Sistema Endocrino SFA PDF

FISIOLOGIA docente Prof.ssa Myriam CATALANO Tutti i diritti relativi al presente materiale didattico ed al suo contenuto sono riservati a Sapienza e ai suoi autori (o docenti che lo hanno prodotto). È consentito l'uso personale dello stesso da parte dello stud...

FISIOLOGIA docente Prof.ssa Myriam CATALANO Tutti i diritti relativi al presente materiale didattico ed al suo contenuto sono riservati a Sapienza e ai suoi autori (o docenti che lo hanno prodotto). È consentito l'uso personale dello stesso da parte dello studente a fini di studio. Ne è vietata nel modo più assoluto la diffusione, duplicazione, cessione, trasmissione, distribuzione a terzi o al pubblico pena le sanzioni applicabili per legge. Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita SISTEMA ENDOCRINO Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita  NATURA E MECCANISMI D'AZIONE DEGLI ORMONI (ORMONI PEPTIDICI, ORMONI STEROIDEI E ORMONI AMMINICI) MECCANISMI DI CONTROLLO IPOTALAMO-IPOFISARIO (FATTORI DI RILASCIO, CONTROLLO A FEED BACK)- ORMONI CORTICOSURRENALI ORMONI PANCREATICI: INSULINA E GLUCAGONE Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita  Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita  Il Controllo Endocrino Regolazione endocrina Regolazione autocrina paracrina Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita  Meccanismi di base della Comunicazione tra cellule: Sinapsi Comunicazione Nervosa Comunicazione Endocrina: Comunicazione Neuroendocrina Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita  Regolazione a Feedback Negativo e mantenimento dello Stato Stazionario Es: Insulina Tessuti muscolare Pancreas e adiposo Riduzione glucosio ematico Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita  Principali funzioni degli ormoni 1)Digestione e assorbimento dei nutrienti 2)Equilibrio idrosalino 3)Crescita e sviluppo 4)Funzioni riproduttive Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita Classificazione chimica degli ormoni 1. Ormoni derivati da amminoacidi 2. Ormoni peptidici 3. Ormoni steroidei Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita Meccanismo di azione degli ormoni ORMONI AMMINOACIDICI ORMONI STEROIDEI ORMONI PEPTIDICI legame a recettori di legame a recettori membrana e intracellulari e generazione di un segnale alterazioni nell’espressione intracellulare di particolari geni “modello del secondo messaggero” “modello dell’espressione genica” Risposte rapide Risposte lente Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita  Classificazione chimica degli ormoni 1 Esempi: tiroxina (T4), triiodotironina (T3), noradrenalina, adrenalina, dopamina 2 Esempi: TRH (orm. rilasciante la tirotropina) ACTH (orm. adrenocorticotropo) PTH (orm. paratiroideo) GH (orm. della crescita) FSH (orm follicolostimolante) TSH (orm. stimolante la tiroide) LH (orm. luteinizzante) hCG (gonadotropina coronica) 3 Esempi: Cortisolo Aldosterone Testosterone Estradiolo Progesterone Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze metaboliti Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienzadella di Roma.vitamina D Riproduzione non consentita  1. Ammine Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita  2. Ormoni peptidici Sintesi nel RE: pre-pro-ormone, pro-ormone Modificazioni nel Golgi: più molecole mature formano vescicole secretorie Secrezione: esocitosi per aumento di Ca2+ o di cAMP Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita 3. Ormoni Steroidei Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita  Ormoni Steroidei Glucocorticoidi regolaz. metabolismo energetico e glucosio (zona fascicolata della corticale Gh. Surrenale) Mineralcorticoidi regolaz. Equilibrio Na+ e K+ (zona glomerulare della corticale Gh. Surrenale) Androgeni ormoni sessuali maschili (testicoli nel maschio e corticale surrenale) Estrogeni ormoni sessuali