Gyulladás II. 2024-2025 PDF

GYULLADÁS II. 2024/2025 Prof. Dr. Rakonczay Zoltán tanszékvezető egyetemi tanár Szent-Györgyi Albert Orvostudományi Kar Kórélettani Intézet Dr. Csabafi Krisztina é...

GYULLADÁS II. 2024/2025 Prof. Dr. Rakonczay Zoltán tanszékvezető egyetemi tanár Szent-Györgyi Albert Orvostudományi Kar Kórélettani Intézet Dr. Csabafi Krisztina és Prof. Dr. Szabó Gyula (2018. évi) jegyzetének módosított változata, Dr. Szakács Júlia, Dr. Jászberényi Miklós és Dr. Bagosi Zsolt közreműködésével. Lektorálta Prof. Bata Zsuzsanna, Prof. Kovács László és Prof. Hortobágyi Tibor  GYULLADÁS II.: ÁTTEKINTÉS Kóros gyulladás Krónikus gyulladás ○ Alapelvek ○ Formái ○ Sejtek szerepe A gyulladás szisztémás hatásai ○ Akut fázis válasz ○ Láz  Mechanizmusok, szakaszai, lázgörbe típusok, hatásai Fájdalom ○ Terminológia ○ Processzáló pályák ○ Típusok  Nociceptív - Szomatikus - Viszcerális  Neuropátiás - Centrális - Perifériás  Gyulladásos - Primer hyperalgesia 2 - Szekunder hyperalgesia  KÓROS GYULLADÁS Rossi et al. Front. Immunol. 2021; 12:595722. Ineffektív akut gyulladás ○ Parázsló - krónikus ○ Felgyorsul - szisztémás ○ Szuppresszált - kompenzatórikus anti-inflammatorikus válasz (daganat, 3 sepsis)  KRÓNIKUS GYULLADÁS ALAPELVEK Önmagát fenntartó elhúzódó folyamat, amely kialakulhat ismétlődő vagy progesszív akut gyulladás miatt, vagy ha a kiváltó inger nem elegendő akut gyulladás kiváltásához Közös jellemzője az egyidejűleg jelen levő aktív gyulladás (mononuclearis sejtek), szöveti károsodás és hegesedés (fibrosis) Lokális is lehet, de gyakran vezet kiterjedtebb krónikus betegségek kialakulásához (krónikus restriktív tüdőbetegség, rheumatoid arthritis, asthma bronchiale, colitis ulcerosa) Okok ○ Tartós károsodás vagy krónikus fertőzés (fekély, TBC) ○ Ismétlődő akut gyulladás (rhinitis, otitis) ○ Alacsony virulenciájú, steril gyulladás toxikus anyag (szilikát, atherosclerosis) krónikus expozíciója miatt ○ Autoimmun betegségek, perzisztáló antigén: rheumatoid arthritis, SLE, 4 glomerulonephritis, primer biliaris cholangitis, szklerózis multiplex  KRÓNIKUS GYULLADÁS AZ AKUT GYULLADÁSRA EMLÉKEZTETŐ VONÁSOK Nem specifikus kiváltó ok: sérülés, mikrobiális termék Kémiai mediátorok: gyulladásos sejtek toborzása, aktiválása és interakciója o Komplement és koagulációs rendszer: gyulladásos folyamat megnyújtása o IL-6 és CCL5 (RANTES) hatására mononukleáris sejtek toborzása, IFN-α makrofág proliferáció és aktiváció o Gyulladásos sejtek toborzása; limfocita, makrofág, dentritikus sejt és fibroblastok együtthatásaként specifikus immunreakció alakul ki o Stromális sejtek aktivációja és extracelluláris mátrix átépülése (remodelláció, kötőszövet felszaporodás) Tünetek: funkciócsökkenés, fájdalom 5  A KRÓNIKUS GYULLADÁS FORMÁI Nem specifikus krónikus gyulladás – a makrofágok és limfociták diffúz akkumulációja a károsodás helyén 6  A KRÓNIKUS GYULLADÁS FORMÁI Granulomás gyulladás: T-sejt aktivált makrofág sejtgyülem (granuloma) alakul ki, ha a gyulladást kiváltó anyagot a makrofágok nem képesek bekebelezni és lebontani > környező szövetet károsíthatják o Immun-mediált granuloma (a makrofágokat limfociták veszik körül) fertőzéses (M. leprae, M. tuberculosis, H. capsulatum) vagy nem fertőzéses (Crohn betegség, Zr, Be) eredetű lehet o Idegentest granuloma (csak makrofágok alkotják): talkum, kovasav, sebészi cérna 7 http://www.nature.com/ni/journal/v5/n8/images/ni0804-778-F1.jpg  KRÓNIKUS GYULLADÁS SEJTEK SZEREPE Krónikus gyulladásban a sejtes elemek játszanak meghatározó szerepet és származhatnak a keringésből (dendritikus sejt, makrofág, limfocita, plazma sejt és granulociták) vagy a károsodott szövetből (endotél sejt, fibroblaszt) Fő szerepe a makrofágoknak van A vérben található monociták féléletideje kb. 1 nap, míg a szöveti makrofágok akár több hónapig vagy évig elélnek Antigén prezentáló sejtek: feladata a fehérje antigének felvétele és részleges degradációja; MHC I, II és járulékos molekulák expressziója (pl. CD80/CD86) és T sejtekkel történő interakciója; citokinek termelése ○ Monociták, makrofágok: a fagocitózist követően a prezentáció a nyirokcsomóban történik meg ○ Dendritikus (pl. bőr Langerhans) sejtek: minimális fagocita aktivitás, de hatásos antigén prezentáció ○ B limfociták 8  KRÓNIKUS GYULLADÁS SEJTEK SZEREPE T és B limfociták, plazmasejtek ○ Antigének aktiválják antigén prezentáló sejtek segítségével ○ Makrofág-aktiváló citokineket szintetizálnak (a makrofágok is termelnek limfocitákat stimuláló citokineket, amíg a gyulladás fennáll) 1. helper T sejtek: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-17, IL-23, interferon γ, kolónia stimuláló faktorok, TNF-α 2. citotoxikus T sejtek: TNF-α, perforinok 3. B sejtek, plazmasejtek: immunglobulinok Granulocyták ○ Neutrofilok: gyulladás és szövet károsodás esetén jelen lehet (emphysema, rheumatoid arthritis) ○ Eozinofilok: allergiás (IgE-mediált) és parazitás megbetegedésekben Fibroblasztok ○ Az aktivált fibroblasztok extracelluláris mátrix komponenseket, interleukint (IL-6, 8), PGE-t termelnek és aktívan részt vesznek az 9 immunválaszban (CD40 ligand)  KRÓNIKUS GYULLADÁS MAKROFÁG-LIMFOCITA INTERAKCIÓ Gyulladás során a monocyták a véráramból a szövetekbe jutva makrofágokká differenciálódnak. A szövetekben klasszikus (M1), vagy alternatív (M2) útvonalon aktiválódhatnak a kiváltó stimulus, illetve a jelenlévő mediátorok függvényében. Az M1 makrofágok alapvetően gyulladást serkentő hatásúak és jelentős mikrobaölő funkcióval bírnak (mely járulékosan szöveti károsodást idézhet elő). Ezzel ellentétben az M2 makrofágok fő feladata a gyulladás gátlása, a regeneráció és a fibrózis M1 M2 elősegítése. A krónikus gyulladásban ez utóbbi típus szerepe dominál. Az aktivált makrofágok továbbá, antigének prezentálásával, Szöveti károsodás Fibrózis valamint citokin (pl. IL-12) termeléssel stimulálják a T- Reaktív oxigén gyökök Növekedési faktorok (PDGF, limfocitákat. Az aktivált T-limfociták makrofágokat aktiváló Proteázok FGF, TGFß (IFN-y), illetve leukociták toborzásában szerepet játszó (TNF, Neutrofil kemotaktikus faktorok Fibrózist elősegítő citokinek Il-17) citokineket termelnek, ezáltal létrejön egy krónikus gyulladást fenntartó körfolyamat. Az aktivált makrofágok és T- Véralvadási faktorok Angiogenetikus faktorok (FGF) limfociták citokin termelésükkel még több sejtet vonzanak a Arachidonsav metabolitok Remodelláció a kollagén kép- helyszínre, illetve egyéb gyulladásos mediátorokat termelnek. NO ződés miatt 10 Kumar, Abbas, Aster. Robbins Basic Pathology, 2018  KRÓNIKUS GYULLADÁS METAINFLAMMÁCIÓ A krónikus túlevés és elhízás alacsony fokú szisztémás gyulladáshoz vezet Mechanizmus o Túlevés → sejtszintű stressz → makrofágok M1 irányú polarizációja → pro-inflammatórikus citokintermelés o A citokinek befolyásolják a metabolikus funkciókat is → inzulinrezisztencia, Acosta-Martinez, Cabail. Int. J. Mol. Sci. 2022; ateroszklerózis 23:15330.  KRÓNIKUS GYULLADÁS ÖSSZEFOGLALÁS A krónikus gyulladás fokozza a malignus transzformációra való hajlamot! Az ECM komponensek abszolút esszenciálisak a regenerációhoz: keretet adnak a sejtmigrációhoz fenntartják a sejtek megfelelő polaritását részt vesznek az angiogenesisben 12 PÉLDÁK AKUT ÉS KRÓNIKUS GYULLADÁSRA 13 Kumar és mtsai. Robbins A patológia alapjai, 2009.  