PERİODONTAL HASTALIKLARIN ETKİLEDİĞİ SİSTEMİK DURUMLAR ve HASTALIKLAR PDF

PERİODONTAL HASTALIKLARIN ETKİLEDİĞİ SİSTEMİK DURUMLAR ve HASTALIKLAR Prof. Dr. Abubekir ELTAS Diş hekimleri, uzun yıllardır sistemik hastalıkların periodontal dokular üzerindeki etkilerine odaklanmışlardır. Ancak günümüzdeki kanıtlar, periodontal...

PERİODONTAL HASTALIKLARIN ETKİLEDİĞİ SİSTEMİK DURUMLAR ve HASTALIKLAR Prof. Dr. Abubekir ELTAS Diş hekimleri, uzun yıllardır sistemik hastalıkların periodontal dokular üzerindeki etkilerine odaklanmışlardır. Ancak günümüzdeki kanıtlar, periodontal hastalıkların da sistemik sağlık üzerinde önemli etkileri olabileceğini göstermektedir. Periodontal hastalıklar supra ve subgingival biyofilm varlığının başlattığı kronik enflamatuvar hastalıklardır. Periodontal enflamasyon sonucu periodontal ceplerde oluşan subgingival ülsere alanın boyutu ortalama 15-72 cm2’dir. Orta şiddette periodontitisli bir hastada bu ülsere yüzey alanı, yaklaşık olarak yetişkin bir bireyin avuç içi büyüklüğündedir, daha ilerlemiş yıkıcı periodontal vakalarda ise bu alan daha da geniştir. Bu ülsere ve enflamatuvar cep epiteli tedavi edilmediğinde hastalığın etkisi sadece lokal seviyede kalmaz, sistemik enflamasyona ait biyolojik belirteçlerin de artışına neden olabilir. Enflamasyon varlığında uzak organlar arasındaki iletişim merak edilen bir kavramdır. Bir organdaki enflamatuvar süreç doğrudan başka bir organ veya dokuda patolojilere yol açabilsede, vücudun birbirinden uzak kısımları arasındaki iletişim, hücreler veya çözünür mediyatörlerin ortak sinyal mekanizmalarıyla sağlanır. Periodontal enflamasyon iki mekanizma ile uzak organları etkileyebilir. Bunlar; 1. Periodontal patojenlerin uzak organlara doğrudan migrasyonu ve kolonizasyonu, invaze olunan uzak bölgede enflamatuvar yanıtın ortaya çıkması: Ağız boşluğu vücudun uzak noktalarına kadar patojenlerin yayılması için potansiyel bir kaynak olabilir. Tüm mikroorganimalar ve ürünleri kan dolaşımı yoluyla uzak organlara taşınabilir. Kan dolaşımıyla taşınan bakterilerin miktarı ve hangi organların ağız kaynaklı bakterilere karşı daha hassas olduğu merak edilen bir konu olmasına rağmen, bakteri sayısına bakılmaksızın sağlıklı bir immün sistemin, bakterileri ortadan kaldırmayı başarabildiği gösterilmiştir. Yani yetersiz bir immün sistem, enflamatuvar hastalıkların başlaması ve ilerlemesi için ön koşuldur. Kan dolaşımı ile yayılımda bir diğer önemli faktör ise ağız kaynaklı bakterilerin ağız dışında hangi organ veya dokuda daha çok birikebileceğidir. Vücuttaki tüm hücre ve yapılar kolonizasyon için uygun ortam sunabilir. Öreneğin, periodontopatojen mikroorganizmaların kardiyovasküler dokular ve amniyotik sıvı gibi uzak dokularda izole edilmesi, bu mikroorganizmaların ağız dışında da büyüme ve kolonizasyon için uygun ve güvenli alanlar bulabileceğini göstermektedir. 2. Metastatik periodontal enflamasyon veya kanla taşınan periodontal bakteriler tarafından aktive edilmiş çözünür enflamatuvar sürecin sebep olduğu sistemik enflamasyon: Periodontal hastalıklar metastatik enflamatuvar yolla, karaciğerde akut faz cevabın aktivasyonunu veya periodontal bakteriyemi ile dolaşım sisteminde serbest oksijen radikallerinin salınımı için periferik kan lökositlerini aktive eder. Periodontal hastalıklar sistemik enflamasyonu başlatabilen önemli risk faktörlerindendir. Periodontal hastalıklar diğer sistemik hastalıklarla ortak mekanizmayı paylaşan yollara sahip kronik enflamatuvar durumlardır ve sistemik hastalıklarla aralarında komorbid bir ilişki vardır. 1 Kanıtlar, periodontal enfeksiyonun belirli sistemik hastalıklar için riski önemli ölçüde artırabileceğini veya sistemik koşulların doğal seyrini değiştirebileceğini göstermektedir. Elliden fazla farklı sistemik durum, periodontal hastalıklarla ilişkilendirilmiş olmasına rağmen, hepsinin aynı oranda etkilendiği söylenemez. Periodontal hastalıkların kalp damar hastalıkları (perikoroner kalp hastalığı, koroner kalp hastalığı ile bağlantılı anjina, enfarktüs, ateroskleroz ve diğer vasküler durumlar, inme), diyabet ve hamilelikle ilişkili durumlara (erken doğum, düşük doğum ağırlıklı doğum, preeklampsi) etkisi kanıtlanmıştır. Ayrıca, son yıllarda yukarıda sayılan durumlara olduğu kadar güçlü etkileri olmamakla birlikte romatoid artrit, kronik böbrek hastalığı, bazı kanserler, akciğer hastalıkları ve Alzheimer gibi hastalıkların gelişme ve ilerlemesinde de periodontitisin etkili olabileceğini destekleyen kanıtlar artmaktadır. DİYABET Diyabet pankreastan insülin sekresyonunun yetersizliği, insülin etkisizliği veya insülin molekülündeki yapısal bozukluklar sonucu oluşan hiperglisemiyle karakterize bir hastalıktır. Diyabetin ortaya çıkmasında birden fazla patolojik süreç rol alır. Pankreas hücrelerinin otoimmün yıkımı ile oluşan insülin eksikliğinden, insülin aksiyonlarındaki dirençle sonuçlanan anormalliklere kadar değişebilen çeşitli genetik ve klinik faktörler bu hastalığın etiyolojisinde rol oynayabilmektedir. Diyabette karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasında anormallikler görülür. Bunların temelinde insülinin hedef dokuya etki etmesindeki eksiklikler vardır. İnsülinin etkisindeki eksiklik, yetersiz