargissement de la mâchoire avec des troubles de l’articulé dentaire. Cela est caractéristique parce qu’une fois qu’on a fini sa croissance, on n’est plus censé avoir de troubles de l’articulé dentaire, notre mâchoire a fini de grandir et nos dents sont en position. Le fait de voir brutalement apparaître à l’âge adulte un élargissement de la mâchoire avec des dents qui commencent à s’écarter ou à se chevaucher doit nous alerter. Ci dessous, on a essayé de modéliser un patient typique avec une acromégalie : on voit donc bien la saillie des arcades sourcilières, le nez qui s’épate, les lèvres qui grossissent, le sillon nasogénien et le prognathisme. Souvent, c’est aussi décrit comme une perte de la symétrie du visage. De manière très caractéristique, on a aussi l’élargissement des extrémités : ce sont des gens qui vont avoir des mains qui s’élargissent, ils ne vont plus arriver à mettre leur alliance ou leur bague, ils ont des « mains de bûcheron ». Les pieds s’élargissent aussi alors qu’à l’âge adulte, on n’est pas censé changer de pointure de chaussure : les gens ayant une acromégalie vont se mettre à faire 2 voire 3 pointures de plus, ce qui doit nous interpeler. CDBX 2024-2025 © 12/31 Cela peut être aussi responsable de signes fonctionnels un peu moins spécifiques parce qu’on les trouve assez fréquemment donc ils ne vont pas forcément nous alerter, comme :  des sueurs surtout nocturnes  des douleurs articulaires un peu diffuses  des maux de tête  des paresthésies dans les mains comme le syndrome du canal carpien  une asthénie Toutes ces modifications du corps se font de manière lente et insidieuse, très progressivement, ce qui fait que souvent le diagnostic d’acromégalie est fait avec un retard important. Il est estimé qu’on a à peu près un retard de diagnostic de 5 à 7 ans entre le premier symptôme de l’acromégalie et le moment où le patient va avoir le diagnostic de sa maladie. La professeur explique que c’est mieux qu’il y a quelques années car quand elle était à notre place, on parlait d’un retard de diagnostic d’environ 10 ans donc on a réussi à améliorer les choses mais c’est encore loin d’être parfait. Le problème est que les changements sont tellement progressifs que le patient et sa famille ne voient pas son visage changer car cela s’est fait sur plusieurs mois voire plusieurs années donc ils n’en prennent pas forcément conscience. Le médecin traitant, comme il le voit régulièrement, a vu les changements se faire progressivement donc il n’en a pas non plus le déclic. Souvent, c’est le remplaçant du médecin traitant ou s’il est adressé à un cardiologue ou un rhumatologue pour des problèmes divers, ce sont eux qui vont se rendre compte qu’il a un faciès particulier et donc penser à l’acromégalie. C’est une maladie rare, certes, mais il faut savoir y penser parce que plus on le diagnostique tôt, moins les patients vont garder de complications et moins ils vont avoir de syndromes dysmorphiques qui sont quand même définitifs pour leur vie future. On voit par exemple cette patiente à qui on a diagnostiqué son acromégalie à 65 ans (sur la dernière photo) et on lui a demandé de lui apporter des photos d’elle dans les années passées. On a l’impression que déjà vers 55 ans elle avait une acromégalie car son visage commençait à se modifier. En comparant avec la photo d’avant, on voit bien les modifications : elle a un visage qui s’élargit un peu, un nez qui commence à s’épater, des lèvres qui grossissent et elle commence à avoir des sillons. On a souvent un aspect de vieillissement assez précoce, on a l’impression qu’elle vieillit très vite : entre 55 et 65 ans, il ne s’est passé que 10 ans mais elle fait beaucoup plus âgée. CDBX 2024-2025 © 13/31  C’est pareil pour cette dame à qui on a diagnostiqué une acromégalie en 2006. Quand on reprend les images, même si ce n’est pas toujours facile à dire, on voit déjà qu’en 1979 elle commence à avoir un nez un peu épaté donc c’est à ce moment là que la maladie a dû commencer. En 2006, le diagnostic est assez évident. Ce patient est plutôt jeune : il s’est passé 20 ans entre la première et la dernière photo mais il a changé et vieilli de manière assez impressionnante. On se dit qu’à partir de 2002, il a commencé à avoir des symptômes qui pourraient évoquer une acromégalie avec des lèvres et une mâchoire qui s’élargissent. Forcément, on va voir des formes typiques qui ont d’ailleurs souvent été négligées pendant longtemps et à ce moment là il n’y a pas de doute diagnostique quand le patient rentre. Il aura vraiment une physionomie assez typique de l’acromégalie avec des mains très épaisses, des pieds très élargis, un prognathisme, la saillie des arcades sourcilières, une grosse macroglossie et puis il est très large et trapu. Mais il ne faut pas s’attendre à toujours voir une acromégalie caractéristique. On doit se poser des questions si par exemple un patient se plaint de voir sa physionomie changer même si selon nous il a l’air plutôt bien : il faut donc bien écouter les patients qui ont l’impression qu’il y a quelque chose qui se passe! Donc si on cherche un petit peu, on retrouve chez ce monsieur une petite saillie des arcades sourcilières, un petit prognathisme, les mains qui s’élargissent un peu mais il avait quand même bien une acromégalie. CDBX 2024-2025 © 14/31 Est-ce que ces malformations disparaissent, une fois qu’on guérit de l’acromégalie ? La réponse est non, on garde un syndrome dysmorphique important. Toutes les malformations osseuses (élargissement de la mâchoire…) ne reviendront pas en arrière mais par contre, on décrit souvent une désinfiltration : ils sont en effet souvent très infiltrés avec des œdèmes diffus. Quand on les guérit, ils ont alors une sensation de désinfiltration avec beaucoup moins de douleurs articulaires, de céphalées et de sueurs mais ils