Industrijska proizvodnja lijekova - 2. predavanje od 3_1. dio PDF

ZDRAVSTVENO UČILIŠTE MEDICAL Farmaceutski tehničar Industrijska proizvodnja lijekova Martina Drvar, mag.pharm. ([email protected]) [email protected] www.zdravstveno-uciliste.eu  PLAN PREDAVANJA OSNOVE INDUSTRIJSKE PROIZVODNJE LIJEKOVA PROPISI I DOKUM...

ZDRAVSTVENO UČILIŠTE MEDICAL Farmaceutski tehničar Industrijska proizvodnja lijekova Martina Drvar, mag.pharm. ([email protected]) [email protected] www.zdravstveno-uciliste.eu  PLAN PREDAVANJA OSNOVE INDUSTRIJSKE PROIZVODNJE LIJEKOVA PROPISI I DOKUMENTI U FARMACEUTSKOJ INDUSTRIJI FARMACEUTSKO-TEHNOLOŠKE OPERACIJE 2 PROIZVODNJA FARMACEUTSKIH OBLIKA LIJEKOVA AMBALAŽA I PAKIRANJE LIJEKOVA FARMACEUTSKO-TEHNOLOŠKE OPERACIJE Usitnjavanje, sijanje, miješanje, filtriranje, granulacija, komprimiranje, homogeniziranje, isparavanje i liofilizacija 3 USITNJAVANJE Smanjivanje dimenzija čvrstog materijala Usitnjavanje sitnijeg materijala je mljevenje Tehnike: gnječenjem, udarom, trenjem, sječenjem Svrha: brže otapanje, reagiranje, zbog smanjivanja mase (volumena) Stadiji usitnjavanja grubo usitnjenje – do 150 µm srednje usitnjenje – do 30 µm sitno usitnjenje – do 5 µm Stupanj usitnjenosti = duljina stranica kvadrata otvora sita kroz koje čestice prolaze 4  USITNJAVANJE Usitnjavanjem se povećava površina tehniku usitnjavanja je potrebno prilagoditi materijalu, tj. potrebno je poznavati fizikalno-kemijska svojstva materijala Stabilnost i bioraspoloživost uvjetovani su veličinom čestica dispergirane faze u suspenzijama Kod lijekova za lokalnu primjenu (posipi, kreme, masti) stupanj iritabilnosti pri nanošenju na tkivo ovisi o veličini čestica (> 100 µm nadražuju) 5  MLIN S ČEKIĆIMA =klinasti mlin Mljevenje vrše čekići koji se prilikom vrtnje uslijed centrifugalne sile udaljuju od centra prema periferiji. Razni materijali MLIN S DISKOVIMA 6 Diskovi koji rotiraju; kada se materijal ubaci u sredinu, diskovi ga okreću od centra prema periferiji. 2 vrste: kolopleks – dva diska, jedan miruje, drugi se vrti kontrapleks – oba se vrte, svaki u svoju stranu Aeropleks – mlin, jaka struja zraka pokreće čestice koje se kreću velikom brzinom, međusobno se sudaraju i na taj način razbijaju  KUGLIČNI MLIN  krti i suhi materijali, melju se sudarom s kuglama ZRAČNI MLIN 7 bez pokretnih dijelova, usitnjavanje međusobnim srazovima zbog velike brzine strujanja zraka  KOLOIDNI MLINOVI priprema suspenzija – veličina čestica < 1μm Smjesa čvrste tvari i tekućine prolazi kroz mali razmak između dva diska koji veoma brzo rotiraju Koriste se za 8 homogeniziranje ljekovitih masti i krema  SIJANJE = odjeljivanje usitnjenih čestica prema veličini Na sitima mogu biti: metalne mreže, svilene mreže, perforirane metalne ploče Efikasnost sijanja ovisi o obliku čestica debljini sloja materijala na situ vlažnosti materijala brzini gibanja sita 9 Moguće je da dio čestica manjih od veličina otvora zaostane  MIJEŠANJE Svrha: postići ravnomjernu izmiješanost (homogenizacija,uniformnost) smjese, ubrzavanje kemijskih procesa, ubrzavanje