femminili (ovaie e placenta) Progestinici mantenimento della gravidanza (ovaie e placenta) Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita  Proteine di trasporto circolanti prodotte nel fegato Principale ormone trasportato Proteine trasportatrici specifiche: 1. Globulina che lega il cortisolo 1. Cortisolo, in parte Aldosterone (CBG) 2. Globulina che lega la tiroxina 2. Tiroxina (T4), in parte T3 (TBG) 3. Gobulina che lega gli steroidi 3. Testosterone ed Estradiolo sessuali (ssBG) Proteine trasportatrici generali: 1. Albumina 1. molti steroidi, Tiroxina 2. Transtiretina 2. Tiroxina, alcuni steroidi Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita  Trasformazione periferica degli ormoni: Tiroxina Convertiti in periferia (tessuti bersaglio) in forme più potenti Testosterone dell’ormone originario Angiotensina II Si formano mediante sequenze di trasformazioni 1,25 di-idrossi-vitamina D3 che avvengono in tessuti diversi Degradazione ed Escrezione degli ormoni: Nel fegato: convertiti in forme inattive e coniugati a gruppi Ormoni Steroidei polari (solfato), escreti con le urine e in parte secreti con la bile Ormoni Peptidici Endocitosi mediata dal recettore: recycling del (Es. Insulina e recettore e degradazione Prolattina) proteolitica dell’ormone Inattivati da enzimi di Altri ormoni degradazione che circolano nel Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze sangue ed escreti con le urine Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita Strumento diagnostico Misura della concentrazione ematica degli ormoni In condizioni normali gli ormoni sono presenti nel sangue a concentrazioni dell’ordine di 10-9-10-12 M Radioimmunoassay (RIA) (legame competitivo con radioisotopi) “Test provocativo” (stimolo appropiato) Enzyme-Linked Immunoassorbent Assay (ELISA) (legame ad anticorpi fluorescenti) Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita  RIA=radioimmunobinding assay Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita Enzyme-Linked Immunoassorbant Assay (ELISA) Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita MODALITA’ DELL’AZIONE ORMONALE 1. Ormoni che agiscono tramite recettori di membrana I. che hanno cAMP come secondo messaggero II. che hanno IP3 o DAG come secondo messaggero III. che hanno funzione di canale ionico IV. che hanno attività protein-chinasica 2. Ormoni che agiscono tramite recettori intracellulari Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita  Il modello dei secondi messaggeri Amminico o Peptidico Sistemi di secondi messaggeri: I. adenilato ciclasi / AMP ciclico II.Appunti fosfatidil-inositolo di Myriam Catalano per e glidiacil-glicerolo studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita Gli ormoni che agiscono secondo il “modello del secondo messaggero” modificano la funzionalità delle cellule bersaglio modificando l’attività di proteine preesistenti, usando meccanismi come la fosforilazione e la defosforilazione Risposte Rapide Regolazione di processi e breve termine (acuti) Gli ormoni che agiscono secondo il “modello di espressione genica” modificano la funzionalità delle cellule bersaglio cambiando il ritmo di sintesi di alcune proteine chiave nella cellula Risposte Lente Regolazione di processi a lungo termine (cronici) Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita I. AMP ciclico come secondo messaggero Forma attiva Forma inattiva Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita Recettori di membrana accoppiati all’Adenilato ciclasi mediante le Proteine G Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita Effetti biologici prodotti in risposta ad un aumento di AMP ciclico Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita Esempi di ormoni che utilizzano l’AMP ciclico come secondo messaggero ORMONE TESSUTO BERSAGLIO Ormone adrenocorticotropo Corticale surrenale (ACTH) Adrenalina Cuore, Muscolo