A GYULLADÁS SZISZTÉMÁS HATÁSAI Akut fázis válasz HPA tengely aktiválódása ○ Gyulladáscsökkentő hatás (mellékvesekéregből glükokortikoid felszabadulás), mellékvesekéreg elégtelenségben súlyosbodik a gyulladás Leukocyta szám változása ○ Leukocitózis, leukemoid reakció (ld. később) - Neutrophilia: legtöbb bakteriális fertőzés - Limfocitosis: mononucleosis, mumps, rubeola - Eosinophilia: asthma, szénanátha, parazitás infekciók ○ Leukopenia – krónikus fertőzés, előrehaladott tumor, typhus abdominalis, vírus és rickettsia infekció, SLE, Sjögren szindróma Szepszis: immunválasz, mely szervi diszfunkcióhoz vagy -elégtelenséghez vezet Szeptikus shock 14  A GYULLADÁS SZISZTÉMÁS HATÁSAI AKUT FÁZIS VÁLASZ Gyulladásra, fertőzésre, traumára vagy malignus folyamatra adott szisztémás válasz. Szerepe: izolálja és elpusztítsa a kórokozót, izolálja a szövetkárosodást és elősegítse a normális funkció helyreállását A gyulladás kezdete után órákkal vagy napokkal következik be Citokin termelés, pl. IL-1β (endogén pyrogen), IL-6, TNF-α, INF-γ, TGF-β hatására jön létre 15  GYULLADÁS SZISZTÉMÁS MANIFESTÁCIÓI AKUT FÁZIS VÁLASZ 1. Láz 2. Leukocytosis 3. Anorexia, aluszékonyság, általános rossz közérzet 4. Fokozott szívfrekvencia, vérnyomás és légzés, csökkent izzadás 5. Az akut-fázis fehérjék szintjének változása o Pozitív akut-fázis fehérjék (se szintjük ↑) → a vvt süllyedés fokozódása  Fibrinogén (véralvadás)  Mannóz-kötő fehérje (opszonizáció / komplement aktiváció)  Szérum amyloid A (apoprotein)  C-reaktív protein (opszonizáció / komplement aktiváció)  α-1 antitripszin, α-2 makroglobulin (antiproteáz)  Haptoglobin (Hb kötés)  Cöruloplazmin (antioxidáns, Cu kötés)  Hepcidin (vas homeostasis) o Negatív akut-fázis fehérjék (se szintjük ↓)  Albumin, transzferrin (a plazma vas szint csökkenése → anémia), inzulin szerű növekedési faktor I 16 GYULLADÁS SZISZTÉMÁS MANIFESTÁCIÓI AKUT FÁZIS VÁLASZ Changes in the plasma concentrations of various acute- Az akut-fázis fehérjék plazma koncentrációjának változása phase proteins Plazma koncentráció változása (%) Gyulladásos Napok stimulus 17  GYULLADÁS SZISZTÉMÁS MANIFESTÁCIÓI AKUT FÁZIS VÁLASZ ↑ Metabolism in fat and muscle tissue leading to wasting ↑ Vascular permeability ↑ Prostaglandins and NO ↑ Cell adhesion molecules 18  HIPERINFLAMMATORIKUS REAKCIÓ Ha a homeosztázis nem áll helyre és a gyulladásos stimulusok továbbra is behatolnak a véráramba, jelentős szisztémás reakció lép fel A veleszületett és az adaptív immunrendszer túlműködése ‣ Számos humorális kaszkád aktiválása Citokin vihar Különböző szervekben Mikrothrombusok közvetlen képződése szövetkárosodás Keringészavar Távoli szervek működészavara A citokinek serkentik a szöveti faktor felszabadulását → aktiválják a trombint → o véralvadás o gyulladás A citokinek gátolják az antitrombotikus és a fibrinolitikus rendszert → elősegítik a véralvadást 19  GYULLADÁS SZISZTÉMÁS KOMPLIKÁCIÓI SEPSIS, SEPTICUS SHOCK Septicus shock: szepszis tartós hipotenzióval, amely vazopresszort igényel a ≥65 Hgmm átlagos artériás nyomás fenntartásához és a szérum laktát szintje >2 mM/l a megfelelő folyadékpótlás ellenére is. 20 LÁZ: EGY ENDOGÉN HŐSZABÁLYOZÁSI ZAVAR Definíció: a hypothalamikus setpoint átállítódása következtében létrejött (endogén) hőszabályozási zavar, a szájüregben mért testhőmérséklet reggel >37,2 °C, délután >37,7 °C o Enyhe láz: 37,5-39 oC o Közepes láz: 