Cours sur l'homéostasie du calcium et du phosphate PDF

Homéostasie du calcium et du phosphate Pr Andrea Trombetti Médecin adjoint agrégé Service des Maladies Osseuses, Départ. de Médecine, Université de Genève. 1  Principaux organes impliqués dans l’homéostasie du calcium et du Pi R...

Homéostasie du calcium et du phosphate Pr Andrea Trombetti Médecin adjoint agrégé Service des Maladies Osseuses, Départ. de Médecine, Université de Genève. 1  Principaux organes impliqués dans l’homéostasie du calcium et du Pi Répartition du calcium et du Pi dans différents compartiments de l’organisme Importance du calcium Hormones impliquées dans l’homéostasie du calcium Rôle du Pi Facteurs impliqués dans l’homéostasie du Pi 2 Reference: Physiology of Calcium and Phosphate Homeostasis R. Rizzoli et J-P Bonjour In Dynamics of Bone and Cartilage. Academic Press 2006, p. 345-360. (pdf sur Chamilo) 3 Principaux organes impliqués dans l’homéostasie du calcium et du Pi REGULATION DU CALCIUM ET DU PHOSPHATE Plasma Ca/Pi 4  Concentration extracellulaire de calcium et de phosphate à l'équilibre Ca++ Pi niveau constant niveaux variables Age Age 5 Répartition du calcium et du Pi dans différents compartiments de l’organisme Ca + PO4 Ca10(PO4)6(OH)2 (hydroxyapatite) L’os contient 99% du calcium = 1.3 kg 6 7 Calcium in the body Cells: 10 g Extracellular fluid: 1g Bone and teeth: 1200 g  Circulating Circulating calcium calcium Protein-bound Protein-bound mostly mostly albumin albumin 1.0 mmol/l Complexed Complexed 40% 40% (citrate, (citrate, bicarbonate, bicarbonate, phosphate,etc) phosphate,etc) Ionized Ionized 10% 10% 1.2 mmol/l 50% 50% Total calcium: 2.2-2.6 mmol/l IMPORTANCE DU CALCIUM - relâchement de neurotransmetteurs - relâchement d’hormones - stimulation de la contraction musculaire - division et croissance cellulaire - coagulation - composante de l’os et des dents 10 Calcémie normale: 8.8 - 10.4 mg/100 ml plasma = 2.2 - 2.6 mM (masse molaire atomique: 40.1 g.mol-1) Hypocalcémie (< 2.2 mM) - Hyperexcitabilité musculaire et des neurones crampes tétanie Hypercalcémie (> 2.6 mM) Découverte fortuite du laboratoire dans 40% des cas - Symptômes (peu Sp et peu Se si sCa < 3 mmol/l) - Manifestations digestives -Manifestations générales et neuropsychiatriques -Diminution de l’excitabilité musculaire -Calcification ectopique (ailleurs que dans les os) -Manifestations rénales : Syndrome Polyuro-Polydypsique, IR 11 Facteurs impliqués dans la régulation de la calcémie - Hormone Parathyroïdienne - Calcitriol ou 1,25-dihydroxyvitamin D3 (1,25D3) - Calcitonine 12 Hormone parathyroidienne 13  Hormone Parathyroidienne Découvertes importantes: Glandes parathyroidiennes: 1880 Parathyroides et thyroide ont des fonctions disctinctes : 1897 Parathyroides et calcium : 1909 Parathormone : 1925 14 Parathyroid hormone/parathyroid hormone-related protein 1 13 Chromosome PTH (9.6 kD) 11 84 12 141 PTH-rP (16 kD) homology: 62% Calcium-sensing receptor Récepteur et signaux de transduction activés par l'hormone parathyroidienne sur ses cellules cibles PTH PTH récepteur Gq Gs Réponses Rénale PKC cAMP et Osseuse 17 Flux de calcium et régulation par l'hormone parathyroidienne Intestin Ca2+ excrét° PTH Os Rein PTH Ca2+ 1,25D3 [Ca2+] (2.5 mM) PTH PTH LEC Urine LEC = liquide extracellulaire 18 Absorption intestinale de calcium et de Pi Nutrients Nutrients Calcium: produits laitiers = +++ (50%) Pi : produits laitiers = +++ autres = + (50%) autres = ++++ Ca-Pi Ca-SO4 Ca-(COO)2 Ca2+ Ca2+ Pi Pi Na H2O Na H2O Cellule de l’ intestin paracellulaire transcellulaire 1,25D3 19  Intestinal Calcium Absorption Process Mechanism Site in Properties Small Intestine Transcellular Active Proximal Vitamin D-Dependent Saturable (Duodenum: Calbindin D 9k Short Sojourn Time) Paracellular Passive Whole Vitamin D-independent Non Saturable (Ileum : No Calbindin D 9k Long Sojourn Time) Réabsorption du calcium par les tubules du rein Glomérule Tubule distal Tubule Régulés par Proximal la PTH 8% 65% 25% Hanse large de Henle 1% 21 Réabsorption du calcium par les tubules du rein: branche de Henlé Calcium et régulation hormonale - PTH (- Calcitonin - Glucagon - AVP...) Réabsorption du calcium par les tubules du rein: tube distal  Vitamin D metabolism (7-dehydrocholestérol (derme)) UV light Skin 80% Vitamin D Diet (cholecalciferol) 20% 1,25(OH) D 22 33 25OHD3 PTH + Hypocalcemia Target organs Hypophosphatemia