garderont quand même un syndrome dysmorphique. L’hormone de croissance a un rôle assez pléiotrope dans l’organisme, elle va agir sur la croissance osseuse mais pas que. Un excès de celle-ci peut entraîner de multiples complications qui peuvent parfois d’ailleurs faire évoquer le diagnostic d’acromégalie. Ce sont des complications qu’il va falloir rechercher et traiter puisque ce sont elles qui sont responsables de la mortalité. Même une fois que l’acromégalie a été traitée, ils vont garder parfois des complications qu’il va falloir prendre en charge toute leur vie pour leur éviter une surmortalité à long terme. L’acromégalie est souvent associée à des complications cardiovasculaires (HTA, hypertrophie ventriculaire gauche, insuffisance cardiaque) qu’il faut dépister. La professeur raconte qu’elle a eu récemment un appel du cardiologue ayant un patient avec une cardiomyopathie hypertrophique majeure qu’ils n’arrivaient pas à gérer et finalement ils ont dosé IGF1 et c’était un vrai acromégale. L’acromégalie entraîne aussi des complications métaboliques (diabète, stéatose hépatique). Très souvent il y a aussi des syndromes d’apnée du sommeil ou des insuffisances respiratoires. Cette maladie favorise aussi les nodules thyroïdiens et les cancers (en général coliques). Toutes ces complications ne sont vraiment pas exceptionnelles : 40 % des patients acromégales ont une HTA ; 3 à 5 % font un infarctus du myocarde ; 1/4 ont un diabète ; 1/4 ont une intolérance au glucose ; plus de la moitié ont des troubles du métabolisme glucidique ; 70 % ont des apnées du sommeil et 50 % feront un cancer dans leur vie. CDBX 2024-2025 © 15/31 Quand est-qu’on doit rechercher cette acromégalie?  S’il y a un syndrome dysmorphique typique, alors la question ne se pose pas : on va rechercher une acromégalie.  Si on découvre un adénome hypophysaire : systématiquement il faut rechercher une acromégalie.  Si il y a plusieurs comorbidités qui peuvent le faire évoquer. On dit souvent 2 comorbidités (SAS, HTA, diabète de type II, nodules thyroïdiens, syndrome du canal carpien, polyarthralgies, céphalées, hypersudation…). Il faut y penser si le sujet est jeune, qu’il a des évolutions un peu atypiques et faire au moins un dosage pour éliminer l’acromégalie. Comment dépiste t-on l’acromégalie ? On ne dose PAS l’hormone de croissance, la GH parce que chez un sujet sain, la sécrétion de GH se fait de manière pulsatile, elle est différente en fonction des moments de la journée. On a donc 6 à 10 pics de GH par 24h, souvent au moment d’un repas, d’un effort physique ou d’un stress. Parfois, ce sont des pics très intenses, qui peuvent atteindre 10-20 ng/mL et ensuite elle redescend à 0 et on en sécrète pas pendant de longues périodes. A l’inverse, un patient acromégale va perdre cette physiologie et va avoir une sécrétion des hormones autonome et indépendante et qui va être quasiment constante tout au long de la journée. Donc, si on dose spontanément la GH chez un patient sain: à 12h par exemple, on va être à peu près au même niveau que notre patient acromégale autour de 9 ng/mL. Un patient sain peut tout à fait avoir une GH à 9ng/mL, c’est extrêmement fréquent, d’autant plus qu’on vient de le piquer donc il était un peu stressé. Quand la GH est dosable, on ne va donc pas pouvoir discriminer un patient acromégale d’un patient sain. La seule chose qu’un dosage ponctuel de GH peut nous renseigner, c’est si la GH est indosable :on sait alors que ça ne peut pas être un patient acromégale. Mais si elle est élevée (ce qui arrive souvent après une prise de sang), on ne peut en aucun cas faire la distinction entre un acromégale et un patient sain. La GH n’est donc pas le bon marqueur de dépistage : ça ne veut pas dire qu’on ne dose pas la GH chez les patients acromégales mais que ce n’est pas le premier test qu’on fait pour dépister une acromégalie. Ce test nous servira peut-être plus tard pour voir l’intensité de sa sécrétion, suivre notre patient...mais on ne dosera pas la GH si on se demande si notre patient est acromégale. On va plutôt doser l’IGF1 (insulin-like growth factor I). Comme on l’a dit plus tôt, la GH, sécrétée par l’hypophyse, va stimuler la production d’IGF1 par le foie et cette IGF1 va médier les actions de CDBX 2024-2025 © 16/31 la GH sur l’ensemble de l’organisme. L’IGF1 a une demi-vie beaucoup plus longue que la GH et elle est sécrétée de manière constante, beaucoup plus stable. C’est donc l’IGF1 qui va être le marqueur diagnostique de l’acromégalie. Un autre diagnostic biologique qui peut être fait est le test d’hyperglycémie provoquée orale (HGPO) dont on en entend souvent parler pour les femmes enceintes pour dépister un diabète gestationnel. Quand on absorbe du glucose, cela freine notre sécrétion de GH donc après un repas, une personne qui n’a pas d’acromégalie va voir sa sécrétion de GH s’effondrer en dessous d’un certain seuil qu’on a fixé à 0,4 ng/mL. Une personne saine, après un test HGPO a donc une GH qui va s’effondrer. A l’inverse un patient acromégale a une sécrétion autonome de GH, qui ne répond à aucun rétro-contrôle : on peut donc lui administrer du glucose mais sa GH ne va pas baisser. Il y a même des acromégales qui ont des réactions paradoxales et qui vont augmenter leur GH. Donc cela peut être un test discriminant pour faire notre diagnostic. Souvent, on se sert d’un arbre décisionnel assez simple : on commence par faire un dosage d’IGF1.  Si l’IGF1 est franchement élevée (c’est à dire supérieur 1,3 fois la valeur de la normale), on est quasiment certain d’avoir un diagnostic d’acromégalie. Les valeurs normales d’IGF1 varient en fonction de l’âge : plus on est jeune, plus on a des valeurs d’IGF1 élevées et plus on est âgé, plus elles baissent puisqu’on a moins d’hormone de croissance.  Si notre IGF1 est normale, on élimine le diagnostic.  