39,1-40 oC o Magas láz: 40,1-41 oC o Hyperpyrexia: >41,1 oC Okai o Akut és krónikus fertőzések: baktériumok, vírusok, gombák, paraziták o Tumorok: pancreas, tüdő vagy csont carcinoma, akut leukémiák, lymphomák o Autoimmun betegségek (SLE, rheumatoid arthritis) o Vascularis betegségek (akut myocardialis infarktus, stroke) o Endokrin betegségek (pl. thyroid krízis) o Mechanikai trauma > szöveti nekrózis o Gyógyszerek: szulfonamidok, barbiturátok, laxatívumok 21  ISMERTELEN EREDETŰ LÁZ (FUO) 38,3 oC feletti testhőmérséklet jelentkezése legalább 3 héten keresztül, több alkalommal, illetve ha a vizsgálatok elvégzését követő 3 napon belül nem sikerül meghatározni a kiváltó okot Okai o Fertőzés (pl. tuberculosis, HIV, Clostridium difficile enterocolitis, bacterialis endocarditis) o Daganat (pl. lymphoma, különösen non-Hodgkin) o Autoimmun betegség (Still betegség, temporalis arteritis) o Non-fertőzéses gyulladásos betegség (pl. vasculitis) o Gyógyszer-indukálta (pl. procainamid, penicillinek, methyldopa, phenytoin) o Pulmonalis embólia o Alkoholos hepatitis o Egyéb (pl. gyulladásos bélbetegségek) 22  HŐEMELKEDÉS / SZUBFEBRILITÁS A testhőmérséklet enyhén emelkedett, de nem haladja meg a 37,5 oC-ot Okai o Habitualis hyperthermia pszichés, fiatal nőknél o Fokozott pajzsmirigyműködés o Reumás láz o Pyogének okozta gócfertőzés o Specifikus gyulladás (tuberkulózis) o Nagyfokú sejtszéteséssel járó állapotok: hemolízis, daganatszétesés 23  A LÁZ KIALAKULÁSÁNAK MECHANIZMUSAI Exogén pirogének (ld. a láz okai): aktiválják a leukocytákat és azokból endogén pirogéneket (IL-1, IL-6, IL-8; IFN-,, TNF- ,) szabadítanak fel a leukocytákból A vérkeringésen keresztül a hipotalamuszba jutó endogén pirogének aktiválják az arachidonsav kaszkádot nagy mennyiségű PGE2 szabadul fel a III. agykamra körüli kapilláris hálózatból (organum vasculosum / lamina terminalis) a hypotalamikus termoregulátoros központ sejtjein levő 3. típusú PGE2 receptorok aktiválódnak (EP3) cAMP felszabadulása set point emelkedik láz 24  A LÁZ KIALAKULÁSÁNAK MECHANIZMUSA Fertőző ágensek Toxinok LÁZ Gyulladásos mediátorok Monocita/makrofág Hőtermelés fokozódik Endotél sejt Pirogén citokinek A hőközpont IL-1, TNF, IL-6, INF-ok set point-ja Anterior hypothalamus PGE2 Antipyretikumok 25  A LÁZ KIALAKULÁSÁNAK MECHANIZMUSAI A vagus afferentáción keresztül a pirogén szignál továbbítódik (több lépésben) a hipotalamuszba, ahol noradrenalin felszabadulást előidézve, fokozza az arachidonsav termékek szintézisét Mikroorganizmus eredetű molekuláris mintázatokat (pl. bakteriális endotoxint) felismerő Toll-like receptorok aktiválódása a hipotalamuszban PGE2 szintézist és lázat vált ki KIR trauma, vérzés, vírusfertőzés a neuronokban és gliasejtekben lokálisan citokin termelést és lázat válthat ki 26 A LÁZ KIALAKULÁSÁNAK MECHANIZMUSA 2) 27  A LÁZ SZAKASZAI 1. Stadium incrementi (belázasodás) Maghőmérséklet emelkedése, az új setpoint eléréséig a hőtermelés fokozásával és a hőleadáscsökkentésével Bőrerek vazokonstrikciója, fokozott izomműködés, hidegrázás, anyagcsere fokozódása (2-3x), a bőr sápadt, hűvös, száraz 2. Stadium acmes (fastigium), plateau fázis A magasabb set pointon a hőtermelés hőleadás egyensúlya áll be A bőr kipirult, forró, száraz 3. Stadium decrementi (leláztalanodás) A set point visszatér a normál értékre Csökken a hőtermelés és fokozódik a hőleadás a beteg izzad, kipirult), a testhőmérséklet normális lesz Formái: lízissel (lassan) vagy krízissel (gyorsan, hirtelen) perturbatio epicritica: hirtelen emelkedik a láz, mielőtt megszűnne 28  A LÁZ SZAKASZAI Pirogének a keringésben ↑ 29  LÁZGÖRBE TÍPUSOK 1. Febris continua continens (folyamatos vagy hosszantartó) A testhőmérséklet tartós emelkedése A testhő napi ingadozása nem haladja meg az 1 oC-ot Előfordulás: kezeletlen typhus abdominalis 2. Febris continua remittens (remittáló láz) A testhőmérséklet napi ingadozása >1 oC, de nem éri el a normál szintet A legtöbb lázgörbe ilyen 3. Febris intermittens (intermittáló láz) A testhőmérséklet reggel normális, a délután folyamán növekszik A testhő ingadozása > 1 oC és lehet normális is Előfordulás: pyogén fertőzések (abscessusok), limfómák, miliáris TBC, bakteriális endocarditis Szeptikus láz: a testhő széles határértékek között, hirtelen nő vagy csökken 30  LÁZGÖRBE TÍPUSOK 4. Periódikus (rekurrens) láz Napokig/hetekig tartó lázas és láztalan időszakok váltakoznak Okai: fertőzések, daganatok, krónikus gyulladásos betegségek (pl. rheumatoid arthritis, Crohn betegség) Típusok: Malária: Malária minden 3. nap láz a paraziták ciklikus fejlődése miatt Plasmodium vivax / ovale váltakozó napos láz Patkány harapási láz: Spirochaeták, streptococcus Borrelia (Lyme kór, kullancs infekció): erythema migrans, több magas lázzal járó és afebrilis periódus (3-7 nap), fejfájás, myalgia Febris undulans – Brucellosis: láz, anorexia, insomnia, fejfájás, izületi-, csont- és izomfájdalom, KIR tünetek Pel-Ebstein láz: Hodgkin kórban ritkán látható rohamokban jelentkező, 7-10 napos magas lázas és láztalan periódusok 31 LÁZGÖRBE TÍPUSOK 32  A LÁZ HATÁSAI Nő a szívfrekvencia (8-12/min/oC) ○ Relatív bradycardia: kisebb mértékű a pulzus szám növekedés, mint ami a hőmérséklet emelkedésnek megfelelő lenne Typhus abdominalis, legionarius betegség, psittacosis Cardialis vezetési zavarok pl. akut rheumás láz, virális myocarditis, bakteriális endocarditis ○ Relatív tachycardia: tireotoxikózis, miokarditis Nő a légzés frekvencia: 2,5/min Fokozódik az anyagcsere (glükóz, zsír és fehérje katabolizmus) Fokozott az alacsony hullámú alvás Akut fázis válasz, a fokozott citokin termelés hatásra ○ Akut fázis fehérje szintézis a májban nő (C reaktív protein, proteáz inhibitorok, cöruloplazmin), láz, izomfájdalom, leukocitózis, anémia, fejfájás, fáradtság A láz fokozza a gazdaszervezet védekező immun mechanizmusait ○ T és B sejt proliferációt a neutrofil leukociták kemotaxisát és oxidatív ölőmechanizmusát 52  A LÁZ KÁROS HATÁSAI Általános rossz közérzet Izomgyengeség, fogyás Gyermekeknél lázgörcs főként meglevő epilepszia esetén Felnőtteknél delírium, hallucináció a hyperpyrexia okozta fokozott verejtékezés, só és vízvesztés miatt Szívbetegekben a perctérfogat növekedése miatt szívelégtelenséget idézhet elő Kóros légzésfunkciójú betegekben légzési elégtelenség jöhet létre Direkt celluláris károsodás (hyperpyrexia) 53 A GYULLADÁS 5 FŐ LOKÁLIS TÜNETE GYULLADÁS 35  FÁJDALOM Egy tényleges vagy potenciális szöveti károsodáshoz kapcsolódó kellemetlen érzékelési és emocionális élmény Mindig szubjektív Küszöb: az a pont, ahol egy stimulust fájdalmasnak érzünk o Emberek között minimális eltérés Tolerancia: maximális fájdalomerősség, amit még valaki el tud viselni o Emberről emberre változik: személyiség típus, pszichológiai állapot, korábbi tapasztalatok, szociokulturális háttér, fájdalom jelentése o Fokozódik: fizikai aktivitás, meleg, hideg, zaklatottság, alkohol fogyasztás, hipnózis o Csökken: ismételt expozíció, fáradtság, alvásmegvonás, szorongás 36  FÁJDALOM TERMINOLÓGIA Hyperesthesia: fokozott érzékenység a stimulációra (beleértve a hyperalgesiat és allodyniat, csökken a