insülin salınımı ve insüline karşı azalmış doku yanıtıyla sonuçlanır. Diyabette glikoz, yağ ve protein metabolizmasındaki bozulmalar, mikro ve makro dolaşımda değişiklikler meydana getirir. Bunlarla ilişkili olarak, retinopati, nefropati, nöropati, kardiyovasküler komplikasyonlar ve yara iyileşmesinde gecikme gibi diyabetin klasik komplikasyonları ortaya çıkabilir. Glisemik kontrolün takibinde en sık kullanılan yöntem kan hemoglobin A1c (HbA1c) seviyesinin ölçümüdür. HbA1c, glukoz ve hemoglobinin eritrosit içerisinde geri dönüşümsüz olarak birleşmesi ile oluşur ve 8-12 haftalık kan glukoz düzeyini yansıtır. Amerikan Diyabet Birliği (American Diabet Association, ADA) tip 2 diyabetin tanısında HbA1c seviyesinin ≥%6.5 olmasını önermektedir. Patogenez Tip 1, tip 2, gestasyonel ve diğer spesifik diyabet türleri olmak üzere tanımlanmış çeşitli diyabet türleri vardır. Periodontal hastalıklarla, tip 1 diyabet ve gestasyonel diyabet arasında ilişki olduğuna dair çok az kanıt vardır. Bu nedenle, çalışmalar özellikle periodontitis ile tip 2 diyabet arasındaki ilişkiye odaklanmaktadır. Sistemik enfeksiyon, insüline karşı doku direncini artırarak, glikozun hedef hücrelere girmesini önler. Böylece kan glikoz seviyesi yükselir ve normal glisemik seviyenin sürdürülebilmesi için pankreastan insülin üretimi artar. Sistemik enflamasyona katkıda buflunan faktörler diyabet riskini artırır, diyabetin kontrolünü ve diyabet komplikasyonlarının gelişimini etkiler, nihai olarakta diyabetle ilişkili morbidite ve mortaliteyi artırabilirler. Periodontitisli hastalarda periodontopatojen bakteriler ve ürünleri ile sürekli devam eden sistemik mücadele sistemik enfeksyon için iyi tanımlanmış interlökin-1beta (IL-1β), tümör nekrotizan faktör-alfa (TNF-α) ve IL-6 gibi pro-enflamatuvar mediyatörlerin yanı sıra C-reaktif protein (CRP) ve oksidatif stres belirteçlerinin de serum 2 seviyelerinin yükselmesine neden olur. Tümör nekrotizan faktör-α ve IL-6 da dahil çeşitli sitokinlerin artan serum seviyeleri, insülin direncini artırabilir. Bu durum, periodontitisin şiddetine bağlı olarak glisemik kontrolün kötüleşmesini açıklar. Periodontal hastalıklarla ilişkili bu süreç insülin direncine neden olarak, metabolik kontrolü olumsuz etkileyebilir ve uzun sürede diyabet komplikasyonlarının gelişmesine katkıda bulunabilir. Bu nedenle, periodontal hastalıktan kaynaklanan kronik enflamasyon beta hücre fonksiyonu, insülin direnci ve tip 2 diyabet gelişimini etkilemenin yanı sıra diyabetin kontrolünü ve komplikasyonlarını da etkileyebilmektedir. Klinik ilişki Şiddetli periodontitis, tip 2 diyabeti olan ve olmayan kişilerde artmış HbA1c seviyesi ile ilişkilidir. Beş yıldan daha fazla periodontitis hikayesi olup diyabeti olmayan kişilerde HbA1c seviyesinde artış ve glikoz toleransında bozulma görülür. Şiddetli periodontitisli bireylerde, sağlıklı veya hafif periodontitisli bireylere göre diyabet gelişme riski artar. Diyabetli ve beş yıldan daha fazla periodontitis hikayesi olanlarda, periodontitisi olmayanlara göre HbA1c seviyeleri daha yüksektir. Periodontitisin şiddet ve süresine bağlı olarak diyabetin komplikasyonları da etkilenmektedir. Orta ve şiddetli periodontitisi olan tip 2 diyabetli bireylerde, makroalbüminüri, son dönem böbrek hastalığı, aterosklerotik plakların kalsifikasyonu, karotis intimamedial kalınlık ve kardiyo-renal mortalite için risk artar. Gingivitisin HbA1c seviyesi ile ilişkili olduğuna dair hiçbir kanıt yoktur. Tedavi Periodontal tedavi bakteri miktarını ve enflamasyonu azaltarak, sistemik enflamasyonun azalmasına, zamanla insülin duyarlılığının eski haline dönmesine ve dolayısıyla metabolik kontrolün iyileşmesine yardımcı olur. Bu mekanizma aynı zamanda tip 1 ve tip 2 diyabetli bireyler arasındaki periodontal tedaviye glisemik yanıttaki farklılıkları da açıklayabilir. Tip 2 diyabetin patofizyolojisinde insülin direncinin önemli bir rolü varken, tip 1 diyabet insülinin üretimindeki yetersizlik ile ilişkilidir. Bu nedenle periodontal tedaviden sonra azalmış enflamasyon, tip 1 diyabete sahip bireylerde insülin duyarlılığı üzerinde önemli bir etkiye sahip olmayabilir, bu da hastalarda periodontal tedavinin glisemik yanıta etkisini en aza indirir. HbA1c'de azalma, diyabet tedavisinin başarılı olduğunun bir göstergesidir. Periodontal tedavi, HbA1c'de ortalama %0,36'lık bir azalmaya sebep olur. Şiddetli periodontitisli ve zayıf metabolik kontrollü diyabetik hastalarda, periodontal tedaviden sonra enflamasyondaki belirgin azalma sonrası glisemik durumda da kısa sürede iyileşme görülür. Hafif periodontitisili ve orta/iyi kontrollü diyabetli hastalarda periodontal tedavi sonrası glisemik kontrolde hiç değişiklik görülmeyebilir veya çok az değişiklik görülebilir. Periodontal tedaviyi takiben kısa sürede elde edilen azalmış HbA1c seviyeleri, bir farmakolojik rejime ikinci bir ilacın eklenmesiyle elde edilenlere eşdeğerdir. Periodontal tedaviyi takiben bu tür azalmalar 3  uzun vadede sürdürülebiliyorsa, bu durum diyabetle ilişkili morbidite ve mortalitenin azalmasına katkıda bulunabilir. Antibiyotiklerin periodontal mekanik tedavi ile kombine kullanımı glisemik kontrolde ilave fayda sağlamaz. ATEROSKLEROTİK KARDİOVASKULER HASTALIKLAR Aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklar (AKH), koroner kalp hastalığı (miyokard enfarktüsü, anjina), iskemik serebrovasküler hastalıklar (inme) ve periferal arter hastalıklarını içeren hastalık grubudur. Dünya genelinde ölümlerin en sık nedeni olup, tüm ölümlerin yaklaşık %30’unu oluşturmaktadır. Aterosklerotik kardiyovasküler hastalıkların, diyabet, hipertansiyon, sigara ve dislipidemi gibi bilinen risk faktörleri ile açıklanamadığı pekçok vaka görülür. Bu vakalarda lokalize enfeksiyonların sebep olduğu kronik enflamatuvar reaksiyonların etkili olduğu düşünülmektedir. Patogenez Aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklarda, trombogenez ve aterogenez süreçleri önemlidir. Ateroskleroz, damar lümenini kaplayan en içteki tabaka olan arteriyel intima ve onun altındaki düz kas, kollajen ve elastik liflerden oluşan medya tabakalarının kalınlaşmasıdır. Trombogenezde ise trombosit agregasyonu önemli bir rol oynar. Trombosit agregasyonuna, trombosit agregasyonu ile ilişkili protein (platelet aggregation-associated protein, PAAP) sebep olur. Trombosit agregasyonu ile ilişkili protein - pozitif bakteriler dolaşımdaki trombositlerin toplanmasına neden olur, bu da tromboemboli oluşumu ile sonuçlanır. Kanın viskozitesinin artışı da trombus oluşumunu artırarak inme ve iskemik kalp hastalıklarını teşvik edebilir. Fibrinojen kan viskositesini artıran bir proteindir ve plazmada fibrinojenin artışı AKH için risk faktörüdür. Yükselmiş beyaz kan hücre (white blood cell - WBC) sayısı, lökositler ve Koagulasyon Faktör VIII (von Willebrand Faktör, vWF)’de AKH riski ile ilişkilidir. Sistemik enfeksiyonlar fibrinojen, WBC sayıları ve vWF’ü artırarak trombus oluşum riskini artırırlar. Periodontal enfeksiyon aşağıdaki mekanizmalarla trombogenez ve aterogenez süreçlerinde rol oynayarak AKH’ın oluşumunu etkileyebilir: 1. Periodontal enfeksiyon, damar endotelinde sürekli bakteriyel tehdit ile damar lümenin daralması ve aterom oluşumu ile sonuçlanan monosit/makrofaj güdümlü enflamatuvar sürece katkıda bulunarak, aterosklerozun patogenezine doğrudan katkıda bulunabilir: Damar içinde mikroorganizmalar ve bunların ürünlerinin varlığı nedeniyle vasküler endotelde hasar meydana gelebilir. Monositlerin hasarlı damar endoteline yapışmasına, hücreler arası adezyon molekülü-1 (Intercellular Adhesion Molecule-1, ICAM-1), endotel lökosit adezyon molekülü-1 (Endothelial Leukocyte Adhesion Molecule-1, ELAM-1) ve vasküler hücre adezyon molekülü-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1, VCAM-1) dahil olmak üzere endotel hücre yüzeyindeki birkaç adezyon molekülü aracılık eder. Bu yapışma moleküllerinin miktarı bakteriyel lipopolisakkaritler (LPS), prostaglandinler (PG) ve pro-enflamatuvar sitokinlerin dahil olduğu bir dizi faktör tarafından düzenlenir. Monositler endotelin iç yüzeyine bağlandıktan sonra, endotele nüfuz eder ve arteriyel intima altına göç eder. Sonrasında ateromatöz plağın özelliği olan köpük hücrelerini oluştururlar. Daha sonra IL-1, TNF-α ve prostaglandin E2 (PGE2) gibi bir dizi pro-enflamatuvar sitokin üretilir ve bunlar ateromatöz lezyonu yayarlar. Ateromatöz plak oluşumu ve damar duvarının kalınlaşması lümeni daraltır ve damar boyunca kan akışı önemli 4 ölçüde azalır. Ayrıca, P. Gingivalis gibi invazif periodontal patojenler, ateromatik plakların proliferasyonunu indükleyerek, damar lümeninin daralmasında etkili olabilirler. 2. Periodontal enfeksiyonlar sistemik enflamatuvar ekileri ile serum fibrinojen ve CRP seviyesini artırarak AKH riskini artırabilirler: İltihaplı dişeti dokularında lokal olarak üretilen CRP ve ve birçok pro- enflamatuvar mediatör kan dolaşımıyla sistemik olarak da yayılabilirler. Bu sistemik enflamatuvar etki sonucunda, serumdaki fibrinojen seviyesi, beyaz kan hücresi sayıları ve koagülasyon faktörü VIII (von Willebrand faktör) artabilir. Bu nedenle periodontal enfeksiyon, kan viskozitesinin artışını ve trombogenezi teşvik ederek, vasküler hastalık riskini artırır. 3. Subgingival ve supragingival plaktaki PAAP pozitif bakteriler bakteriyemi yoluyla trombosit agregasyonunu artırarak trombus oluşumuna katkıda buunabilir: Supragingival plağın ortak bir bileşeni olan Streptococcus sanguinis ve periodontitis ile yakından ilişkili Porphyromonas gingivalis bakterilerinin bazı suşları tarafından üretilebilen PAAP trombosit agregasyonunu uyarır. Bu nedenle, periodontitis ile ilişkili bakteriemi, dolaşımdaki trombositlerle etkileşerek akut tromboembolik olayları teşvik edebilir. Klinik İlişki Periodontitisin, kardiyovasküler hastalıklar için daha fazla risk oluşturduğuna dair güçlü epidemiyolojik kanıtlar vardır. Fakat bu iki hastalık arasındaki ilişkiyi açıklamak için kullanılan biyolojik mekanizmaların bilimsel desteği yeterli değildir. Periodontitisli bireylerde, periodontal sağlıklı bireylere göre AKH riski %25 artmaktadır. Etkinin derecesi periodontitisin şiddetine bağlı olarak önemli değişkenlik gösterir. Daha fazla plak ve diştaşı olan hastalarda AKH risk artar. Periodontitise bağlı alveolar kemik kaybı artışı ile AKH riski artmaktadır. Sondalama derinliği> 3 mm olan alanların fazlalığı, AKH insidansını artırır. Periodontitis hastalarında, sağlıklı