Si on est dans les valeurs intermédiaires (entre 1 et 1,3 fois la normale) ou qu’on n’est pas sûr de notre dosage, on peut faire un test de GH sous HGPO. Si elle freine, on élimine le diagnostic et si la GH ne freine pas, on fait le diagnostic d’acromégalie. CDBX 2024-2025 © 17/31 Comment traite- t-on l’acromégalie ? On la traite en première intention par chirurgie. Cela va dépendre de l’adénome, de sa taille, où est-ce qu’il est étendu. Souvent les personnes acromégales ont des macroadénomes qui vont s’étendre au niveau des sinus caverneux donc la chirurgie ne va pas pouvoir être complète (le chirurgien ne peut pas s’approcher de l’artère carotide interne). Les chirurgies hypophysaires se font dans des centres experts (il n’y en a pas beaucoup en France) ou dans des grands CHU par des neurochirurgiens entraînés qui font 200 à 300 chirurgies hypophysaires par an. Il faut que le chirurgien soit expérimenté pour qu’il puisse donner toutes les chances au patient d’avoir une chirurgie de bonne qualité. Si on a un neurochirurgien qui fait 2 chirurgies hypophysaires par an, il ne pourra pas avoir la même expertise que celui qui en fait 200 et ne pourra pas soigner aussi bien le patient. C’est quelque chose d’important qu’on va souvent voir dans notre carrière : on peut parfois avoir un ego médical en pensant qu’on peut tout traiter mais pour ce qui est des maladies rares, il est nécessaire d’avoir une expertise et beaucoup d’expérience. Quand la chirurgie ne peut pas être complète, on met en place des traitements médicamenteux qui vont freiner la sécrétion de GH. Il y en a plusieurs :  Les analogues de la somatostatine : au niveau hypothalamique, la somatostatine freine la sécrétion de GH donc on va mettre un analogue de celle-ci pour contrôler les choses.  On peut aussi bloquer les récepteurs de l’hormone de croissance en périphérie avec les antagonistes récepteurs de la GH.  Les agonistes dopaminergiques (non dit mais écrit sur le diapo) On traite bien sûr aussi les complications, et ce, même après guérison si on arrive à guérir notre patient acromégale. On ne le lâche pas comme ça alors qu’il lui reste un diabète, une HTA, un SAS...Il faudra donc le prendre en charge et le traiter toute sa vie car c’est cela qui va guérir son pronostic à long terme. Les patients ayant une acromégalie sont des gens très grands. Si l’acromégalie se développe chez une personne adulte, elle aura déjà soudé ses cartilages de conjugaison donc elle ne grandira pas. Par contre, si l’acromégalie se développe chez des enfants, on va alors parler de gigantisme : ce sont des enfants qui ne vont jamais arrêter de grandir et c’est souvent comme ça qu’on fait le diagnostic. Quand on voit dans le journal des records des gens très grands, ce sont souvent des patients acromégales dont le diagnostic a été fait tardivement et qu’on a laissé trop grandir. CDBX 2024-2025 © 18/31 L’acromégalie est une maladie rare et quand cela touche les enfants c’est encore plus rare. Les points à retenir sur l’acromégalie :  C’est une maladie hypophysaire rare et souvent on fait le diagnostic trop tardivement. Il faut y songer devant tout syndrome dysmorphique, devant toute découverte d’un adénome hypophysaire et quand on n’a pas de manifestation typique mais qu’on associe plusieurs complications qui peuvent faire évoquer (diabète, SAS, HTA, syndrome du canal carpien, hypersudation…).  Le diagnostic de l’acromégalie repose sur le dosage de l’IGF1 (et non de la GH)  Le traitement est chirurgical en première intention 2. Syndrome de Cushing On est dans un bilan d’adénome hypophysaire et notre question est : « est-ce que mon adénome sécrète trop d’hormones ? » Ici, il s’agit d’une hypersécrétion d’ACTH, une maladie de Cushing. Il y a une différence entre le syndrome de Cushing et la maladie de Cushing. Un syndrome est un ensemble de signes cliniques, alors qu’une maladie, il faut une cause derrière. Le syndrome de Cushing est l’ensemble des manifestations cliniques liées à un excès de cortisol. Dans les causes du syndrome de Cushing, on va retrouver la maladie de Cushing (c’est une sécrétion excessive d’ACTH par un adénome hypophysaire), mais il existe aussi d’autres causes. Le syndrome de Cushing peut aussi être lié à une sécrétion ectopique d’ACTH ou à des problèmes surrénaliens (des adénomes surrénaliens qui sécrètent trop de cortisol par exemple). Il y a donc vraiment une différence entre le syndrome de Cushing, qui est l’ensemble des manifestations qui regroupent un excès de cortisol et la maladie de Cushing, qui est l’étiologie de ce syndrome (adénome hypophysaire corticotrope). Les signes d’un syndrome de Cushing sont multiples et variés car le cortisol joue un rôle majeur dans l’organisme : on dit souvent que c’est l’hormone du stress. On va la sécréter face à une pathologie intercurrente, dans des circonstances où on demande à son organisme de réagir et cela va donc augmenter la tension artérielle, stimuler le SNC, entraîner une fonte des muscles… Un excès chronique de cortisol va entraîner toute une myriade de symptômes qui vont être plus ou moins spécifiques. Cela va en effet être responsable de plein de symptômes que l’on va retrouver très fréquemment en pratique clinique et, pour autant, cela ne sera pas forcément une maladie de CDBX 2024-2025 © 19/31 Cushing car c’est une pathologie extrêmement rare. Dans notre carrière, on va peut-être croiser 2 ou 3 syndromes de Cushing mais ce n’est pas quelque chose qu’on va voir tous les jours. A l’inverse, une dame avec un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), ça représente 15 % de la population générale et on va en voir à foison. On ne peut donc pas rechercher un syndrome de Cushing à chaque fois qu’on voit une dame qui a une prise de poids, un hirsutisme et un diabète : cela ne serait pas rentable ni logique. Il faut donc connaître les signes du syndrome de Cushing mais surtout les symptômes qui sont spécifiques. Quand on va avoir des signes non spécifiques, on va rechercher ces signes spécifiques pour savoir si on doit aller plus loin dans l’exploration biologique. On ne peut pas faire une recherche du syndrome de Cushing à tous les gens diabétiques par exemple, ça n’a pas de sens et on aurait plus de faux-positifs à nos examens que de diagnostics de maladies de Cushing. L’excès de cortisol peut entraîner :  un diabète, une HTA, des aménorrhées, des hyperandrogénies : ce sont vraiment des symptômes peu spécifiques que l’on va croiser très fréquemment dans la vie de tous les jours.  