fájdalomküszöb) Hyperalgesia: a fájdalomérzés görbéje balra tolódik – megnő az érzékenység a stimulussal szemben Allodynia: normálisan fájdalmatlan stimulus (enyhe érintés, szél stb.) is fájdalmat vált ki Dysesthesia: kellemetlen érzés (lüktető, éles), spontán vagy kiváltott Paresthesia: szokatlan érzés (bizsergés, viszketés), spontán vagy kiváltott Neuralgia: ideg vagy idegek lefutása mentén érzett fájdalom Neuropathiás fájdalom: a szomatoszenzoros idegrendszer léziója vagy betegsége miatti fájdalom 37 Fantom fájdalom: fájdalom az amputált végtagban  FÁJALOM TÍPUSAI Időtartam o Akut: hirtelen fellépő, beavatkozás vagy gyógyulás után elmúlik, vegetatív hiperaktivitással jár o Krónikus: 3-6 hónapnál hosszabb ideig fennáll; irritabilitás, ingerlé- kenység, erőtlenség, koncentráció hiánya, szorongás, álmatlanság és depresszió gyakori; perifériás vagy centrális szenzitizáció Intenzitás: enyhe, közepes, súlyos Anatómiai eredete: szomatikus (szuperficiális vagy mély), viszcerális Etiológia o Nociceptív (szöveti károsodás, szomatikus vagy viszcerális) o Neuropátiás (centrális vagy perifériás) o Gyulladásos o Diszfunkcionális (nincs beazonosítható ártalmas stimulus, gyulladás vagy idegrendszeri károsodás) o Kevert 38  FÁJDALOM TÍPUSOK Nociceptív (szomatikus vagy viszcerális) o A perifériás idegvégződéseket közvetlenül ingerlik a fájdalmas ingerek o Rövid, ártalmas stimulusok feldolgozása o Normális válasz az ártalmas behatásra vagy a szöveti károsodásra o Védekező mechanizmus a fájdalomérző útvonalak aktiválása miatt Neuropátiás (perifériás és centrális) o Neurológiai károsodás következménye o Spontán fájdalom, nagyon lecsökkent fájdalom küszöb és mechanikai allodynia o Nincs korreláció a kóros stimulus és a fájdalomérzet között o Pl. diabeteses neuropathia, postherpeses neuralgia, gerincvelő sérülés, fantom végtag (amputációt követően), post-stroke centrális fájdalom Gyulladásos o Gyulladás hatására bekövetkező nociceptor szenzitizáció (primer, 39 szekunder hyperalgesia)  NOCICEPTÍV FÁJDALOM SZOMATIKUS Mechano-, termo-, kemo-, és polimodális receptorok Szuperficiális fájdalom: bőr és bőr alatti szövetekből származik o Bőr: bizsergő, éles, szúró vagy égő o Erek: lüktető fájdalom Mély szomatikus fájdalom: izmok, inak, ínszalagok, csontok, ízületek és artériák érintettek. A fájdalom inkább diffúz és a szomszédos területekre sugárzik. o Ízület: jól lokalizált, éles vagy égő o Csont: tompa, sajgó fájdalom o Izom: tompa vagy görcsös 40  FÁJDALOM PROCESSZÁLÓ PÁLYÁK  FÁJDALOM FELSZÁLLÓ PÁLYÁK Primer afferens rostok összehasonlítása Gerincvelő Rost Aktivált Laminaris neuron Normál Kóros típus Küszöb Fő transzmitterek receptor elhelyezkedés célpont érzés érzés Lassú NK1,2 Nociceptív fájdalom: C Peptidek Hyperalgesia neurokinin specifikus tompa, lüktető Magas I, II, V NMDA Gyors Széles Aδ AMPA fájdalom: Allodynia dinamikus mGlu éles, szúró Serkentő aminosavak Érintés Széles Mechanikai Aβ Alacsony AMPA III, VI Vibráció dinamikus allodynia Nyomás 42  FÁJDALOM KAPU KONTROLL MECHANIZMUS Kapu kontroll: Lamina II-ben (gerincvelő hátsó szarva) található gátló opiaterg interneuronok direkt vagy indirekt módon (excitátoros interneuronokon keresztül) aktiválódhatnak az Aβ stimuláció révén, ami gátolja a projekciós neuront és ezáltal Enkephalinergic interneuron a fájdalmat. A fájdalmas terület dörzsölése ezért csökkenti a fájdalmat. Zárt kapu – Fizikai állapot Nyitott kapu gyógyszerek, ellenstimuláció (pl. – Fizikai állapot hő, masszázs) Károsodás mértéke – Emócionális állapot – Emócionális állapot pozitív érzelmek, pihenés