Seminário de Genética - Penetrância, Expressividade, Pleiotropia e Heterogeneidade (PDF)

UNIVERSIDADE FEDERAL RURAL DA AMAZÔNIA Curso de Enfermagem Disciplina: Genética Geral Profª. Dra. Claudete Rosa Herança Monogênica: Tipos e Variaç...

UNIVERSIDADE FEDERAL RURAL DA AMAZÔNIA Curso de Enfermagem Disciplina: Genética Geral Profª. Dra. Claudete Rosa Herança Monogênica: Tipos e Variações na Expressão dos Genes Penetrância - Expressividade - Pleiotropia - Heterogeneidade genética Discentes: Alex Borges Emaneo Alves Gabriel Ferreira Pedro Arthur soares Renata Lima PENETRÂNCIA  PENETRÂNCIA  Penetrância genética é um termo usado na genética para descrever a probabilidade de uma pessoa com um determinado genótipo (a composição genética de um indivíduo) manifeste o fenótipo correspondente (as características observáveis ou expressão da condição).  PENETRÂNCIA  PENETRÂNCIA COMPLETA: Ocorre quando todos os indivíduos que possuem um genótipo específico manifestam o fenótipo correspondente.  Exemplo: Se Uma Mutação Genética Causa Uma Doença E Todos Os Indivíduos Com Essa Mutação Desenvolvem A Doença, Essa Mutação Tem Penetrância Completa.  PENETRÂNCIA  PENETÂNCIA INCOMPLETA (ou reduzida ): refere se a situações onde nem todos os indivíduos com um genótipo específico manifestam o fenótipo correspondente, mesmo que uma pessoa tenha uma mutação genética associada a uma doença ou característica, ela pode não manifestar esta condição.  Fatores que influenciam a penetrância incompleta :  Modificadores genéticos :outros genes podem interagir com o gene principal, aumentando ou reduzindo a expressão do fenótipo.  Influência ambiental: fatores externos como modo de vida, exposição a toxinas ou hábitos de vida podem afetar se a condição se manifestará.  PENETRÂNCIA  Polidactilia e penetrância incompleta : condição genética caracterizada pela presença de dedos extras nas mãos e nos pés, em muitos casos, ela é herdada como traço autossômico dominante, o que significa que um indivíduo precisa de apenas uma cópia mutada de um gene associado á polidactilia para manifestar a condição.  PENETRÂNCIA  Penetrância induzida: refere se a condições genéticas em que o fenótipo só se manifesta após a exposição a fatores ambientais ou externos específicos. Individíuos com mutação genética podem apresentar sintomas até serem expostos a um gatilho, como certos medicamentos, alimentos, infecções ou estresse ambiental.  Características de penetrância induzida :  Gatilho ambientais: o fenótipo só se expressa após a exposição a um fator externo.  Latência do fenótipo: indivíduos geneticamente predispostos podem ser assintomáticos por anos, até que o gatilho cause o aparecimentos dos sintomas.  PENETRÂNCIA  poderia ser entendida da seguinte maneira: a pessoa com predisposição genética (por exemplo, os genes HLA-DQ2 ou HLA-DQ8) pode nunca manifestar sintomas de doença celíaca até ser exposta ao glúten. Uma vez que o indivíduo começa a consumir glúten, isso pode "induzir" uma resposta imunológica anormal, resultando na ativação da doença celíaca. EXPRESSIVIDADE CONCEITO DE EXPRESSIVIDADE  Refere-se ao grau ou à intensidade com que uma característica ou traço genético é manifestado em indivíduos com o mesmo genótipo. Ela mede a variação na apresentação de uma condição genética, podendo influenciar a severidade, o tipo ou o número de sintomas exibidos. EXPRESSIVIDADE VARIÁVEL  Ocorre quando uma característica genética se manifesta com diferentes graus de intensidade entre indivíduos que possuem o mesmo genótipo. Isso significa que, apesar de terem o mesmo gene, a forma como ele se expressa pode variar de pessoa para pessoa, resultando em diferentes níveis de severidade ou aparência do traço. NEUROFIBROMATOSE TIPO 1 (NF1) SIMPLES NEUROFIBROMATOSE TIPO 1 (NF1) GRAVE  EXPRESSIVIDADE CONSTANTE  Refere-se a uma característica que é expressa da mesma forma em todos os indivíduos que possuem o genótipo associado. Ou seja, não há variação no grau de expressão da característica; todos os portadores do gene manifestam a mesma intensidade do traço ou condição.  