Les signes moyennement spécifiques sont l’obésité facio tronculaire, le comblement des creux sus-claviculaires et la bosse du bison (ce sont les premiers signes auxquels on pense pour une maladie de Cushing). Cela peut certes être un signe très spécifique si la prise de poids est modérée : si par exemple une personne a pris 10kg mais qu’elle les a tous pris au niveau du tronc, qu’ils comblent les creux sus-claviculaires et qu’il y a une bosse du bison,à ce moment là c’est spécifique. Si une personne a pris 50kg : ils vont aussi être répartis aussi au niveau du tronc, elle va aussi avoir un comblement des creux sus-claviculaires et une bosse du bison mais ça ne sera pas spécifique d’une maladie de Cushing. Donc, si c’est une prise de poids modérée et vraiment répartie au niveau facio tronculaire, cela doit nous orienter vers le diagnostic mais si c’est une grosse prise de poids, c’est normal qu’il y ait un comblement des creux sus-claviculaires et une bosse du bison. Des signes qu’on ne recherche pas et qui pourtant peuvent faire évoquer sont : l’irritabilité, les troubles du sommeil (une insomnie qui apparaît brutalement avec une prise de poids peut nous orienter) et puis de l’ostéoporose.  Les signes les plus spécifiques qui sont vraiment liés aux effets cataboliques et anti- CDBX 2024-2025 © 20/31  anaboliques du cortisol sont ceux qu’il faut rechercher et qui doivent vraiment nous faire évoquer le diagnostic. Il y a les vergetures abdominales (ou de la racine des cuisses) qui sont larges et pourpres ou la fragilité cutanée : les gens avec des bleus partout dès qu’on les pique, qui ont une peau très fine qu’on dit « en papier de cigarette ». Dans les formes accentuées, on a l’amyotrophie avec une perte de la force musculaire : les gens qui ont du mal à se relever de leur chaise, qui ont le signe du tabouret (on leur fait faire plusieurs génuflexions mais ils n’y arrivent pas). Et puis on a l’érythrose du visage avec des joues très rouges (flush) qui est aussi un signe assez spécifique et qui doit faire évoquer. Tous ces symptômes peuvent être liés à un syndrome de Cushing et on va en croiser énormément dans la vie de tous les jours mais il y a vraiment des signes spécifiques qui doivent nous alerter et nous faire rechercher un syndrome de Cushing, ce sont :  les vergetures au niveau de l’abdomen, de la racine des membres, sous les aisselles : ce ne sont pas des localisations habituelles. Elles sont très larges, pourpres ou violacées. À différencier des vergetures suite à une prise de poids, d’une grossesse qui sont fines et blanches.  la fragilité cutanée : on va retrouver plein de bleus sur le patient ou après une piqûre ils vont développer un hématome  amyotrophie (avec des cuisses très fines)  érythrose du visage (les joues rouges comme si on venait de courir) CDBX 2024-2025 © 21/31 Le syndrome de Cushing peut aussi être observé chez l’enfant même s’il est rare, à évoquer pour un enfant qui prend du poids mais qui ne grandit plus. On peut aussi demander des photos des années précédentes pour voir l’évolution pour observer les changements. Après traitement, on voit vraiment la différence. Par exemple ce patient présente une amyotrophie, une obésité facio-tronculaire, des vergetures au niveau de la racine des membres, des bleus. Après le traitement, on observe une perte de poids, dégagement des creux sus- claviculaires, blanchissement des vergetures. Il peut y avoir des cas très typiques où la prescription clinique est importante et le diagnostic facile (à gauche). À l’inverse, il y a des cas avec un syndrome de Cushing plus modéré où le diagnostic va tarder. Par exemple, cette patiente (à droite) où le diagnostic a été fait en 2005 mais en comparant la photo des années 2004 à celle des années 2000, il y avait déjà probablement un Cushing en 2004 mais les médecins ne l’ont pas écouté. Complications Le syndrome de Cushing est responsable de plusieurs complications, cardiaques et vasculaires, entraînant une surmortalité :  Diabète  Dyslipidémie  HTA  Obésité  Hypercoagulabilité Cela peut aussi entraîner des troubles psychiatriques de par l’effet stimulant du cortisol sur le SNC. Il y a souvent une fragilité existante avec des troubles du sommeil ou de l’irritabilité et qui vont décompenser sur le versant psychiatrique. Cela favorise aussi l’ostéoporose, les fractures, les myopathies, les hypogonadismes. CDBX 2024-2025 © 22/31 Sachant que le syndrome de Cushing peut évoluer en diabète ou vers l’obésité, il y a des études qui se sont intéressées à s’il devait être recherché de manière systématique chez les patients diabétiques avec 813 patients inclus (Tersolo & al, 2012) ou obèses avec 783 patients (Fierabracci & al, 2010). La prévalence du syndrome de Cushing était de 0,7 % pour les patients diabétiques et de 0,8 % pour les patients obèses. Donc l’examen clinique reste primordial et il ne faut tester que les patients que l’on suspecte. C’est ce qu’on retrouve dans les dernières recommandations de la Société française d’endocrinologie (SFE) qui indique un dépistage :  devant les signes cliniques typiques  s’il y a des complications