kontrollere göre daha yüksek WBC sayıları ve CRP seviyeleri görülür. Kötü periodontal durum, serum CRP ve fibrinojen seviyelerini artırır. Periodontal tedavi, serum enflamatuvar mediatörlerin seviyelerini azaltabilir ve lipid düzeylerini iyileştirebilir. Periodontal tedavinin, kalp hastalığı riskini azaltmada etkili olabileceğini gösteren kanıtlar yetersizdir. Periodontal tedavinin miyokardiyal enfarktüs ve felç gibi kardiyovasküler hastalık olaylarının insidansı azaltabildiğini gösteren hiçbir kanıt yoktur. OLUMSUZ HAMİLELİK SONUÇLARI Erken Doğum: 37. gebelik haftasının tamamlanmasından önceki doğumları tanımlar. Gebeliklerin ortalama %12'si erken doğum ile sonuçlanmaktadır. Erken doğumlar (ED), bebek ölümleri, mental retardasyon, serebral palsi, patolojik kalp rahatsızlıkları, epilepsi, akciğer ve gastrointestinal sistem problemleri, öğrenme güçlükleri, görme ve işitme kayıpları dahil olmak bir dizi akut ve kronik hastalıkla ilişkilidir. 5 Uterus ve amniyotik sıvıya yayılan bakteriyel enfeksiyonların başlattığı enflamasyonu takiben ED geliştiği ileri sürülmüştür. Enfeksiyon ve enflamasyon erken doğumların %40’ından sorumludur. Genitoüriner sistem enfeksiyonlarının ED üzerindeki rolüne rağmen, erken doğum yapan kadınlarda her zaman pozitif amniyotik sıvı kültürü tespit edilmez. Bu durum uzak enfeksiyonlarla ilişkili bakteri veya LPS'lerin kan dolaşımıyla yer değiştirerek erken doğuma dolaylı olarak aracılık edebileceği hipotezini destekler. Düşük Doğum Ağırlığı: Doğum ağırlığının 2500 gramdan az olması durumudur. Düşük doğum ağırlıklı (DDA) doğumların birincil nedeni ED veya erken membran yırtılmasıdır. Düşük doğum ağırlıklı doğan bebeklerde ölüm, solunumla ilgili hastalıklar, gelişimsel gerilikler ve beslenme problemleri sık görülür. Hamilelik sırasında sigara, alkol veya uyuşturucu kullanımı gibi faktörler, doğum öncesi bakımın yetersiz olması, düşük sosyoekonomik durum, hipertansiyon, genç ya da ileri yaşta anne olma, diyabet, genitoüriner sistem enfeksiyonları DDA riskini artırır. Bununla birlikte, bu risk faktörleri erken doğmuş DDA vakaların yaklaşık dörtte birinde mevcut değildir. Nedeni belirlenemeyen vakalarda maternal enfeksiyonların etkili olduğu düşünülmektedir. Maternal enfeksiyonların çoğu subklinik olduğu için bu ilişkinin gerçek boyutunu belirlemek zordur. Preeklampsi: Daha önce kan basınç değerlerinin normal olduğu bilinen bir gebede 20. gebelik haftasından sonra ortaya çıkan hipertansiyon ve eşlik eden proteinüri ile karakterize durumdur. Hamilelerin %5-10’unda görülebilen bu durum, yeni doğan bebek ve hamilelikle ilişkili anne ölümlerinin başlıca nedenidir. Preeklampsi için birçok potansiyel etiyolojik faktör vardır, bunların birçoğu ateroskleroz ile benzer şekilde plasentadaki vasküler değişiklikleri içerir. Patogenez Periodontal hastalıkların artan olumsuz hamilelik sonuçlarıyla ilişkisi için iki yol vardır: 1. Ağız kaynaklı mikroorganizmalar ağız boşluğundan hematojen yayılma veya genitoüriner sistem yoluyla feto-plasental birime ulaşabilir: Fusobakterium nukleatum, periodontitisli hastalarda oldukça fazla görülen yaygın ağız kaynaklı bir türdür ve ağız boşluğundan amniyotik sıvıya, hematojen yolla ulaşabilir. Bu yayılım aynı zamanda, vajinadan nadiren izole edilen ancak ağız boşluğunda yaygın olan bir mikroorganizma olan Capnocytofaga türlerinin de erken doğum yapan kadınların amniyotik sıvısında ara sıra izole edilmesiyle desteklenmektedir. Erken doğum yapan kadınların amniyotik sıvı kültürlerinden izole edilen F. nukleatum ve alt türleri, alt genital sistemden tanımlanan suşlara göre subgingival plakta bulunanlarla daha fazla eşleşmektedir. Hematojen yayılım dışında, ağız kaynaklı mikroorganizmalar vajinaya oral-genital temas ile de geçebilir. 2. Periodontal dokularda artan enflamatuvar mediatörler doğrudan sistemik vasküler yolla fetal-plasental üniteyi etkileyebilir veya bu mediatörler karaciğerden fetusu etkileyen pro-enflamatuvar sitokinlerin üretimini uyarabilirler: Periodontitis, DDA bebek sayısındaki artışta rol oynayabilen uzak gram-negatif bir enfeksiyondur. Periodontopatojen mikroorganizmalar ve bunların ürünleri, uzak hedef dokularda konağın sitokin üretiminin uyarılması yoluyla gerçekleşen geniş kapsamlı etkilere sahiptir. Geleneksel olarak birincil mekanizmanın vajina ve endoserviksteki artan enfeksiyon olduğu düşünülmektedir. Vajinozis ile ilişkili mikroorganizmalar tarafından üretilen endotoksinler (LPS gibi) ve enzimler, dokulara 6 doğrudan zarar verebilir ve pro-enflamatuvar sitokinlerin ve PG’lerin salınımını uyarabilirler. Normal gebelik boyunca, amniyotik PG seviyesi, doğum eylemini uyaran eşik seviyeye ulaşana kadar istikrarlı bir şekilde yükselir. Maternal enfeksiyon, amniyotik PG üretiminin artmasına neden olarak, gebelik tamamlanmadan önce doğum eyleminin başlayabileceği seviyelere ulaşılmasına neden olabilir. PG’lere ek olarak, erken doğum yapan kadınların amniyotik sıvısında klinik enfeksiyon yokluğunda bile IL-1β, IL-6 ve TNF-α gibi pro-enflamatuvar sitokinler de bulunur. Klinik İlişki Periodontal hastalığı olan annelerde preeklampsi, ED veya DDA bebek sahibi olma riski periodontal hastalığı olmayan annelerden daha fazladır. DDA bebeği olan