ANEMIA FALCIFORME  Essa condição genética têm uma mutação no gene da hemoglobina, o que leva à deformação das células vermelhas do sangue em forma de foice. Todos os portadores dessa mutação apresentam sintomas característicos, como crises de dor, anemia e problemas de circulação, de forma relativamente uniforme, sem grande variação na forma como a doença se manifesta entre os afetados. PLEIOTROPIA  PLEIOTROPIA  Pleiotropia é um fenômeno genético em que um único gene influencia múltiplas características fenotípicas. Isso significa que uma única mutação em um gene pode ter efeitos diversos e aparentemente não relacionados em diferentes partes do corpo ou sistemas.“  Exemplos de Pleiotropia: 1. Síndrome de Marfan 2. Fenilcetonúria (PKU)  DOENÇA DE WAARDENBURG, TIPO I  Herança autossômica: Dominante Imagem: Adaptado de Nasser et. al. (2013)  Locus: 2q35; Distopia canthorum  Efeito primário: Alteração no controle da transcrição por mutação com perda de função do gene PAX3;  Efeitos secundário: Mecha branca no cabelo (70% dos pacientes); Surdez neurossensitiva congênita (60%); nariz com ponte alta e larga; deslocamento lateral dos ângulos médios dos olhos (99%); heterocromia (25%) e hipoplasia da íris. Imagem: Gabanella et al. (2023) DOENÇA DE WAARDENBURG, TIPO I  DIAGNÓSTICO  Critérios Clínicos: Identificação de características fenotípicas como heterocromia, faixa de cabelo branco e perda auditiva, além de revisão do histórico médico e familiar.  Testes Genéticos: Confirmação do diagnóstico através da detecção de mutações no gene PAX3.  Exames Adicionais: Avaliações auditivas e oftalmológicas para confirmar a presença da extensão dos sintomas associados. DOENÇA DE WAARDENBURG, TIPO I  TRATAMENTO  Perda Auditiva: Aparelhos auditivos ou implantes cocleares.  Aconselhamento Genético: Orientação sobre os riscos hereditários e apoio às decisões familiares.  Problemas Oculares: Correção de estrabismo e monitoramento oftalmológico regular.  Suporte Educacional e Psicossocial: Apoio para melhorar a qualidade de vida e adaptação social.  FENILCETONÚRIA (PKU)  Herança autossômica: Recessiva  Locus: 12q23.2  Erro inato do metabolismo  Efeito primário: No gene PAH - Deficiência da enzima fenilalanina- hidroxilase ;  Efeitos secundário: Deficiência mental excreção de fenilcetonas na urina, pigmentação clara e odor de mofo  FENILCETONÚRIA (PKU)  A fenilcetonúria (phenylketonuria, PKU) é causada por uma mutação que afeta a atividade da enzima fenilalanina hidroxilase, bloqueando a conversão de fenilalanina à tirosina.  Ocasiona:  reduz a quantidade de tirosina;  Causa o acúmulo excessivo de fenilalanina no sangue e no cérebro  fenilcetonúria (PKU) é um erro inato do metabolismo que resulta de um problema na conversão do aminoácido fenilalanina para tirosina  FENILCETONÚRIA (PKU) deficiência  Na PKU, a deficiência de tirosina pode levar Sistema nervoso intelectual e problemas ao comprometimento da síntese de proteínas neurológicos em geral.  A tirosina é um precursor da síntese dos Pigmentação Hipopigmentação: Cabelos, pele e neurotransmissores L-dopa, dopamina, olhos claros. norepinefrina e epinefrina. GENE  A tirosina está na rota metabólica da síntese PAH L-dopa; de melanina. Isso se correlaciona com a Metabolismo de neurotransmissores dopamina observação de longa data de que pessoas norepinefrina epinefrina com PKU tendem a ter uma pigmentação mais clara Comportamento e funções cognitivas  FENILCETONÚRIA (PKU) DIAGNÓSTICO  Tiagem Neonatal (Teste do Pezinho): teste de Guthrie, que detecta níveis elevados de fenilalanina no sangue.  Confirmação Diagnóstica: Se o teste de triagem neonatal de positivo para PKU, testes adicionais são realizados para confirmar o diagnóstico:  Medição Quantitativa de Fenilalanina no Plasma  Teste Genético  Diagnóstico Pré-Natal (para famílias com histórico): Amniocentese ou Biópsia de Vilo Corial e Diagnóstico Genético Pré-implantacional em recorrem à fertilização in vitro (FIV).  FENILCETONÚRIA (PKU) TRATAMENTO  Dieta restrita em fenilalanina , com alimentos de baixo teor proteico;  Fórmulas especiais para suprir aminoácidos e nutrientes essenciais;  Monitoramento regular dos níveis de fenilalanina no sangue;  Terapia com tetrahidrobiopterina (BH4) para casos leves.  