mais dans des populations atypiques (HTA chez le sujet jeune, ostéoporose avant la ménopause). Depistage biologique Le dépistage recherche la présence ou non des caractéristiques physiologiques de l’axe corticotrope :  il ne fait pas produire trop de cortisol, sécrétion limitée en termes quantitatifs sur 24h,  sécrétion suivant un rythme circadien avec un NADIR (sécrétion la plus basse) à 00h et un pic à 8h,  un axe corticotrope qui répond au rétrocontrôle négatif physiologique. Ce rétrocontrôle disparaît quand on a une sécrétion pathologique qui est autonome et dérégulée. Pour dépister un syndrome de Cushing, il ne faut pas avoir une activation fonctionnelle de l’axe corticotrope avec une pathologie interférente comme :  Inflammation/Infection,  Dénutrition,  Grossesse,  Diabète déséquilibré,  Dépression sévère,  Alcoolisme ou sevrage alcoolique. Les différents tests de dépistage :  Cortisol libre urinaire des 24h : recherche sécrétion excessive de cortisol – anomalie quantitative. Facile à réaliser mais contraignant pour le patient qui doit se balader toute la journée avec son pot de 2L de pipi. CDBX 2024-2025 © 23/31   Cortisol salivaire à minuit : recherche perte du rythme circadien de sécrétion du cortisol – anomalie qualitative. Facile à réaliser mais pas remboursé par la sécu et nécessite un laboratoire qui le réalise.  Freinage minute par dexaméthasone (corticoïde exogène) : recherche de la perte du rétrocontrôle – anomalie qualitative. Physiologiquement après administration de dexaméthasone, l’axe corticotrope va être freiné par baisse de l’ACTH et donc une baisse de cortisol, que va être retrouvé dans le dosage sanguin de cortisol le matin à 8h. Dans le syndrome de Cushing, on a une sécrétion de cortisol autonome, indépendante et résistante au rétrocontrôle. Il n’y aura donc pas de baisse de cortisol. Facile à réaliser, 2 cp de dexaméthasone + 1 prise de sang à 8h à jeun. Cependant, il peut y avoir une variabilité d’absorption qui peut donner un faux positif et les interactions médicamenteuses. Il peut aussi y avoir une interprétation erronée avec élévation des protéines porteuses du cortisol, la CBG, avec les pilules oestroprogestatives. Le dosage va donc être faussé car le cortisol inactif va aussi être dosé entraînant une fausse élévation de cortisol. C’est au médecin de choisir le test le plus adapté au patient et celui qui est disponible. Voilà l’arbre pour la réalisation des tests de dépistage : Au bout de 2 tests avec une réponse anormale, il est adressé à l’endocrinologue. Etiologies Après avoir prouvé qu’il y a un syndrome de Cushing, il faut rechercher les étiologies du syndrome de Cushing. La professeur répète de faire attention à la distinction malade de Cushing/syndrome de Cushing. Un syndrome de Cushing peut avoir plusieurs causes qu’il faut explorer. Il faut rechercher si l’excès de cortisol provient des surrénales ou de l’hypophyse. On va doser l’ACTH, pour faire la distinction entre :  les hypercorticismes à ACTH-indépendant = l’excès de cortisol provient des surrénales, ce qui entraîne un rétrocontrôle négatif et donc une baisse d’ACTH. La cause des hypercorticismes à ACTH-indépendant est : CDBX 2024-2025 © 24/31  ◦ un adénome surrénalien, ◦ un corticosurrénalome malin, ◦ une hyperplasie bilatérale des surrénales.  Les hypercorticismes à ACTH-dépendant = problème provenant d’une sécrétion inadaptée d’ACTH d’origine hypophysaire ou ectopique = problème central. Le plus souvent, la sécrétion d’ACTH est souvent normale avec un excès de cortisol, elle sera donc inadaptée par rapport à l’hypercortisolisme : ◦ Maladie de Cushing ◦ Sécrétion ectopique d’ACTH. WARNING : Faire le dosage du couple ACTH/cortisol avant d’aller faire une imagerie. La prof parle de patients avec un syndrome de Cushing, donc réalisation d’une imagerie qui retrouve un nodule surrénalien et donc on leur a retiré la surrénale. Alors que c’était un hypercortisolisme ACTH- dépendant, donc les étiologies n’ont rien à voir avec les surrénales. En plus, les nodules surrénaliens sont fréquents et leur fréquence augmente dans un syndrome de Cushing car les surrénales travaillent beaucoup. En fonction de l’ACTH, on réalise :  un TDM surrénalien pour les hypercorticismes à ACTH-indépendant,  l’IRM hypophysaire pour un hypercortisolisme à ACTH-dépendant. Le traitement du syndrome de Cushing est la chirurgie pour enlever la tumeur responsable pour retrouver un axe normal. CDBX 2024-2025 © 25/31 Points à retenir 3. Hyperprolactinemie La professeur présente une situation clinique qui illustre l’hyperprolactinémie : « Bonjour Docteur, je n’ai plus mes règles depuis 3 ans… ». C’est le cas le plus fréquent des syndromes d’hypersecrétion hormonale, alors que les 2 cas précédents sont rares. Les prolactinomes sont les cas les plus fréquents d’adénome hypophysaire sécrétant. Signes cliniques L’hyperprolactinémie entraîne :  galactorrhée qui n’est pas systématique. Pour avoir une galactorrhée, il faut un tissu mammaire imprégné en œstrogène. C’est pour cela que l’on ne retrouve pas de galactorrhée chez les hommes, qui n’ont pas d’imprégnation œstrogénique. Elle est soit spontanée, soit elle peut être recherchée en pressant le sein pour voir s'il y a du lait.  symptômes liés à l’insuffisance gonadotrope, car la prolactine inhibe l’expression de la kisspeptine dans les neurones à kisspeptine, ce qui engendre une baisse du relargage de GnRH entraînant in fine une baisse de la sécrétion de FSH et de LH : ◦ aménorrhée, spanioménorrhée ◦ Infertilité ◦ Ostéoporose ◦ troubles de la fonction sexuelle, infertilité, ostéoporose Distinction entre prolactinomes ≠ hyperprolactinémie : les prolactinomes sont des adénomes lactotropes qui sécrètent trop de prolactine, c’est une des étiologies de l’hyperprolactinémie. CDBX 2024-2025 © 26/31 Distinction