scheletrico, Grasso Glucagone Fegato Ormone luteinizzante (LH) Testicoli e Ovaie Ormone paratiroideo (PTH) Rene ed Osso Ormone stimolante la tiroide Ghiandola tiroide (TSH) Ormone follicolostimolante Testicoli ed Ovaie (FSH)Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita II. Inositolo trifosfato (IP3) e Diacilglicerolo (DG) come secondi messaggeri (ES ossitocina e ADH) ATP P-P Segnale intracellulare in diversi processi = fosfatidilinositolo + 2 P RE Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Fosforilazione di proteine cellulari specifiche Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita III. Canali ionici attivati da recettori Il Ca2+ entra secondo il suo gradiente elettrochimico Attiva proteine dipendenti dal Ca2+ Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita IV. Meccanismo di azione di ormoni che hanno recettori con attività di protein-chinasi Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita 2. Ormoni con recettori intracellulari e nucleari Siti accettori sul DNA Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita Meccanismo di azione dell’Aldosterone per aumentare il trasporto di Na+ attraverso le cellule del tubulo renale Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita  Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita Ormoni della midollare del surrene: le catecolamine Stimolano glicogenolisi e lipolisi Provocano incremento della frequenza cardiaca, del volume sistolico, della gittata cardiaca, del consumo di ossigeno Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita Ormoni della midollare del surrene: le catecolamine Azione delle catecolamine tramite i diversi tipi di recettori adrenergici: Recettori Alfa 1: incremento della Glicogenolisi contrazione della muscolatura liscia dei vasi sanguigni e del tratto urogenitale Recettori Alfa 2: rilassamento della muscolatura liscia del tratto gastrointestinale Inibizione di lipolisi, secrezione d insulina, aggregazione piastrinica Recettori Beta 1: incremento Lipolisi frequenza e forza della contrazione miocardica Recettori Beta 2: incremento gluconeogenesi epatica incremento glicogenolisi epatica rilassamento muscolatura liscia bronchi, vasi ematici Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita MECCANISMI DI CONTROLLO IPOTALAMO-IPOFISARIO FUNZIONI INTEGRATIVE NEUROENDOCRINE L’ipotalamo L’ipofisi L’asse ipotalamo-ipofisario Fattori ipotalamici liberanti e inibenti Ormoni ipofisari e loro azioni sugli organi bersaglio Meccanismi di regolazione della secrezione degli ormoni ipofisari.  ipofisi Controlla Tiroide Ghiandole surrenali Gonadi adenoipofisi cell. ghiandolari Responsabile di accrescimento corporeo lattazione e secrezione latte mantenimento bilancio idrico neuroipofisi cell. nervose  arteria ipofisaria superiore Ipotalamo secerne ORMONI TROFICI che Ipotalamo secerne regolano la secrezione di altri ORMONI TROFICI sintetizzati dalla NEURORMONI che vengono adenoipofisi (sistema portale ipotalamo- secreti dalla neuroipofisi ipofisiario) (Fibre nervose) arteria ipofisaria inferiore  ADENOIPOFISI Ormone della crescita GH NEUROIPOFISI Tireotropina TSH Corticotropina ACTH Ormone anti diuretico Ormone luteinizzante LH (Anti diuretic hormon/ADH o Ormone vasopressina) follicolostimolante FSH Ossitocina Prolattina  ADH (vasopressina): ormone antidiuretico Aumenta la secrezione se aumenta osmolarità sangue o del fluido extracellulare diminuisce volume sangue (10%) OSMOCETTORI: presenti sui neuroni ipotalamici, sensibili ai cambiamenti di osmolarità  OSSITOCINA Stimolo: suzione Funzione: aumento della contrazione delle cellule muscolari lisce Ormoni dell’adenoipofisi cellule secernenti principale ormone somatotrope GH corticotrope ACTH tireotrope TSH lattotrope prolattina gonadotrope LH e FSH Ormone della crescita (GH o SOMATOTROPINA ) EFFETTI DEL GH organi viscerali cartilagine gh. endocrine