Szorongás vagy aggodalom, – Mentális állapot feszültség, depresszió intenzív koncentráció vagy – Mentális állapot figyelemelterelés, részvétel és Fokuszálás a fájdalomra, érdeklődés az élet 43 unalom tevékenységeiben  FÁJDALOM LESZÁLLÓ PÁLYÁK Periaqueductalis szürke állomány (PAG) és Rostralis ventromedialis medulla (RVM) o Intrinsic vagy endogén analgesia rendszer o A PAG opioid receptorokban és endogén opioid peptidekben gazdag, morfin adminisztráció a PAG-ba és a PAG sebészi stimulációja komoly fájdalom esetén jótékony hatású (stimulus- indukálta analgesia) o PAG módosítani tudja a fájdalom választ a gerincvelő nociceptív sejtjeiben Nucleus raphe magnus (NRM) o PAG aktiválja, opioidok o Felszabadult szerotonin (5HT) aktiválja az interneuronokat, amik indirekt módon gátolják a spinotalamikus neuronokat Locus coeruleus (LC) o Norepinephrin felszabadulás gátolja a spinotalamikus neuronokat és ezáltal a fájdalomérzést 44 FÁJDALOM MODULÁCIÓ  FÁJDALOM MODULÁCIÓ A károsodás helyén aktiválódik a gyulladásos válasz, mely limfociták és egyéb gyulladásos sejtek extravazációjához vezet. Ezekből a sejtekből gyulladásos mediátorok, pl. kemokinek szabadulnak fel. A kemokinek a receptoraikhoz kötődve a nociceptor terminálokon ion csatorna és adenilát cikláz aktivációt okoznak, melyek fokozzák a fájdalom percepcióját. Egyes gyulladásos sejtekből opioidok szabadulhatnak fel, melyek csökkentik a fájdalomérzetet a perifériás nociceptív ideg terminálon elhelyezkedő receptorokon keresztül. A szervezetünk egy endogén analgéziás rendszerrel rendelkezik, mely elsősorban a PAG-hoz és a nucleus raphe magnushoz köthető (leszálló pályák). A PAG neuronjaiból felszabaduló opioidok a nucleus raphe magnusban található szerotoninerg neuronokat aktiválja. A gerincvelő hátsó szarvában ezek közvetlenül a felszálló pálya neuronjain hatnak vagy indirekt módon az inhibitoros (enkefalinerg) interneuronokon ketesztül gátolni tudják a fájdalomérzetet. A lokális inhibitoros interneuronokból felszabaduló enkefalin kötődik az opioid receptorokhoz az (1) elsődleges afferens neuronokon, ami gátolja a Substance P, CGRP és glutamát felszabadulását (csökkentve az impulzusok transzmisszióját a másodlagos neuronokra) (2) másodlagos neuronokon indirekt módon aktiválja a K+ csatornákat  K+ efflux a neuronok hyperpolarizációjához vezet  csökken az impulzus transzmisszió  csökken a fájdalomérzet.  NOCICEPTÍV FÁJDALOM VISZCERÁLIS Disztenzióra érzékeny nociceptorok; az egyéb típusú fájdalom receptorok sűrűsége kisebb A viszcerális fájdalom összetett: diffúz, rosszul lokalizált és gyakran szomatikus régiókba sugárzik (ld. sugárzó fájdalom) A fájdalom súlyossága nem mindig tükrözi a betegség súlyosságát A belső szervek diszfunkciói okozzák: kóros nyújtás / áramlási akadály → tok / szerv disztenzió ; görcs; tumor általi vongálás vagy közvetlen idegi invázió; iszkémia; gyulladás Erős érzelmi reakciókkal társulhat: a vagus gerincvelői afferensek aktiválják az elülső cinguláris kérget Fokozott vegetatív reakciók: reflexes hasfalgörcs (defence musculaire), hányinger, hányás, izzadás, vérnyomás változás 47  FÁJDALOM SUGÁRZÓ FÁJDALOM A test egyik területéről eredő fájdalom egy másik területre lokalizálódik o A fájdalom az eredeti helyétől távol jelentkezik vagy akár egy eltávolított területre vetül o Gyakran a fájdalom egy belső szervünkből származik, de azt mégis más helyen, az ugyanahhoz a dermatomához tartozó területen érezzük o A sugárzó fájdalomban érintett terület ugyanazon spinális szegmens által ellátott, mint a fájdalom tényleges helye