entre macroprolactinémie ≠ macroprolactinomes : le dosage de la prolactine est complexe. La prolactine peut former des complexes inactifs : la big-prolactine et la big-big- prolactine qui correspondent à la prolactine couplée aux Ig. En fonction des kits de dosage, on peut avoir un dosage qui inclut ces complexes inactifs qui correspondent à la macroprolactinémie. La professeur illustre ça par un exemple d’un patient qui n’a pas d’hyperprolactinémie et qui réalise un dosage avec 10 lits différents dans 10 laboratoires. Les résultats varient entre 20 ng/ml et 180 ng/ml. Petit laïus pour faire attention, car un chiffre reste un chiffre et ne remplace jamais la clinique. Une patiente avec une prolactine à 100 ng/ml sans trouble du cycle, sans galactorrhée et avec des cycles réguliers. Certains vont se monter des diagnostics juste pour le chiffre, donc ils vont réaliser un IRM hypophysaire et retrouver un adénome hypophysaire, et donc commencer un traitement. Alors qu’elle n’avait rien et que la prolactine était faussement augmentée. Il faut réaliser un 2ème prélèvement dans un autre laboratoire. Étiologies Différentes étiologies entraînent une hyperprolactinémie :  Un déficit hypothalamique de la dopamine de par l’effet inhibiteur de la dopamine sur la sécrétion de la prolactine, ce qui va lever l’effet inhibiteur de la dopamine. Il y a plusieurs agents pharmacologiques qui vont être des antagonistes dopaminergiques et entraîner une hyperprolactinémie (= hyperprolactinémie secondaire ou iatrogène) : ◦ Neuroleptiques (phénothiazines, halopéridol, sulpiride) ◦ Antidépresseurs (tricycliques et IMAO) ◦ Œstrogènes ◦ Morphinique ◦ Vérapamil ◦ Méthyldopa ◦ Métoclopramide, dompéridone (à demander +++ car facilement accessible en pharmacie)  Une stimulation des cellules lactotropes par les œstrogènes ou la TRH, donc on peut retrouver une hyperprolactinémie dans le cadre d’une hypothyroïdie secondaire.  Insensibilité des cellules lactotropes à la dopamine : les prolactinomes sont des adénomes hypophysaires développés à partir des cellules lactotropes qui vont sécréter de la prolactine de manière indépendante à tout rétrocontrôle. Il y a les microprolactinomes (< 1 cm) et les macroprolactinomes (≥ 1 cm).  Interruption du trafic de la dopamine par le biais de la tige pituitaire (= hyperprolactinémie de déconnexion) : macroadénome, craniopharyngiome, infiltration de la tige pituitaire. CDBX 2024-2025 © 27/31 Pour faire la part des choses entre les différentes étiologies, on va se baser sur les valeurs de la prolactine car elles sont bien corrélées : Stratégie diagnostique Après confirmation d’une hyperprolactinémie, on réalise une IRM hypophysaire pour identifier un :  microadénome, qui étant couplé à l’hyperprolactinémie, est un microprolactinome  macroadénome, qui étant couplé à une hyperprolactinémie très augmentée > 200 ng/ml est un macroprolactinome ou si l’hyperprolactinémie est faible < 200 ng/ml, fera penser à une hyperprolactinémie de déconnexion. Traitement C’est le seul adénome hypophysaire qui ne se traite pas chirurgicalement, car il y a un agoniste dopaminergique qui existe, qui est très efficace sur l’inhibition de la sécrétion de prolactine et sur la réduction du volume tumoral. CDBX 2024-2025 © 28/31 Points à retenir C) Insuffisances antéhypophysaires Face à un adénome, après avoir éliminé le syndrome tumoral ou le syndrome d'hypersécrétion, le dernier élément à rechercher, c’est si l’adénome est responsable d’une insuffisance antéhypophysaire. De par sa taille et la compression qu’il exerce, il peut plus ou moins perturber le fonctionnement physiologique de l’hypophyse. L’organisme va protéger les axes qui sont vitaux à la vie. On retrouve d’abord une atteinte des axes qui ne sont pas essentiels (axe somatotrope, axe lactotrope où il n’y a pas de signes cliniques) et qui ne sont pas recherchés. Puis on retrouve une atteinte de l’axe gonadotrope qui est nécessaire à la reproduction, l’axe thyréotrope qui a un impact important et enfin l’axe corticotrope qui est vital et son insuffisance constitue une urgence. On ne peut pas se contenter de doser l’hormone hypophysaire, il faut doser le couple hormone hypophysaire/hormone périphérique. 1. Insuffisance thyréotrope Un patient qui a un adénome hypophysaire sans syndrome d'hypersécrétion et sans syndrome tumoral. On se demande si l’axe thyréotrope fonctionne normalement. En dosant seulement la TSH, si elle est normale, on ne peut pas conclure qu’il n’y a pas d'insuffisance. Dans le cas :  d’une TSH normale avec un T3L et un T4L bas, la TSH est inadaptée par rapport aux hormones thyroïdiennes. Il y a une hypothyroïdie centrale.  d’une TSH normale avec un T3L et un T4L normal, il n’y a pas d’hypothyroïdie centrale.  d’une TSH normale avec un T3L et un T4L élevé, il y a un adénome thyréotrope. 2. Insuffisance gonadotrope Pour évaluer si un patient a une insuffisance gonadotrope dans le cadre de son adénome : CDBX 2024-2025 © 29/31   si on a une FSH/LH normale avec une testostérone basse, la FSH/LH sont inadaptées pour le contexte, il a une insuffisance gonadotrope.  Si on a une FSH/LH normale avec une testostérone normale, il n’y a pas d’insuffisance gonadotrope. 3. Insuffisance corticotrope Pour évaluer si un patient a une insuffisance corticotrope, on dose le cortisol à 8h (au moment du pic de sécrétion, à l’inverse de la recherche d’une hypersécrétion où on le dose au NADIR) :  si le cortisol est bas < 150 nmol/L (< 5,5 μg/dL), il y a une insuffisance corticotrope.  si le cortisol est élevé > 300 nmol/L (> 11 μg/dL), il n’y a pas d’insuffisance corticotrope.  