placche epifisarie cuore muscolo scheletrico connettivo cute Controllo secrezione di GH Eccessiva produzione di GH durante l’infanzia o gigantismo durante la pubertà acromegalia  Ormone ADRENOCORTICOTROPO (ACTH) Ritmo circadiano Picco 2-4h prima del risveglio Eventi periodici 2-3 scariche/h  Ormone TIREOTROPO (TSH) Il digiuno diminuisce Ormone glicoproteico la secrezione del TSH accrescimento metabolismo secrezione T3/T4 Ormone TIREOTROPO (TSH) TSH  ORMONI PANCREATICI Regolazione ormonale del glucosio ematico. INSULINA E GLUCAGONE Pancreas endocrino sazietà digiuno  Isolotto di Langerhans (1x106) 25% insulina glucagone 60% 10% somatostatina e connettivo, 4% 1% cellule F (PP)  peptide C pro-insulina  Insulina si trova in circolo non legata a proteine plasmatiche; ha un’emivita di 5-8 min; Peptide C viene secreto in quantità equimolare con l’insulina; non ha attività biologica; é un utile strumento per valutare la funzionalità delle cellule b.  Fattori che influenzano la liberazione di insulina dal pancreas STIMOLATORI INIBITORI aumento Glu ematico somatostatina amminoacidi (lisina, arginina) adrenalina acidi grassi noradrenalina ormoni:gastrina- secretina-GIP digiuno, esercizio fisico acetilcolina diminuizione Glu ematico glucagone sulfoniluree GH, cortisolo obesità  glucosio ematico secrezione di insulina insulina plasmatica captazione di glucosio nei tessuti glucosio ematico Ritorno alla normalità glucosio ematico 80-100 mg/100ml Cellula b Organi bersaglio dell’insulina Fegato Tessuto adiposo Muscolo scheletrico In tutti e tre stimola la captazione di glucosio ed il suo immagazzinamento (ormone dell’abbondanza) INSULINA: MECCANISMO D’AZIONE Effetti dell’insulina sul metabolismo dei carboidrati aumento del flusso riduzione del flusso Effetti dell’insulina sul metabolismo dei lipidi fegato aumento riduzione Effetti dell’insulina sul metabolismo delle proteine aumento numero e attività ribosomi aumento riduzione glucagone Ormone peptidico 29 aa Recettore stimola cAMP Ha un emivita di circa 6 min Il fegato è il principale organo bersaglio  Fattori che influenzano la liberazione di GLUCAGONE dal pancreas STIMOLATORI INIBITORI diminuizione Glu ematico somatostatina amminoacidi (alanina acidi grassi arginina) insulina acetilcolina secretina noradrenalina adrenalina Effetti del glucagone sul metabolismo dei carboidrati Effetti del glucagone sul metabolismo dei lipidi lipolisi fonte energia per muscolo scheletrico e cuore Effetti del glucagone sul metabolismo delle proteine flusso delle sostanze nutritive dopo un pasto flusso delle sostanze nutritive nel digiuno nel digiuno anche il SNC inizia ad usare i chetoni come forma di energia  DIABETE DIAGNOSI SINTOMI: elevati livelli plasmatici poliuria di glucosio (dopo polifagia digiuno notturno>140 perdita di peso mg/100ml)  DIABETE INSULINO-DIPENDENTE (tipo1) incapacità delle cellule b di produrre Ins anticorpi anti cellule b fattori ambientali, virali DIABETE INSULINO-INDIPENDENTE (tipo 2) incapacità dei tessuti bersaglio di rispondere all’Ins (difetto post-recettoriale) livelli plasmatici Ins alti (componente genetica) obesità come causa scatenante  Complicazioni acute del diabete mellito di tipo 1 mancanza acuta di Ins (cellule b) Aumenta la produzione di glucosio e si riduce l’utilizzazione periferica Aumenta la proteolisi e quindi la gluconeogenesi Aumenta la conc. plasmatica di acidi grassi e chetoacidi Aumento [H+] ematica Aumento CO2 Iperventilazione Diminuizione pH sangue < 6.8 COMA DIABETICO CHETOACIDOSICO GLICOSURIA-NATRIURESI  Appunti di Myriam Catalano per gli studenti di Scienze Farmaceutiche Applicate dell'Università Sapienza di Roma. Riproduzione non consentita Gli ormoni tiroidei membrana apicale membrana basale 1) La sintesi è sia intra che extracellulare 2) La presenza dello iodio 3) Il T3 è la forma ormonale più attiva  iodasi stimolo T4 T3 