kadınlarda, normak doğum ağırlıklı bebeği olan kadınlara göre daha fazla dişeti iltihabı, daha yüksek prevalansta ve şiddette periodontitis görülür. Periodontitisli bireylerde, ED (risk oranı, 1.70) ve DDA bebek sahibi olma (risk oranı, 2.11) riski artar. Hamilelik sırasında periodontitis varlığı veya mevcut periodontal hastalığın kötüleşmesi, preeklampsi riskini 2- 2,5 kat artırır. Özellikle, prematüre bebeklerde F. nukleatum, Campylobacter rektus, Provetalla intermedia ve Provetalla micros gibi periodontopatojenlere karşı fetal IgM seropozitifliği prevalansı, normal doğan bebeklere oranla daha yüksektir. DDA bebeği olan kadınların DOS’larında PGE2 ve IL-1 seviyeleri daha yüksektir. DOS'daki PGE2 seviyeleri daha yüksek olan kadınların bebekleri daha küçük ve daha erken doğar. IL-1 ve PGE2'nin DOS seviyeleri ile intraamniyotik IL-1 ve PGE2 seviyeleri arasında ilişki vardır. Periodontal tedavinin olumsuz gebelik sonuçlarının azalmasında etkili olabileceğini gösteren kanıtlar zayıftır. KRONİK BÖBREK HASTALIKLARI Kronik böbrek hastalığı (KBH) böbrek fonksiyonlarının veya glomerular filtrasyon hızının azalması (glomerüler filtrasyon hızının 60 mL/dk/1,73 m2 ’nin altında olması) olarak kabul edilmektedir. Sağlıklı bir yetişkinde, GFH 100 ila 120 mL/dk /1,73 m2 vücut yüzey alanı arasında değişir. Glomerüler filtrasyon hızının 15 mL/dk/1,73 m2 ’den az olması böbrek yetmezliği olarak tanımlanır ve diyaliz veya transplantasyon tedavisi uygulanır. Hastalık, fonksiyonel renal glomerül kaybı, normalde böbrek tarafından atılan toksik bileşiklerin tutulması, kan elektrolitlerinde ve asit-baz dengesinde bozukluklar, anemi, hipokalsemi, sekonder renal osteodistrofi, hiperfosfatemi ve buna bağlı hiperparatiroidizm, hipertansiyon ve genç hastalarda büyüme geriliği gibi komplikasyonlara neden olabilir. Patogenez Kronik enflamasyon KBH için majör risk faktörleri olan hipertansiyon ve diyabet patogenezine katkıda bulunur. Şiddetli periodontitisli kişilerde diyabet komplikasyonlarının insidansında artış görülür. Ayrıca, endotel fonksiyonlarını bozduğu için periodontitisin hipertansiyon üzerinde de olumsuz etkileri olabilmektedir. Bu 7 nedenlerden dolayı periodontal hastalıklar diyabet ve hipertansiyon gelişimini etkileyerek, KBH'nin patogenezinde rol oynayabilirler. Kardiyovasküler hastalıklar ve KBH’lar birçok risk faktörünü paylaşır, bu nedenle periodontal hastalığın böbrek damar sistemine de AKH’na benzer etkileri olduğu varsayılabilir. Kronik enflamasyon, AKH ve KBH için ortak risk belirteçleri olan ve aterosklerozda önemli role sahip, CRP gibi akut faz cevabını ve diğer enflamatuvar mediatörlerin üretimini uyararak, böbrek hastalığının patogenezinde rol oynayan endotel disfonksiyonuna yol açabilir. Klinik İlişki Periodontal hastalıkların, KBH’lara olası etkilerinin kanıtları henüz kesin olmamakla birlikte, son yıllarda elde edilen kanıtlar, KBH’ların ortaya çıkması ve ilerlemesinde periodontal hastalıkların rolünü desteklemektedir. Kronik böbrek hastalığı ve periodontitis arasındaki ilişkinin anlamlı ve tutarlı olduğu gösterilmiştir. Hipertansiyon ve diyabet birincil etiyolojik faktörler olmasına rağmen, periodontitisin hem bu etiyolojik faktörleri hem de sonuç olarak KBH’nın ortaya çıkışını değiştirdiği varsayılmaktadır. ROMATOİD ARTRİT Romatoid artrit (RA), oksidatif stres belirteçleri ve enflamatuvar mediyatörlerin artmasıyla karakterize, etiyolojisi bilinmeyen, ilerleyici, otoimmün, kronik enflamatuvar bir hastalıktır. Şiddetli ağrılara ve eklemlerde hasara neden olur. Romatoid artrit gelişiminde enfeksiyonlar ve antioksidan-oksidan dengenin bozulması risk faktörüdür. Patogenez RA’in, sitrüline protein antijenlerine karşı hastalığa özgü otoantikorların gelişmesiyle kendini gösteren bir otoimmün hastalık olabileceği kabul edilmektedir. Sitrüline proteinler, peptidilarjinin deiminaz enzimleri tarafından üretilir. Önemli periodontopatojen bakterilerden birisi olan Porphyromonas gingivalis peptidilarjinin deiminaz üretir. Bu nedenle, P. gingivalisin periodontal hastalık ve romatoid artrit arasındaki ilişki için kritik olduğu düşünülmektedir. İltihaplı periodontal dokularda sitrüline protein ve peptidlerin oluşma potansiyeli vardır. Bu durum, anti-sitrüline protein antikor reaksiyonuna duyarlı bireylerde romatoid artrit gelişimine neden olabilir. Periodontal tedavi dişeti cebindeki P. gingivalis ve peptidilarjinin deiminaz miktarını azaltabilir, böylece endojen ve bakteriyel sitrülinasyon azalır, daha zayıf bir otoimmün yanıt ortaya çıkar. RA ve periodontitisin birçok ortak genetik ve çevresel risk faktörünü paylaşması da iki hastalığın yakından ilişkili olmasında etkilidir. RA’te, periodontitiste görülene benzer bir şekilde, majör enflamatuvar sitokin ağlarında önemli bir düzensizlik vardır. Periodontitis ve RA’te pro-enflamatuvar sitokinler, anti-enflamatuvar sitokinler ve büyüme faktörlerindeki değişimler benzerdir. Her iki durumda da enflamatuvar yanıtı aktive ettiği bilinen sistemik ve lokal IL-6 ve TNF-α artışı görülürken, anti-enflamatuvar etkileri olduğu bilinen IL-10 ve transforming growth faktör beta seviyelerinde ise düşüş görülür. 