pour les valeurs intermédiaires, on ne peut pas conclure. On ne peut pas s’aider de l’ACTH car elle va être normale dans les insuffisances corticotropes centrales, à l’inverse des insuffisances corticotropes périphériques où il y a une augmentation de l’ACTH par rétrocontrôle dû à la diminution de cortisol. On fait des tests au synacthène (ACTH synthétique), qui stimule la synthèse de cortisol par les surrénales dans les insuffisances corticotropes centrales. Pour les insuffisances antéhypophysaires globales, il y a une atteinte des 5 axes. Un panhypopituitarisme associe une atteinte antéhypophysaire et un diabète insipide (atteinte post- hypophyse = déficit en vasopressine). III. DIABÈTE INSIPIDE Le diabète insipide n’existe pas dans les adénomes hypophysiaires. Le seul moment où on peut en retrouver, c’est suite à une chirurgie hypophysiaire. Donc si un patient a un adénome hypophysiaire et qu’il a un diabète insipide, il faut rechercher une autre cause, par exemple une atteinte de la post-hypophyse par une tumeur non adénomateuse. On ne l’appelle plus diabète insipide, mais déficit en vasopressine, car certains patients sont morts car ils n’ont pas reçu la vasopressine dont ils avaient besoin pour vivre, mais ont eu leur glycémie surveillée de près. Le déficit en vasopressine entraîne un syndrome polyuro-polydipsique, et ils vont boire 8-10 L par jour pour s’hydrater. CDBX 2024-2025 © 30/31 IV. AUTRES PATHOLOGIES HYPOPHYSAIRES Quand il y a une masse, il faut chercher d’autres étiologies comme les craniopharyngiomes, les kystes, méningiomes, les gliomes, les métastases. Question étudiant : C’est quoi la macroprolactinémie ? Réponse : C’est quand on dose la prolactine active et inactive (qui forme des complexes avec les Ig). Selon les laboratoires, les kits de dosage vont être plus ou moins capables d’être spécifiques à la prolactine active, et moins ils le sont, plus ils vont se fixer aux formes non actives. Cela peut entraîner une prolactine élevée alors qu’elle ne l’est pas réellement, c’est une fausse élévation. Question étudiant : Pourquoi on va faire une recherche d’acromégalie sur un adénome hypophysaire mais pas forcément pour un syndrome de Cushing ? Réponse : C’est une question de fréquence. Ce n’est pas une énorme erreur de faire un test de freinage minute devant un microadénome. Autant l’IGF1 c’est un résultat qui est assez spécifique et assez sensible, donc peu de faux positifs ou faux négatifs. Alors que le dosage du cortisol, il y a plus de faux positifs (10 % sur un test de freinage minute). Donc si on se met à tester plus de patients, même s’ils ne présentent pas de signes cliniques concordants avec le syndrome de Cushing, on va diagnostiquer 10 % qui ne sont pas malades. CDBX 2024-2025 © 31/31  ANNALES D. Les patients acromégalie ont souvent une hypertension artérielle ou une cardiopathie. 2023 E. Les patients acromégalie souffrent souvent de céphalées et QCM 14. Quels sont les symptômes jugés spécifiques du de douleurs articulaires. syndrome de Cushing ? QCM 15. Cocher les réponses exactes : A. Dépigmentation A. Les prolactinomes sont diagnostiqués plutôt chez l’homme B. Douleurs abdominales que chez la femme. C. Comblement des creux sus claviculaires B. Les prolactinomes peuvent être diagnostiqués lors d’un D. Érythème des jambes E. Buffalo neck bilan d’infertilité. C. En cas de prolactinome chez l’homme, la galactorrhée est QCM 15. Quels sont les dosages utiles au diagnostic d’un très fréquente. adénome somatotrope? D. La cause la plus fréquente d'hyperprolactinémie est le prolactinome. E. Les prolactinomes peuvent être A. Dosage de l’IGF-1 urinaire. B. Dosage de l’IGF-1 plasmatique. diagnostiqués devant des céphalées et des troubles visuels. C. Dosage de la GH à 8h et à minuit. 2021 D. Le cycle de la GH. E. Le dosage de GH en réponse à une hypoglycémie. QCM 6. Quelles sont les conséquences cliniques de l’hyperprolactinémie ? 2022 A. Infertilité féminine B. Hypogonadisme hypogonadotrope QCM 14. Cocher les réponses exactes : C. Sueurs nocturnes abondantes A. L’acromégalie est généralement diagnostiquée D. Gynécomastie tardivement après plusieurs années E. Hypersexualité d’évolution. B. L’acromégalie est responsable d’une augmentation de la QCM 7. Quelles étiologies peuvent être responsables d’un taille. taux plasmatique de PRL à 60 pg/ml (N < 25) C. L’acromégalie est un facteur de risque de survenue de cancer. A. Macroprolactinémie B. Macroprolactinome à prolactine C. Microadénome à prolactine QCM 11. Quels sont les symptômes cliniques caractéristiques en cas d'acromégalie? D. Hypothyroïdie A. Macroglossie E. Prise d’anxiolytiques B. Apnée du sommeil C. Dépilation du sourcil QCM 8. Quels examens biologiques à visée diagnostique D. Alopécie sont indiqués en 1ère intention pour dépister une E. Douleurs articulaires acromégalie en ambulatoire : QCM 12. Quels bilans hormonaux sont utiles au diagnostic de A. Hyperglycémie insulinique l’acromégalie ? B. Dosage de la GH plasmatique A. GH urinaire B. GH plasmatique à 8h C. Cycle de la GH plasmatique C. IGFBP2 D. IGF-1 plasmatique D. IGF1 E. GH après hyperglycémie provoquée par voie orale E. GH/Hyperglycémie provoquée par voie orale QCM 9. Quelles sont les caractéristiques des adénomes non sécrétants QCM 13. Quels sont les symptômes cliniques possibles en cas de ? prolactinome? A. Peuvent présenter un immunomarquage pour les gonadotrophines A. infertilité B. Peuvent n’avoir aucune traduction biologique B. trouble de l’élocution C. Peuvent être à l’origine d’une insuffisance thyréotrope C. céphalées D. Peuvent être à l’origine d’un diabète insipide D. Aménorrhée E. Sont toujours des micro adénomes E. perte de poids 2020 QCM 10. Quelles sont les complications possibles des adénomes hypophysaires ? QCM 51. Quels sont les symptômes cliniques A. Céphalées rétro-orbitaires caractéristiques en cas d’acromégalie ? B. Hémianopsie binasale C. Hémianopsie bitemporale A. Macroglossie. D. Troubles de l’olfaction B. Apnées du sommeil. E. Paralysie oculo-motrice C. Dépilation du