TBG albumina  Effetti degli ormoni tiroidei Stimolano la calorigenesi Aumentano la gittata cardiaca forza e frequenza Aumentano l’ossigenazione del sangue ritmo respiratorio numero globuli rossi Sviluppo e maturazione del sistema nervoso arborizzazione dei neuriti mielinizzazione dei nervi  ….. effetti degli ormoni tiroidei Metabolismo dei carboidrati formazione glicogeno nel fegato captazione glucosio nel muscolo e grasso Ricambio dei lipidi aumento sintesi-mobilizzazione ossidazione Metabolismo delle proteine sintesi proteica (effetti bifasici) secrezione del GH Accrescimento osseo maturazione centri di crescita delle epifisi ossee produzione di IGF-1 nel fegato recettore per il TSH ipotiroidismo primario  Miosina Recettori b-adrenerg. ossificazione Ca2+ATPasi statura enzimi proteolitici citocromo ossidasi etc. Ipotiroidismo primario basso iodio nella dieta Ipotiroidismo di Hashimoto Morbo di Basedown immunoglobuline stimolanti la tiroide o di Graves Ipertiroidismo ADRENALINA CELLULE CROMAFFINI simpatico cortisolo “attacco o fuga”…… azione dell’ADRENALINA sul sistema cardiovascolare aumentata gittata cardiaca (↑forza di contrazione e frequenza) vasocostrizione negli organi interni e pelle vasodilatazione nel muscolo scheletrico su altri tessuti rilassamento muscoli lisci tratto gastrointestinale, vescica urinaria e vie aeree dei polmoni aumentata vigilanza mentale recettori a-adrenergici NE recettori b-adrenergici E Es: a1 muscoli lisci dei vasi aumenta il Ca2+ entrante quindi la contrazione (IP3/DAG) b2 muscoli lisci dei bronchi rilasciamento b1 cuore-tessuto adiposo= accelerazione battito ed aumento contrattilità-lipolisi ADRENALINA: effetti sul metabolismo energetico fegato glicogenolisi glucosio glicerolo lattato lattato glicogenolisi lipolisi glucosio sangue tessuto acidi grassi adiposo muscolo REGOLAZIONE ORMONALE DEL METABOLISMO DEL CA2+ comp. organica (Osteoide) 95% collagene componente inorganica 5% sost. fondamentale amorfa IDROSSIAPATITE Responsabile del rilascio del Ca2+ dall’osso  + GH →IGF-I insulina ormoni tiroidei estrogeni PARATIROIDI: Controllano [Ca2+] plasmatica Feedback negativo cellule principali rilasciano PTH cellule ossifile (non più secernenti)  Ormone paratiroideo (PTH) Pre-pro-ormone Ormone definitivo 9500 KDa, 84 aa Continua infusione: perdita di materiale osseo Somministrazione intermittente: formazione ossea [PTH]= 10-12M Emivita plasmatica 20 min  Normal [Ca++]ecf Basal secretion of PTH Cellula paratiroidea  Riassorbimento di Ca2+ nell’intestino nell’osso duodeno PTH attivo vitD3 tenue digiuno osteoclasti vitD3 ileo passivo calcitonina 9% nel rene tubulo contorto 60% prossimale 30% ansa di Henle PTH, vitD3 1% tubulo contorto distale Effetti del PTH sul rene PTHR cAMP PTH Na+ Ca2+ scambiatore Ca2+ pompa Ca2+ ATPase minuti 2-3 ore tubulo prossimale tubulo distale (cAMP nefrogeno) ore  Effetti del PTH sull’osso inibisce sintesi di collagene osteoblasti stimola attività osteoclasti e la loro maturazione stimola l’osteolisi osteocitaria assorbita con la dieta si trova nelle piante e nei lieviti prodotta nella cute meno potente della VitD3  tubulo contorto prossimale calcitriolo (1,25 diidrossicolecalciferolo) Effetti del calcitriolo sull’osso Alte dosi Basse dosi promuove il promuove la riassorbimento calcificazione potenziando l’effetto del PHT  Effetti del calcitriolo sull’intestino lume proteina trasportatrice cellule duodenali calbindina dei villi e delle cripte Na+ ATPase Ca2+ plasma/LEC Ca2+ Ca2+ 1,25-OH VitD3  Calcitonina Polipeptide di 32 aa Cellule C tiroide EFFETTO: ↓ la conc. plasmatica dello ione calcio e fosfato Effetti della calcitonina SULL’OSSO SUL RENE Rapido: Effetti opposti al PTH ma Riorganizzazione citoscheletro poco efficaci Inibizione attività osteoclasti Lento: Altri bersagli (?): attività analgesica Inibizione produzione osteoclasti e osteoblasti