SÍNDROME DE MARFAN  Herança autossômica: dominante  Locus: 12q23.2  Efeito primário: Defeito nas fibras elásticas do tecido conectivo  Efeitos secundário: Anomalias esqueléticas, com extremidades alongadas; Deslocamento do cristalino; Anomalias cardiovasculares.  SÍNDROME DE MARFAN  A mutação ocorre no Gene FBN1 codifica a fibrilina A fibrilina 1 polimeriza-se para formar microfibrilas tanto no tecido elástico quanto não elástico, como a adventícia da aorta, zônulas ciliares e pele.  Afeta o tecido conectivo de estruturas como ossos, olhos, pele e grandes vasos sanguíneos.  Podem miopia grave;  Descolamento da retina;  Deslocamento do cristalino.  Dilatação progressiva da raiz da aorta, que se for suficientemente grave pode levar à ruptura e à morte súbita.  Prolapso da válvula mitral e outras anormalidades cardíacas. Deslocamento de lente superior e  SÍNDROME DE MARFAN  Aracnodactilia: membros longos e finos, especialmente os braços, pernas, dedos e mãos.  Pode ocorrer escoliose  peito afundado (pectus excavatum);  Peito em carena (pectus carinatum);  Hiperflexibilidade das articulações;  Sua pele apresenta hiperextensibilidade, machuca-se facilmente e exibe má cicatrização.  SÍNDROME DE MARFAN  Diagnóstico  O diagnóstico da Síndrome de Marfan é baseado em critérios clínicos e testes genéticos.  É utilizado o Critério de Ghent para avaliar os sinais e sintomas que afetam diferentes partes do corpo.  O diagnóstico é confirmado por: Exames de Imagem: Ecocardiograma para avaliar a aorta e o coração, e exames oftalmológicos para verificar o deslocamento do cristalino. Teste Genético: Identificação de mutações no gene FBN1.  SÍNDROME DE MARFAN  Tratamento  Tratamento Cardiovascular  Betabloqueadores ou inibidores da ECA para reduzir a pressão nas paredes da aorta e prevenir a dilatação  Cirurgia de reparo da aorta pode ser necessária em casos de dilatação grave.  Cuidados Oculares  Cirurgia para corrigir o deslocamento do cristalino, se necessário.  Uso de óculos ou lentes de contato para corrigir problemas de visão.  Cuidados Ortopédicos  Fisioterapia para melhorar a mobilidade e fortalecer os músculos.  Cirurgia corretiva para escoliose ou deformidades no peito, se indicadas. HETEROGENEIDADE GENÉTICA  HETEROGENEIDADE GENÉTICA  Heterogeneidade genética refere-se à variação e diversidade nas sequências de DNA entre indivíduos e populações. Essa variação pode impactar fenótipo e suscetibilidade a doenças.  Heterogeneidade Genética em Doenças  Heterogeneidade Alélica: Mutações diferentes em um mesmo gene podem causar a mesma doença.  Heterogeneidade Locus: Diferentes genes podem levar à mesma condição clínica.  A heterogeneidade genética pode ser o resultado de mutações diferentes no mesmo lócus – heterogeneidade alélica – ou de mutações em lócus diferentes – heterogeneidade de lócus.  HETEROGENEIDADE ALÉLICA  Presença de múltiplos alelos mutantes em um mesmo lócus genético, resultando em diferentes manifestações clínicas.  Importância: Contribui para a variação clínica observada em doenças genéticas.  Distrofias Musculares: Duchenne e Becker: Ambas resultam de mutações no gene DMD (cromossomo Xp21.2).  DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE  É uma doença neuromuscular genética rara que causa a degeneração progressiva e irreversível dos músculos esqueléticos, cardíacos e lisos.  É causada por uma mutação no cromossomo X do gene Xp21, a qual codifica a proteína distrofina.  A mãe é carreadora da doença, porém assintomática.  Incidência 1-5000 meninos.  Se apresenta na primeira infância com fraqueza muscular proximal.  DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE  Os sintomas incluem:  Atraso motor grosseiro  Distúrbios da marcha  Dificuldades de se levantar-se do chão  Quedas frequentes.  Em casos menos frequentes inclui atraso da linguagem  DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE  ETIOLOGIA DA DMD  Ocorre uma mutação no gene DMD  O gene DMD é responsável por codificar a distrofina  A distrofina é uma proteína que está presente na membrana do músculo, ela confere estabilidade a membrana do músculo  CARACTERÍSTICAS DA DMD  Aumento de volume das panturrilhas  Fadiga  Dificuldades motoras DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE  DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE  FUNÇÃO CARDÍACA  A DMD causa algumas manifestações cardíacas como: cardiomiopatia e arritmias.  