sourcil D. Alopécie D. Peuvent être à l’origine d’un diabète insipide E. Douleurs articulaires. E. Sont toujours des microadénomes QCM 52. Quel(s) bilan(s) diagnostic d’acromégalie ? QCM 36. Quelles sont les complications possibles des adénomes hypophysaires ? A. GH urinaire A. Céphalées rétro-orbitaires B. GH plasmatique à 8h B. Hémianopsie binasale C. IGFBP2 C. Hémianopsie bitemporale D. IGF1 D. Troubles de l’olfaction E. Paralysie oculo-motrice E. GHRH 2018 2019 QCM 34. Quels examens biologiques à visée diagnostique QCM 46. Dans l’hypothèse d’un syndrome de Cushing, sont indiqués en première intention pour dépister une quel(s) examen(s) biologique(s) de dépistage peut-on acromégalie en ambulatoire ? prescrire en première intention et en ambulatoire ? A. Test de freinage glucosé de la GH A. Test de freinage minute à la dexaméthasone B. Dosage de la GH B. CLU des 24h C. Cycle de GH plasmatique C. Cortisol plasmatique à minuit D. IGF1 plasmatique D. Dosage de l'ACTH le matin à 8h E. Test d’hypoglycémie insulinique E. Cortisol plasmatique à 8h QCM 35. Quelles sont les caractéristiques des adénomes QCM 47. Une patiente a un syndrome de Cushing confirmé. non sécrétants ? Quel examen est à envisager en deuxième intention ? A. Peuvent présenter un immunomarquage pour les A. IRM hypophysaire gonadotrophines B. Peuvent n’avoir aucune traduction B. TDM surrénalien biologique C. Echographie abdominale C. Peuvent être à l’origine d’une insuffisance thyréotrope D. Dosage de l’ACTH plasmatique E. Test de freinage fort à la dexaméthasone diagnostic d’acromégalie C. Il est parfois nécessaire de recourir à un dosage de GH QCM 48. Quelles pathologies peuvent être engendrées par après hyperglycémie provoquée par voie orale le syndrome de Cushing ? D. Il est parfois nécessaire de recourir à un test à la A. Infarctus du myocarde métopirone B. Diabète sucré E. Il est parfois nécessaire de recourir à un test au synacthène C. Fractures vertébrales D. Symptômes dépressifs 2016 E. Cancer colique QCM 46. En faveur d’une acromégalie, vous retenez : A. Une IGF1 augmentée 2017 B. Une élévation de la GH lors d’une hypoglycémie QCM 31. A propos du syndrome dysmorphique acquis insulinique retrouvé dans l’acromégalie : C. Une freination de la GH lors de l’hyperglycémie provoquée par voie orale A. Il n’existe pas chez l’adulte D. Une élévation du cortisol libre urinaire des 24h B. Il touche les extrémités avec une augmentation de la taille E. Une ACTH effondrée des mains et des pieds C. Il peut entraîner des déformations articulaires 2015 D. Il épargne toujours le visage E. L’évolution du syndrome dysmorphique est lente QCM 12. Parmi les signes cliniques évocateurs d’un syndrome de Cushing, on trouve : QCM 32. A propos du diagnostic biologique de l’acromégalie A. Une obésité facio-tronculaire : B. Une pâleur de visage A. Une concentration sérique de GH basse obtenue à partir C. Une fragilité cutanéo-capillaire d’un prélèvement unique D. Une hypotension artérielle élimine le diagnostic d’acromégalie E. Une amyotrophie quadricipitale B. Un dosage sérique d’IGF1 est indispensable pour porter le QCM 13. Parmi les examens biologiques suivants, lesquels sont indiqués pour le dépistage ambulatoire du syndrome de Cushing ? A. Mesure du cortisol salivaire au coucher B. Mesure du cortisol plasmatique à minuit C. Mesure du cortisol plasmatique à 8h D. Mesure de l’ACTH plasmatique à minuit E. Test de freinage minute à la dexaméthasone  2023 2022 QCM n°6 QCM n° 14 QCM n°14 ABD Aucun ou CE A(B)DE Dans la correction des annales, ils B. certes il y a une augmentation La gynécomastie est une hypertrophie du tissu glandulaire mammaire ont noté CE. Cependant, dans le de la taille mais plutôt au niveau chez l'homme cours, elle précise que les signes des extrémités. qui sont spécifiques au syndrome QCM n°7 de Cushing et qui lui sont propres sont : fragilité cutanée, ABCDE ou CDE ecchymoses multiples, vergetures A VRAI prolactine élevée mais aucun symptôme mais non active larges et pourpres, amyotrophie et biologiquement ; C VRAI ; D VRAI : hypothyroïdie → augmentation de érythrose du visage. Concernant le la TRH et de la TSH, or, la TRH stimule aussi la production de PRL ; E comblement des creux sus- claviculaires et la bosse de bison dans le cours: neuroleptiques+ anti nauséeux ou « buffalo neck », ce sont des OU signes cliniques moyennement spécifiques. On ne peut pas les Doute sur la A et B car dans le cours la macroprolactinémie est bien attribuer directement au une étiologie d\'hyperprolactinémie sauf que là, la PRL est dosé à 60, syndrome de Cushing de manière soit une valeur peut-être basse pour parler de macroprolactinémie systématique. puisque le prof évoque plutôt des valeurs autour de 4000 dans ce cas QCM n° 15 QCM n°15 B BDE QCM n°8 B. VRAI, Le test de dépistage qui D ou DE permet le diagnostic en cas de E : Lorsque l’igf1 est un petit peu élevé on réalise un test de freinage suspicion clinique est le dosage de l’hormone de croissance par l’HGPO d’IGF-1. QCM n°9 E. FAUX, dosage de la GH lors de ABC l’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) QCM n°10 ACE BC : (précisé en neuro et aussi dans la ronéo tumeurs hypophysaire 2021 2022 p.5) une tumeur hypophysaire peut compresser le chiasma QCM n°47 QCM n°32 optique donc perturber le passage des fibres issues des rétines nasales D BC => perturbation des hémichamps visuels temporaux = hémianospsie QCM n°48 bitemporale; D : jamais évoqué, les nerfs craniens atteints sont ABCD peuvent être les III, IV, V et VI, mais en aucun cas l\'olfaction est atteinte 2016 2015 QCM n°11 ABE QCM n°46 QCM n°12 A ACE QCM n°12 DE QCM n°13 E QCM n°13 ACD 2020 2019 QCM n°51 QCM n°34 ABE ACD ou D QCM n°52 QCM n°35 D ABC QCM n°36 ACE 2018 2017 QCM n°46 QCM n°31 AB BCE C : Faux “Le dosage plasmatique nécessite une nuit d’hôpital”