otapanja, ubrzavanje kristalizacije… Na miješanje utječu veličina, gustoća, oblik, naboj čestica, udio pojedine komponente u smjesi te mirovanje (skladištenje, difuzija) U industriji se miješa miješalicama Snaga miješanja ovisi o: površini plohe kojom se miješa10 specifičnoj gustoći supstancije koeficijentu otpora brzini kojom se okreće miješalica Različiti tipovi miješalica  MIJEŠALICA S HORIZONTALNIM LOPATICAMA Lopatice rotacijom vrše miješanje uslijed centrifugalne sile, čestice se kreću od središta vrtnje prema periferiji udaraju od stijenke i vraćaju se prema središtu 11 MIJEŠALICA S KOSIM LOPATICAMA  Intenzivnije miješanje zato što dolazi i do vrtloženja i prokinetički nema mrtvog kuta  MIJEŠALICA S VERTIKALNIM LOPATICAMA Za miješanje tekućina jako velike viskoznosti gdje je unutarnje trenje veliko, između pokretnih lopatica postoje i nepokretne – razbijaju jednosmjerno kretanje PLANETNE MIJEŠALICE 12  Za jako guste mase, gdje je potrebno potpuno miješanje  Lopatice se okreću kao planeti  SIGMA‐MIJEŠALICE I BUBNJEVI Miješanje slobodnim padom 13  FILTRIRANJE fizički proces odvajanja suspendiranog čvrstog materijala od fluida (tekućina, plin, superkritični fluid) kroz filter 14 Filter može biti: papir, tkanina, pamuk, vuna, staklena vuna, pijesak ili drugi porozni materijal Može biti i potpomognuta – dodatni pritisak hidrostatskog tlaka od visine stupca tekućine ili zbog pumpe Moguća su onečišćenja  TIPOVI FILTRACIJE Vruća Koristi se za odvajanje krutina od tople otopine Prevencija formiranja kristala na aparaturi. Hladna  Koristi se za brzo hlađenje filtrata kako se sporim hlađenjem ne bi formirali veliki kristali. 15 Vakuum  Koristi se Brüchnerov lijevak i služi za brzo isušivanje malih kristala.  SUŠENJE =odstranjivanje vlage (vode) iz proizvoda Poboljšava stabilnost farmaceutskog proizvoda Prirodno i pomoću različitih uređaja Sušenje u sušonicima Direktno privođenje topline (vrući zrak) Indirektno kroz metalne dijelove na kojima je rasprostranjen vlažni material 16 Liofilizacija (freeze drying) Raspršivanjem (spray drying) Fluidizacija – vrtložni sloj Sušenje, granuliranje, mikrokapsuliranje, oblganje prašaka i tableta https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022354915304330  SUŠENJE RASPRŠIVANJEM postupak prevođenja tekućeg sustava u čvrste čestice (prašak) Glavni cilj je postići određenu veličinu, oblik čestica, površinska svojstva i brzinu otapanja Mogu se sušiti otopine, emulzije, suspenzije ili disperzije Vrlo zastupljen u području farmaceutske, biokemijske i prehrambene industrije  Raspršivanje otopine (atomizacija) kroz sapnicu  kontakt raspršenih čestica s vrućim zarakom  sušenje čestica  isparavanje otapala  separacija produkta iz struje zraka  sakupljanje dobivenog suho produkta (amorfan) Isparavanjem otapala čestce se hlade proces prikladan za sušenje termolabilnih tvari 18  SUŠENJE RASPRŠIVANJE - PRIMJENA sušenje biljnih ekstrakata i termolabilnih materijala priprema suhih prašaka za aerosole poboljšanje svojstava tečenja farmaceutskih prašaka proizvodnja