Essas manifestações são evidenciadas geralmente por volta dos 10-14 anos e são presentes em todos meninos acima de 18 anos.  ASPECTOS COGNITIVOS  QI abaixo da normalidade  Deficiência intelectual é estática  Maior incidência de TDH e TEA  DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE  COMPLICAÇÕES ORTOPÉDICAS  A escoliose se desenvolve em quase todos os meninos não tratados com coeticosteróides.  Contraturas são comuns nos quadris, joelhos, articulações do tornozelo e trato iliotibriais.  DIAGNÓSTICO  Clínico  Teste genético molecular  Dosagem laboratorial de enzimas musculares  Biopsía muscular  DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE  TRATAMENTO  Reabilitação, prevenção e tratamento das complicações esperadas.  Corticosteróides  Aconselhamento genético  DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER  É uma doença genética rara que afeta os músculos.  É uma forma menos severa e mais lenta de progressão em comparação com a Distrofia Muscular de Duchenne (DMD).  Mutação do gene DMD  Produção de uma versão parcialmente funcional da proteína.  Sintomas  Fraqueza muscular progressiva: Começa geralmente na infância ou adolescência.  Dificuldades em caminhar e subir escadas  DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER  Diagnóstico  Exames clínicos e história médica.  Testes genéticos: Identificação de mutações no gene DMD.  Exames musculares: Como a biópsia muscular.  Tratamento  Gerenciamento dos sintomas: Terapias físicas, uso de órteses e medicamentos.  Monitoramento regular: Acompanhamento cardíaco e respiratório. DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER HETEROGENEIDADE DE LÓCUS  A heterogeneidade em lócus é um fenômeno genético que ocorre quando uma mesma doença ou condição fenotípica (características observáveis) pode ser causada por mutações em diferentes loci (regiões específicas do DNA que correspondem a genes distintos) no genoma. Em outras palavras, diferentes genes, localizados em diferentes partes do genoma, podem apresentar mutações que resultam na mesma manifestação clínica.  Ex: Surdez congênita completa HETEROGENEIDADE DE LÓCUS  REFERÊNCIAS  Luciano Sólia NasserI; Lívia Maris Ribeiro ParanaíbaI; Ana Cláudia FrotaII; Andreia GomesIII; Gisele VersianiIV; Hercílio Martelli JúniorI. Síndrome de Waardenburg: aspectos oftalmológicos e critérios de diagnóstico: relatos de casos. Relatos de Casos Arq. Bras. Oftalmol. 75 (5) Out 2012 Acessado em: 12/09/2024.  Borges-Osório, Maria Regina. Genética humana [recurso eletrônico] / Maria Regina Borges-Osório, Wanyce Miriam Robinson. – 3. ed. – Dados eletrônicos. – Porto Alegre : Artmed, 2013.  Snustad, D. Peter, 1940- Fundamentos de genética I D. Peter Snustad, Michael J. Simmons; tradução Cláudia Lúcia Caetano de Araújo. - 6. ed. -Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013.  Schaefer, G. Bradley. Genética médica [recurso eletrônico]/ G. Bradley Schaefer, James N. Thompson Jr. ; [tradução: Andréia Escosteguy Vargas; revisão técnica: Roberto Giugliani, et ai... ]. - Porto Alegre : AMGH, 2015. Editado como livro impresso em 2015. ISBN 978-85-8055-4 76-2 1. Genética. 1. Thompson Jr., James N. li. Título.  - Griffiths, A. J. F., et al. (2000). An Introduction to Genetic Analysis. 7th edition. New York: W. H. Freeman. [Online Textbook](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21883/) - Strachan, T., & Read, A. (2010). Human Molecular Genetics. 4th edition. Garland Science.  Korf, B. R. (2013). Neurofibromatosis Type 1 (NF1). GeneReviews. [Available on NCBI](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1109/) - NIH Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD).  Rees, D. C., Williams, T. N., & Gladwin, M. T. (2010). Sickle-cell disease. The Lancet, 376(9757), 2018-2031. - National Heart, Lung, and Blood Institute. Sickle Cell Disease.  Xu, G. F., et al. (1990). The neurofibromatosis type 1 gene encodes a protein related to GAP. Cell, 62(3), 599-608. - GeneCards. NF1 Gene - Neurofibromin 1. [Available online]. OBRIGADO!