Antibiotici beta-lattamici e resistenza (4-11bianca e verde) PDF

FARMACI ANTIBATTERICI INIBITORI DELLA PARETE BATTERICA Silvia Carletti Microbiologia e Microbiologia Clinica Corso di Laurea magistrale in Medicina e Chirurgia A.A. 2024-2025 Università Vita-Salute San Raffaele INIBITORI DELLA PARETE BATTER...

FARMACI ANTIBATTERICI INIBITORI DELLA PARETE BATTERICA Silvia Carletti Microbiologia e Microbiologia Clinica Corso di Laurea magistrale in Medicina e Chirurgia A.A. 2024-2025 Università Vita-Salute San Raffaele INIBITORI DELLA PARETE BATTERICA  ANTIBIOTICI β-LATTAMICI Membrana plasmatica Polimixina Daptomicina PRECURSORE: PENICILLINA PARETE BATTERICA  TOSSICITA’ SELETTIVA : capacità di uccidere/danneggiare i batteri senza danno per le cellule dell’ospite PEPTIDOGLICANO: Bersaglio IDEALE perché non presente nelle cellule eucariotiche  D-Ala D-Ala L-Lis D-Glu L-Ala IL BERSAGLIO: IL PEPTIDOGLICANO NAM LEGAME CROCIATO NEI GRAM+ E GRAM- SINTESI DEL PEPTIDOGLICANO: FASE DI MEMBRANA SINTESI DEL PEPTIDOGLICANO: FASE EXTRACELLULARE SIA LE REAZIONI DI TRANSGLICOSILAZIONE CHE QUELLE DI TRANSPEPTIDAZIONE SONO MEDIATE DA PROTEINE DETTE PBP:penicillin binding proteins  Le PBP catalizzano la transpeptidazione perché riconoscono il dimero di D-Ala terminale, eliminando l’ultimo residuo di D-Ala e formando un intermedio covalente che trasferirà il legame al gruppo di DAP o L-Lys di un secondo pentapeptide  Le PBP catalizzano la transpeptidazione perché riconoscono il dimero di D-Ala terminale, eliminando l’ultimo residuo di D-Ala e formando un intermedio covalente che trasferirà il legame al gruppo di DAP o L-Lys di un secondo pentapeptide PBP IN E.COLI: penicillin binding proteins  ANTIBIOTICI β-LATTAMICI: MECCANISMO D’AZIONE Omologia strutturale tra le 2 D-Ala e la Penicillina → la reazione di transpeptidazione è il bersaglio della Penicillina e derivati ANTIBIOTICI β-LATTAMICI: MECCANISMO D’AZIONE  ANTIBIOTICI β-LATTAMICI: MECCANISMO D’AZIONE L’anello β-lattamico mima il dimero D-Ala-D-Ala legato dalle PBP β-lattamici sono inibitori IRREVERSIBILI della attività transpeptidasica e carbossi- peptidasica Attività battericida  Lo SPETTRO DI AZIONE di un antibiotico: il ventaglio delle specie batteriche nei riguardi delle quali l’antibiotico mostra attività. Ampio spettro: può inibire una grande varietà di batteri (gram+ e gram-) Spettro ristretto: azione limitata su un numero minore di batteri (solo gram+ o gram-)  LO SPETTRO D’AZIONE DI CIASCUN ANTIBIOTICO β-LATTAMICO DIPENDE DALLA SPECIFICA AFFINITÀ DELL’ANTIBIOTICO PER LE DIFFERENTI PBP NELLE DIFFERENTI SPECIE BATTERICHE  ANTIBIOTICI β-LATTAMICI: MECCANISMI DI ANTIBIOTICO-RESISTENZA Riduzione della concentrazione di antibiotico in corrispondenza del sito target ✓Modificazione delle porine di membrana (riduzione uptake- aumento efflusso) Riduzione delle forme legate PBP-Ab ✓Iperproduzione di PBP (raramente) ✓Acquisizione di diverse PBP (MRSA) ✓Modificazione di una PBP esistente (S. pneumoniae, E.faecium) Idrolisi dell’antibiotico da parte di enzimi (β-lattamasi) MECCANISMO PIÙ FREQUENTE NEI GRAM- β-LATTAMASI  SERINA β-LATTAMASI Le più comuni β-lattamasi Classe A, classe C e classe D Stessa famiglia delle PBP (serina-proteasi): ✓Serina nel sito attivo Di solito attive su tutti i β-lattamici tranne quelli protetti da inibitore (+/-) e carbapenemi KPC-OXA attive anche su carbapenemi MOLECOLE INIBITORI METALLO β-LATTAMASI Classe B Ioni zinco nel sito attivo Sempre ampio spettro Generalmente causano resistenza a tutti i β-lattamici tranne aztreonam β-LATTAMASI A SPETTRO ESTESO-ESBL Selezionate da antibiotici β-lattamici ad ampio spettro (Cefalosporine) ✓Mutazioni puntiformi nelle β-lattamasi a spettro ristretto (TEM-SHV) ✓Acquisizione da batteri ambientali di geni che codificano enzimi ad ampio spettro (CTX-M) Diffusione ospedaliera e comunitaria β-LATTAMASI TEM-SHV  2001 2012 Maps generated by EARS-Net illustrating the proportion of invasive E. coli isolates resistant or intermediately resistant to third- generation cephalosporins from reporting countries in a) 2001 and b) 2012. ESBL: ESEMPI DI REFERTO (I) CARBAPENEMASI: EPIDEMIOLOGIA CARBAPENEMASI KPC: EPIDEMIOLOGIA METALLO β-LATTAMASI: EPIDEMIOLOGIA NEW DELHI METALLO β-LATTAMASI (NDM-1) β-LATTAMASI : GENETICA Alcune sono cromosomiche La maggior parte è di origine plasmidica (rapida diffusione) ✓Sono all’interno di elementi genetici mobili Complessa e variabile attività regolatoria TRANSMISSIONE AMBIENTALE NUOVI ANTIBIOTICI NUOVI INIBITORI (NON β-LATTAMICI) NUOVI INIBITORI VS VECCHI INIBITORI SERINA CARBAPENEMASI: ESEMPIO DI REFERTO METALLO β-LATTAMASI: ESEMPIO DI REFERTO  CEFTOLOZANO-TAZOBACTAM Tazobactam protegge il Ceftolozano dalla idrolisi delle β-lattamasi a spettro esteso potente attività anti Pseudomonas ottima attività anche contro gli Enterobacterales ESBL produttori R: sovraespressione e/o mutazioni β-lattamasi di classe C (AmpC). Non inibisce i ceppi produttori di carbapenemasi  CEFTAZIDIME-AVIBACTAM Approvato da EMA nel Giugno 2016 Avibactam è il primo inibitore non β-lattamico Legame covalente lentamente REVERSIBILE con la β-lattamasi Inibisce gli enzimi di classe A (ESBL, KPC), di classe C (AmpC) e di classe D (alcune OXA) R: scarsa penetrazione, aumentata attività delle pompe di efflusso, perdita di porine, mutazioni puntiformi a carico delle PBP, iper-espressione KPC* Non inibisce le carbapenemasi MBL  MEROPENEM-VABORBACTAM Approvato da EMA nel Settembre 2018 Vaborbactam è un nuovo inibitore delle β-lattamasi Inibisce gli enzimi di classe A (ESBL, KPC), di classe C (AmpC) ma non carbapenemasi di classe D R: meccanismi non inibiti dal VB (ad es. impermeabilità di membrana, pompe d'efflusso e produzione di β-lattamasi di classe B o D). Non inibisce le carbapenemasi MBL  IMIPENEM-RELEBACTAM Approvato da EMA nel 2020 Imipenem/cilastatina/relebactam Legame covalente lentamente REVERSIBILE con la β-lattamasi Relebactam simile ad Avibactam ma più stabile all’attività di KPC-2 Inibisce gli enzimi di classe A (ESBL, KPC), di classe C (AmpC) ma non di classe D (OXA) R: mutazioni/iper-espressione dell’enzima KPC e/o da mutazioni/perdita porine Non inibisce le carbapenemasi MBL AZTREONAM-AVIBACTAM  CEFIDEROCOL Approvato da EMA a fine 2020 per il trattamento di infezioni dovute a batteri aerobi gram-negativi in pazienti adulti con limitate opzioni di trattamento È la prima cefalosporina siderofora al mondo in grado di sfruttare il sistema di uptake del ferro proprio dei batteri per penetrare nella cellula stabile all'idrolisi da parte di quasi tutte le β-lattamasi, comprese le serina e metallo-β-lattamasi CEFIDEROCOL: MECCANISMO D’AZIONE