8 Klinik İlişki Periodontitisin RA için bir risk faktörü olduğuna dair çok az kanıt bulunmaktadır. Periodontal hastalık ve RA arasındaki ilişkiyi inceleyen epidemiyolojik çalışmaların bulguları çelişkilidir. Periodontitis ile romatoid artrit arasında epidemiyolojik bir ilişki var gibi görünse de bunun tesadüfi mi yoksa ortak risk faktörlerinden mi kaynaklandığı açık değildir. İki hastalık arasındaki nedensel ilişki net değildir. Periodontitisin önlenmesinin veya tedavisinin RA’in başlangıcına ya da ilerlemesine etkisi bilinmemektedir. PNÖMONİ Pnömoni, bakteriler, virüsler, mantarlar veya mikoplazmaların neden olduğu akciğer parankim dokusunun enfeksiyon ve enflamasyonudur. Genel olarak toplumdan veya hastaneden bulaşmış olarak kategorize edilir. Çok çeşitli bakteriler pnömoniye neden olabilirken, toplum kaynaklı ve hastane kaynaklı enfeksiyonlar arasında spektrum büyük farklılıklar gösterir. Toplum kökenli bakteriyel pnömoniye, esas olarak bulaşıcı aerosollerin solunması veya orofaringeal organizmaların aspirasyonu neden olur. Streptococcus pneumoniae ve Haemophilus influenzae en yaygın bakteri türleri olmakla birlikte çok sayıda başka tür de bulunabilir. Hastane kaynaklı pnömoni insidansı, yoğun bakım ünitelerinde veya ventilatör desteğinde olan ağır hastalar arasında en yüksektir. Hastane kaynaklı pnömoniye çoğunlukla gram negatif aerobik organizmalar neden olurken, birçok vaka ise subgingival bölgede bulunan bakterilerinde dahil olduğu anaerobik bakterilerin neden olduğu enfeksiyonlar sonucudur. Hastane kaynaklı bakteriyel pnömoni, çok yüksek morbidite ve mortalite oranına sahiptir. Patogenez Genel olarak, pnömoninin patogenezinde, bakteri içeren orofaringeal orijinli salgıların aspirasyonu ve konakçı savunma mekanizmalarının yetersizliği vardır. Orofaringeal mikrobiyatanın alt hava yoluna yerleşmesini kolaylaştırabilen endotrakeal tüplere sahip zayıf, yaşlı veya bağışıklığı zayıflamış kişiler pnömoni için hassastır. Ağız bakımının kötü olması akciğer fonksiyonlarını etkileyerek, bakteriyel pnömoni gelişmesine katkıda bulunabilir. Huzur evlerinde yaşayanlar, hastanede yatan kişiler ve solunum yetmezliği nedeniyle mekanik ventilasyona ihtiyaç duyan hastalar ağız kaynaklı bakterilerin neden olduğu pnömoni için yüksek riskli gruplardır. Solunum sistemi için potansiyel patojenlerin orofaringeal bölgeye kolonizasyonu genellikle geçici bir olaydır, ancak bu tür bir kolonizasyon hastanede yatış sırasında artar. Hastanede ne kadar uzun süre kalınırsa, bu patojenlerin prevalansı o kadar artar. Solunum sistemi için potansiyel patojen bakteriler ağırlıklı olarak 9 gastrointestinal kanalda bulunur ve özofagus yoluyla orofarinkse geçebilirler. Daha sonra bunların aspirasyonu pnömoniye neden olabilir. Ayrıca mikrobiyal dental plak, potansiyel solunum patojenleri için rezervuar görevi görebilir. Bu patojen bakteriler poliklinik ortamındaki hastalara göre daha çok yoğun bakım ünitelerindeki hastaların supragingival plağı ve yanak mukozasından izole edilir. Mikrobiyal dental plakta rutin olarak bulunmayan potansiyel solunum patojenleri, uzun süre hastanede kaldıktan sonra plağın kolonizörü haline gelebilir. Potansiyel solunum patojenlerinin kolonize olduğu bir plağın aspirasyonu sonucunda hastane kaynaklı pnömoni gelişebilir. Klinik İlişki Ağız sağlığının iyileştirilmesi, risk altındaki çeşitli popülasyonlarda, pnömoninin önlenmesinde önemli rol oynar. Diş fırçalama ve kimyasal antimikrobiyal tedavi gibi ağız bakım uygulamaları, yoğun bakım ünitelerindeki ve vantilatöre bağlı yüksek riskli hastalarda hastane kaynaklı pnömoni riskini azaltabilir. Bakım evlerinde ve hastanelerde mekanik ağız bakımının sağlanması, solunum yolu enfeksiyonları ve pnömoni oluşumunu/ilerlemesini önemli ölçüde azaltabilir. Yaşlı huzurevi sakinlerinde pnömoni kaynaklı ölüm vakalarının %10’u ağız bakımının iyileştirilmesiyle önlenebilir. KRONİK OBSTRÜKTİF AKCİĞER HASTALIĞI Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), kronik bronşit veya amfizemden kaynaklanan, kısmi geri dönüşüm gösteren hava akımı tıkanıklığı ile karakterizedir. Bronşiyal mukoza bezlerinin genişlediği, nötrofillerin ve mononükleer enflamatuvar hücrelerin akciğer dokusunda biriktiği iltihaplanma süreci meydana gelir. KOAH’ta irritanlar solunum yolu mukosasına ulaştığında, epitel hücrelerini ve diğer hücreleri aktive ederler. İnflamatuvar hücrelerin salgılarının uyarılmasıyla hava yolu mukozasında, lümende ve parenkimal dokuda özellikle ekspiratuar hava akımının kısıtlanmasıyla sonuçlanan değişiklikler meydana gelir. KOAH’ın gelişme ve ilerlemesinde akciğer enfeksiyonları önemlidir. Özellikle alevlenme periyotlarının nedenleri arasında viral ve bakteriyel enfeksiyonlar ilk sırada yer alır. KOAH’ta hem monosit kaynaklı makrofajların hem de alveolar makrofajların fagositoz etkinlikleri azalır. Hasta ağırlaştıkça alevlenme sayısının artması ve bakteriyel kolonizasyonun artışı fagositozun azalması ile ilişkilidir. Patogenez Ağız boşluğu ve alt solunum yolunun yakınlığı ve ilişkilerinin sürekliliği, ağız boşluğu ile akciğerler arasında paylaşılan bir flora meydana getirir. Periodontal hastalık, esas olarak konak savunma mekanizmasının bu mikrobiyal yayılmayı veya bunların etkilerini engelleyemeyeceği kadar bozuk olduğu