ekscipijensa granulacija kapsuliranje lako hlapljivih produkata kapsuliranje radi maskiranja okusa ili zaštite od oksidacije 19 priprema krutih disperzija s polimerima koji su topljivi u vodi promjena veličine i oblika čestica https://www.youtube.com/watch?v=ZKCk7K4Ew7c&ab_channel=BioNetwork  LIOFILIZACIJA – SUŠENJE SMRZAVANJEM Koristi se za tvari koje su nestabilne u vodenom mediju – Antibiotici, vitamini, proteini, hormoni, krvna plama, cjepiva, biotehnološki lijekovi Materijal osušen smrzavanjem je amorfan, porozan, velike specifične površine, higroskopan – Liofilan – lako topiv u vodi Liofilizirani prašci za injekcijske otopine – aseptički – sterilno (ne može se naknadno 20 sterilizirati)  LIOFILIZACIJA – SUŠENJE SMRZAVANJEM Prednosti:  lako rukovanje  povećana stabilnost pripravka  Inhibira se aktivnost enzima i kemijska razgradnja  omogućuje sušenje termolabilnih tvari  lako se dobiveni prašak ponovno otopi  kompatibilno s aseptičkim postupkom  precizna kontrola mase 21 Mane:  vremenski zahtjevno i skupo  potreban je sterilan medij za ponovno otapanje  teško primjenjiva metoda za ne-vodene otopine  liofilizat podložan oksidaciji zbog poroznosti i velike površine  Tlak sustava mora biti niski kako bi se tvar sublimirala, odnosno da krutina pređe u plinovitu fazu, temperatura se mora podesiti točno ispod eutektičke temperature pripravka kako se pripravak ne bi rastopio. 22  PRIPREMA PRAŠKA LIOFILIZACIJOM Smrzavanje sterilne vodene otopine ili disperzije na temperaturi ispod eutektičke točke - mora biti brzo da se izbjegne nastajanje velikih kristala koji se sporo otapaju Evakuacija zraka iz komore Sublimacija Sekundarno sušenje – uklanjanje adsorbirane ili kristalne vode 23 https://www.youtube.com/ watch?v=_jmJ3i7g9TQ  LIOFILIZACIJA ‘Pripravak, koji se suši liofilizacijom, tijekom sušenja prolazi kroz dvije faze: fazu primarnog sušenja (sublimacija) i fazu sekundarnog sušenja (desorpcija). Primarno je sušenje iz zamrznutog stanja (od -15˚C do - 70˚C), tijekom kojeg se u pripravak dovodi toplina. Smatra se da je primarno sušenje završeno kad je u pripravku preostalo još 6 – 8 % vode jer tada u njemu više nema leda pa je i sublimacija okončana Primarnim se sušenjem iz pripravka izdvaja tzv. slobodna voda. 24 Sekundarno sušenje je sušenje iz ˝tekućeg˝ stanja i njime se nastoji ukloniti tzv. vezana voda, jer je ona čimbenik koji može spriječiti uspješno čuvanje liofiliziranog pripravka, osobito kod sobne temperature. Izvor: PBF liofilizator  Punila osiguravaju strukturu liofiliziranog praška te djeluju kao stabilizatri adsorbirajući vlagu –manitol, laktoza, saharoza, glukoza, trehaloza. Liofilizacija se također koristi u biotehnološkoj i biomedicinskoj industriji za očuvanje cjepiva, uzoraka krvi, pročišćenih proteina i drugog biološkog materijala 25 https://www.youtube.com/watch?v=-INsuz3H1M0 https://www.thebalance.com/lyophilization-preserving-biological-material-375590 Tofflon Freeze Drying System – YouTube Tofflon Freeze Dryer – YouTube PITANJA? Hvala! [email protected] www.zdravstveno-uciliste.eu