Konvergencia projekció elmélet o Kétféle afferens konvergál ugyanarra a projekciós szenzoros neuronra o Az agy nem tudja eldönteni az inger forrását és a szomatikus területre vetül 48  FÁJDALOM SUGÁRZÓ FÁJDALOM 49  NEUROPÁTIÁS FÁJDALOM Szomatoszenzoros rendszer léziója vagy betegsége miatt alakul ki Mechanizmusok: a serkentő/gátló szomatoszenzoros szignálok egyenlőtlensége → hiperexcitabilitás o Ioncsatornák és másodrendű nociceptív neuronok módosulása (fájdalomérző neuronok, melyeket Aß ,δ & C afferensek aktiválnak; fokozott szenzoros információt juttatnak a központi idegrendszerbe [centrális szenzitizáció : NMDA / AMPA; GABA felszabadító interneuronok elvesztése]) o A fájdalomszignál gátló modulációja romlik a központi idegrendszerben - Csökken a gátló interneuronok aktivitása az agyban: szorongás, depresszió, alvási problémák - A leszálló fájdalom kontrolláló rendszer elégtelenül működik NA közvetíti a kondicionált fájdalom modulációt [KFM] (az egyik fájdalmas inger gátolja másikat) A KFM funkciója elvész / károsodik (NA gátlás ↓ 5 HT ↑) - Temporális szummáció ↑ (↑ fájdalom intenzitása az azonos, ismétlődő 50 fájdalmas ingerekre) központi fájdalom pályák centrális szenzitizációja miatt  NEUROPÁTIÁS FÁJDALOM Centrális - Gerincvelő károsodás (> 50%-ban fájdalmas), syringomyelia, demyelinizáció (sclerosis multiplex) - Stroke után kialakuló fájdalom Perifériás (Aß, δ és C rostok érintettek) - Trigeminális (arc, intraorális terület), postherpetikus (egy / több dermatómát vagy a trigeminus ramus ophthalmicus ágát érinti), ilioinguinalis, genitofemoralis neuralgia - Infra- és supra orbitalis, occipitalis, intercostalis, brachialis, ulnaris, femoralis neuritis - Fájdalmas diabéteszes; HIV-vel, kemoterápiával járó polineuropátia („kesztyű és harisnya” típusú fájdalom) - Meralgia paresthetica (a laterális femorális bőrideg sérülése) - Cervicalis, lumbaris radiculopátia (az érintett ideggyök beidegzési területe) - Carpal tunnel (alagút) szindróma (n. medianus kompresszió) - Neuroma 51  FÁJDALOM NOCICEPTÍV ÉS NEUROPÁTIÁS FÁJDALOM ÖSSZEHASONLÍTÁSA 52  GYULLADÁSOS FÁJDALOM A gyulladás miatt nociceptor szenzitizáció jön létre (primer és szekunder hyperalgesia), korábban nem reagáló receptorok aktiválódása és fokozott központi idegrendszeri válasz Hyperalgesia ○ A fájdalomérzés görbéje balra tolódik – megnő az érzékenység a stimulussal szemben; enyhe inger fájdalmassá válhat ○ Formái Primer Szekunder 53  GYULLADÁSOS FÁJDALOM PRIMER HYPERALGESIA Fokozott fájdalomérzés a sérülés helyén a nociceptorok érzékenysége miatt. A károsodott szövetből felszabaduló anyagok stimulálják a receptorokat. Nociceptorok: Aδ és C rostokhoz csatlakoznak Lehetséges mediátorok o Kálium és hisztamin – a sérült sejtekből szabadul ki o Szerotonin – trombocitákból szabadul ki o Bradykinin – leghatásosabb anyag o Prosztaglandinok és leukotriének 54 o P-anyag (Substance-P)  GYULLADÁSOS FÁJDALOM SZEKUNDER HYPERALGESIA Fokozott fájdalomérzés a sérüléstől közeli vagy távoli területen is o Kéz sérülés → kar fájdalom o Hólyag gyulladás → fájdalom a hasi vagy kismedencei régióban Az alacsony küszöbű mechanoreceptorok (Aß-afferensek) stimulálása fájdalmat okoz, mivel az általuk továbbított információ szenzitizálja a centrális neuronokat (csökken a küszöb, megváltozik a feldolgozása a központi idegrendszerben) Primer hyperalgesiás területből kiinduló afferentáció szükséges a fenntartásához Thermalis hyperalgesia nem jön létre a szekunder területen 55  FÁJDALOM Sinatra et al. Acute Pain Management. Cambridge University Press, 2009. 56