durumlarda, farklı akciğer patolojilerini etkileyebilir. Dental plağın aspirasyonu ve/veya periodontal ceplerden enflamatuvar mediyatörlerin ve mikrobiyal dental plaktaki mikroorganizmaların kan yolu ile yayılması akciğerlerdeki enflamatuvar süreci etkileyebilir. Klinik İlişki 10  Periodontal hastalığı olanlarda, olmayanlara oranla KOAH riskinin arttığı düşünülmekle birlikte, iki hastalık arasında güçlü bir ilişki kurmak için daha fazla kanıta ihtiyaç vardır. Periodontal tedavi, KOAH alevlenmelerinin sıklığında azalmaya neden olabilir. KANSER Kanser, bir hücre klonunun kontrolsüz büyümesi, köken aldığı organa ve diğer organlara invazyon ve metastazı ile karakterize bir hastalık grubudur. Patogenez Periodontal hastalığın kanser gelişimine etki mekanizması tam olarak açık değildir. Varsayılan mekanizmaların çoğunda kalıcı düşük dereceli enflamasyonun kanser oluşumunda önemli rol oynadığı düşünülür. Enfeksiyonun da enflamasyonunu teşvik ederek, kötü huylu değişimin meydana gelmesi için gerekli olan biyolojik süreçlerde önemli rol oynayabileceği tespit edilmiştir. Enflamasyon hücrelerde DNA mutasyonlarına yol açabilir veya DNA onarım mekanizmalarını bozabilir. Enflamatuvar hücreler serbest radikalleri, sitokinleri ve kemokinleri üreterek hasara daha fazla katkıda bulunabilir. Bu ürünler, daha fazla enflamatuvar hücre oluşumunu uyararak, kısır döngü oluştururlar. Periodontal hastalığın, kronik düşük dereceli enflamasyona neden olarak bu sürecin bir parçası olabileceği düşünülmektedir. Periodontal hastalıklarla ilişkili olan patojen mikroorganizmalar, kan damarlarının ateromatöz plakları, lenf nodları, akciğer aspiratı, perikardiyal sıvı, karaciğer dokusu, spinal enfeksiyon ve bademcik de dahil olmak üzere vücudun birçok yerinden izole edilebilmektedir. Ağız kaynaklı mikroorganizmalar mide, kolon (kolorektal adenomlar) ve kolorektal prekanseröz lezyonlarda, karsinomlar, oral karsinomlar, özofagus ve mide gibi dokuların kanserli bölgelerinde de bulunur. Bu bakteriler bulundukları bölgede sistemik veya lokal enflamatuvar tepkiye neden olarak, kanserojen sürece katkıda bulunabilecek kalıcı, düşük dereceli enflamasyon oluşumuna yol açabilir. Periodontal hastalığın bu mekanizma ile de kanser oluşumunu etkileyebileceği varsayılmaktadır. Klinik İlişki Periodontal hastalık ile belirli kanserlerin oluşma riski arasındaki ilişkiye dair bilgiler hala gelişmektedir. Periodontal hastalık ve kanser riskiyle ilgili epidemiyolojik kanıtlardan elde edilen mevcut veriler çoğunlukla pozitif bir ilişkiye işaret etmektedir. Özellikle ağız boşluğuna çok yakın olanlar gibi belli anatomik bölgeler için riskin daha yüksek olabileceği görülmektedir. Bununla birlikte, periodontal hastalık ve kanser riski arasındaki ilişkinin kesin varlığını kanıtlamak zordur. Periodontal hastalık ve toplam kanser insidansı arasında pozitif ilişki vardır. Periodontal hastalıklar ile baş ve boyun kanseri gelişim riski arasında ilişki olduğuna dair güçlü kanıtlar vardır. Periodontal hastalıklar, ağız kanserleri ve ayrıca prekanseröz ağız lezyonu olan lökoplaki ile ilişkilidir. Epidemiyolojik veriler periodontal hastalık ile ağız, orofaringeal ve özofagus kanserleri arasında pozitif ilişkiyi destekler, fakat ilişkinin nedensellik boyutu anlaşılamamıştır. 11  Akciğer kanseri riskiyle ilişkili olarak periodontal hastalık ve sigara kullanımı arasında sinerjistik etki vardır. Periodontal hastalık ile mide, pankreas ve kolorektal kanserler arasında ilişki bulunamamıştır. Bazı anti‐enflamatuvar ilaçların kolorektum, yemek borusu, mide ve safra yolları dahil olmak üzere bazı kanserlerin önlenmesine veya azaltılmasına yardımcı olabileceği gösterilmiştir. Periodontal tedavinin de sistemik enflamasyon belirteçlerini önemli ölçüde azaltarak, bu ilaçlarla benzer etkiler gösterebileceği düşünülebilir. Enflamasyonun periodontal hastalık ve/veya patojenler ile kanser riski arasındaki ilişkiye aracılık edebileceğini gösteren bazı kanıtlar vardır. Kanser gibi multifaktöriyel ve çok uzun sürede gelişen hastalıklarda, ilişkili diğer tüm faktörlerin kontrol edilmesi zordur. Yine de eldeki veriler periodontitis ile özellikle baş-boyun ve sindirim sistemi kanserleri arasında ilişki olabileceği desteklemektedir. ALZHEİMER HASTALIĞI ve Diğer BİLİŞSEL BOZUKLUKLAR Alzheimer hastalığı (AH), santral sinir sisteminde nöron ve sinaps kayıpları sonucu ortaya çıkan, davranışsal bozukluklar, bilişsel işlevlerde azalma, öz bakım yetersizlikleri ile karakterize ilerleyici nörodejeneratif hastalıktır. Tau ve amyloid-β proteinlerinin anormal birikimiyle karakterize olup, bu süreç spesifik olarak sinir sistemini etkiler. AH’nın başlaması ve ilerlemesinde etkili olabilecek faktörlerle ilgili farklı hipotezler ortaya atılmıştır. Enfeksiyonların bu konuda önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Klinik ve subklinik enfeksiyonların, AH’nin ilerlemesine neden olabilecek çeşitli mekanizmalarla ilişkisi bulunmuştur. Patogenez Periodontal hastalıkların, enflamatuvar ve periodontopatojen mikroorganizmalar vasıtasıyla, AH’na etkisi açıklanmaya çalışılmaktadır. Enflamatuvar hipotezde, uzun süreli periodontitise maruz kalmanın sistemik enflamatuvar etkilerinin vücutta kronik