IGF-1  Circulating forms of vitamin D Circulating Half-life levels Vitamin D 4 – 5 days 1 – 5 nmol/l 25OHD3 10 – 20 days 20 – 100 nmol/l* D3 5 – 18 hours 1,25(OH) 2 2 3 50 – 150 pmol/l *Reflects vitamin D supply and status  7-dehydrocholestérol (derme) UV Cholécalciférol Diète Métabolisme de la vitamin D Foie (Cholécalciférol) et effets sur l'homéostase du 25-hydroxycholécalciférol Pi et du Ca2+ + PTH Rein FGF23 - 1,25-dihydroxycholécalciférol (calcitriol) Intestin Os Rein Absorpt° Relâch. de Excrét° intestinale de Ca2++ Pi Ca2++ Pi Ca2++ Pi 27  Daily calcium fluxes controlling calcium homeostasis Diet Cells 1000 mg Calcitriol PTH + + Absorption Accretion 400 mg 300 mg Extracellular Loss fluid Resorption 200 mg PTH + 300 mg + PTH + Calcitriol Filtered Reabsorbed 10000 mg 9800 mg Faeces 800 mg Urinary excretion: 200 mg Régulation de l'homéostasie du calcium par la PTH Ca2+ plasma PTH Os Rein Résorption Product° Ca2+ Pi calcitriol réabs réabs° Relâchement de Ca2++ Pi Absorpt° intestinale de Ca2++ Pi 29 Cellules parafolliculaires ou cellules C Calcitonine 30  Calcitonine - Découverte en 1961 - Peptide de 32 acides aminés - Hormone hypocalcémiante et hypophophorémiante - Activité antalgique 31  Flux de calcium et régulation par la calcitonine (CT) Intestin excrét° Ca2+ CT Os Rein CT Ca2+ [Ca2+] (2.5 mM) CT LEC Urine LEC = liquide extracellulaire 32 IMPORTANCE DU PHOSPHATE Constituant de base du minéral osseux (80-90% sous forme d'hydroxyapatite) Constituant cellulaire (phospholipides des membranes plasmiques, ADN) Molécules énergétiques (ATP, phosphocréatine,....) Processus de signalisation cellulaire (phosphorylation/dephosphorylation) Tampon ionique du pH extracellulaire 33  Relation entre phosphatémie à jeun et rébsorption rénale maximale de phosphate (Bijvoet, 1969) 60 Phosphatémie (mg/l) 50 40 30 r = 0.84 20 10 0 20 40 60 80 Phosphate TmPi/GFR (mg/l) TmPi/GFR = réabsorption tubulaire max de Pi/ ml de filtration glomérulaire 34 Réabsorption du phosphate par les tubules du rein 35 Tubular Blood fluid 36 Rein et phosphate, deux mécanismes de régulation: 1) Hormone parathyroïdienne (PTH) 2) Mécanisme sensible à la quantité de Pi disponible pour la minéralisation osseuse PTX = Parathyroidectomie = absence de PTH Contrôle PTX Réabsorption rénale de Pi 4 (µmol/ml GF ± SEM) 3 2 Diète Pi (%) 0.2 1.2 0.2 1.2 37 Rein et phosphate: Relation avec la croissance 5 Jeune Agé Réabsorption rénale de Pi 4 (µmol/ml GF ± SEM) 3 2 1 0 Diet P (%) 0.2 1.2 0.2 1.2 38  3 à 5 mol Homéostasie du phosphore Alimentation Compartiment 25 à 65 mmol/24h intracellulaire (Pit 1 et 2) III (800 à 2000 mg/j) (non osseux) Insuline, alcalose 15 à 20 mol Accrétion 40 mmol/24h ? III 30 mmol IIb IIa Résorption Absorption Pi 40 mmol/24h digestive 15 à 50 mmol/24h Secteur extracellulaire (70%) + Tube digestif + Os Réabsorption mmol/24h mmol/24h 100 à 250 1,25(OH)D Filtration 80 à 200 PTH - Selles - 15 à 20 mmol/24h - « Phosphatonines » IIa Urines 25 à 50 mmol/24h IIc Rein FGF23 MEPE sFRP-4 FGF-7 Absorption digestive du phosphate Réabsorption tubulaire rénale de phosphate dans le tube proximal (FGF23): 1 ,25-(OH)2 D3, Pi PTH Ca Endocrine subfamily of FGF  FGF-23, a régulateur important du transport rénal de phosphate et de la synthèse de 1,25D3 en rapport avec la minéralisation osseuse Tissus mous FGF-23 Ca Pi Os Intestin Pi 1,25D3 Rein 45  Effet endocrin du FGF23 sur la synthèse de 1,25D3 et le transport rénal de Pi Matrice calcifiée 1-OH-ase 1,25D3 FGF23 FGF23 FGFR Na Pi NaPi-2a Cellule Rénale Cellule Osseuse 46 HOMEOSTASIE DU PHOSPHATE Deux Hormones Phosphaturiques: 1) Parathyroide hormone (pour la régulation de la calcémie) (RTPi -> Inhib) (1,25D3 -> Stimul) 2) FGF-23 (pour la régulation de la minéralisation osseuse) (RTPi -> Inhib) (1,25D3 -> Inhib) 47 Phosphatémie normale: 0.80 – 1.4 mmol/litre (masse molaire atomique: 31 g.mol-1) Hypophosphatémie (ex. prod anormale de FGF23) - Rachitisme (défaut de calcification du cartilage de croissance) - Ostéomalacie (défaut de calcification de la matrice osseuse) - Déformation et douleurs osseuses Hyperphosphatémie (Insuff Rénale Chron) - Hypocalcémie et hyperparathyroïdisme secondaire - Ostéodystrophie (altération du remodelage osseux) 48 Rachitisme lié au chr. X et vitamin D résistant (RHLX) Abnormalities : - Growth - Renal Pi transport - Bone - 1,25 (OH)2 vit D3 Estimated incidence reported to be 1/20,000