nöroenflamasyona neden olarak paylaşılan genetik faktörlerle birlikte AH gelişimini etkileyebileceği düşünülmektedir. Patojenik hipotez ise ağız kaynaklı patojenlerin, virüslerin ve bunların antijenlerinin kan-beyin bariyerini geçtiğine ve beyinde doğrudan enflamatuvar değişikliklere neden olduğuna dair kanıtlara dayanmaktadır. Genel olarak, çalışmaların çoğu periodontitis ile bilişsel değişiklikler arasında bir ilişkiyi desteklemektedir, ancak ilişkinin gerçekleşmesi için uzun süreli maruz kalmanın gerekli olduğu düşünülmektedir. AH’da, ilk patolojik değişim demansın başlamasından on yıllar önce meydana gelmektedir. Periodontal hastalık, AH’nın patogenezinin her aşamasını etkileyebilme potansiyeline sahiptir. Alzheimer hastalığının erken aşamalarında periodontal hastalık, amiloid β üretimi, amiloid β klirensi, tau fosforilasyonu, sinaps ve nöronal işleyiş, nörotransmisyon ve bağışıklık yanıtları gibi birden fazla patojenik süreci etkileyebilir. AH ilerledikçe nörodejenerasyon ve nöronal kayıp gibi geri dönüşü olmayan hasara da katkıda bulunabilir. Klinik İlişki 12  Klinik kanıtlar AH ile periodontal hastalık arasındaki ilişkiyi desteklese de, kanıtlar nedenselliği doğrulamak için yeterli değildir. Alzheimer hastalığının insidansı, periodontal hastalıklı bireylerde daha fazladır. Demanslı kişilerde de periodontal hastalık prevalansı daha fazladır. Sık periodontal bakım bildiren bireyler, seyrek periodontal bakım bildirenlere kıyasla daha düşük beyin amiloid β birikimine sahiptir. Periodontal hastalığı olan bilişsel olarak normal yaşlı deneklerin, periodontal sağlıklı bireylere göre beyinlerinde daha yüksek düzeyde amiloid birikimi görülür. Demans veya AH için etkili tedaviler yoktur, bu nedenle bilişsel gerileme için değiştirilebilir risk faktörlerinin tanımlanması birinci derecede önemlidir. Bu nedenle periodontal tedavi sonrası sistemik enflamatuvar yanıtın iyileşmesi önemlidir. SONUÇ Periodontal hastalık, diğer sistemik enflamatuvar hastalıklarla ortak yolları paylaşan kronik enflamatuvar bir durumdur. Bu nedenle, periodontitis ile diyabet, kardiyovasküler hastalıklar ve olumsuz gebelik sonuçları gibi enflamatuvar hastalıklarla arasında komorbid ilişkiler için güçlü kanıtlar vardır. Bununla beraber, periodontal enfeksiyonlar, romatoid artrit, kronik obstrüktif akciğer hastalıkları ve kronik böbrek hastalığı için de az da olsa risk faktörü olarak kabul edilebilir. Periodontal hastalık, birçok sistemik hastalık riskini artırabilir. Bazı biyolojik mekanizmalar periodontal enfeksiyonun rolünü destekler, ancak bu durumlarda periodontal hastalıklar, sistemik hastalıkların nedeni olarak değil, hastalıkların değiştirilebilir birçok potansiyel risk faktöründen biri olarak değerlendirilmelidir. Bununla birlikte, periodontal hastalıkların tartışılan durumların herhangi biri için nedensel etki oluşturup oluşturmadığına dair herhangi bir sonuca bugün için ulaşılamamıştır. Her geçen gün periodontal tedavinin sistemik iltihaplanma seviyelerinin azalmasına neden olduğunun kanıtları artmaktadır. Fakat sistemik hastalıkları önlemede veya olumsuz klinik etkilerini azaltmada periodontal tedavinin etkili olabileceğini gösteren kanıtlar yeterli değildir. Bu bölümde ifade edilen bilgilerin ışığında, ağız boşluğunun insan vücudunun ayrılmaz bir parçası olduğunun ve “sağlığın” ağız ve dişeti sağlığını da kapsaması gerektiği unutulmamalıdır. KAYNAKLAR 1. Bartold PM, Lopez-Oliva I. Periodontitis and rheumatoid arthritis: An update 2012-2017. Periodontology 2000. 2020;83:189–212. 2. Chapple ILC, Genco R, Berglundh T, Eickholz P, Engebretson S, Graves D, Grossi S, Hasturk H, Kocher T, Lalla E, Lamster I, Lang N, Mealey B, Meyle J, Nesse W, Paquette D, Preshaw P, Taylor G, Taylor J, Velden UV, Walter C, Wenche B, Ylöstalo P. Diabetes and periodontal diseases: consensus report of the Joint EFP/AAP Workshop on Periodontitis and Systemic Diseases. J Clin Periodontol 2013;40(Suppl. 14):S106–S112. 13 3. Genco RJ, Sanz M. Clinical and public health implications of periodontal and systemic diseases: An overview. Periodontol 2000 2020;83(1):7-13. 4. Hasturk H, Kantarci A. Activation and resolution of periodontal inflammation and its systemic impact. Periodontol 2000 2015;69(1):255-273. 5. Kamer AR, Craig RG, Niederman R, Fortea J, de Leon MJ. Periodontal disease as a possible cause for Alzheimer's disease. Periodontology 2000 2020;83:242–271. 6. Linden GJ, Herzberg MC, Bartold M, Glick M, Herzberg M, Hughes F, Holmstrup P, Linden G, Mariotti A, Quirynen M, Scannapieco F, van Winkelhoff AJ. Periodontitis and systemic diseases: a record of discussions of working group 4 of the Joint EFP/AAP Workshop on Periodontitis and Systemic Diseases. J Clin Periodontol 2013;40(Suppl. 14):S20–S23. 7. Mealey B, Klokkevold PR. Newman and Carranza’s Clinical Periodontology. Newman MG, Takei HH, Carranza FA, Klokkevold PR (ed). 13th Ed. Elsevier, 2019:225-236. 8. Nwizu N, Wactawski-Wende J, Genco RJ. Periodontal disease and cancer: Epidemiologic studies and possible mechanisms. Periodontology 2000. 2020;83:213–233. 9. Papapanou PN, Lalla E. Clinical Periodontology and Implant Dentistry. Lindhe J, Lang NP (ed). 6th Ed. Wiley Blackwell, 2015:437-462. 14