Les Hormones Thyroïdiennes: Medicine Course 2024/2025 PDF

REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique UNIVERSITE DES SCIENCES DE LA SANTE FACULTE DE MEDECINE D’ALGER DEPARTEMENT DE MEDECINE !...

REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique UNIVERSITE DES SCIENCES DE LA SANTE FACULTE DE MEDECINE D’ALGER DEPARTEMENT DE MEDECINE ! LES HORMONES THYROIDIENNES Cours de 2-ème année médecine Auteur :  Dr KEMACHE A Maitre assisant en biochimie. ANNEE UNIVERSITAIRE 2024/2025 Université des Sciences de la Santé Année universitaire 2024/2025 Faculté de Médecine 2ème année Médecine Département de Médecine Les Hormones Thyroïdiennes Laboratoire de Biochimie Dr. KEMACHE.A Les Hormones Thyroïdiennes Plan Introduction I. Caractéristiques générales 1. Rappel anatomique 2. Rappel histologique 3. Embryologie de la glande thyroïde II. Les hormones thyroïdiennes 1. Structure chimique 2. Synthèse des HT 3. Transport plasmatique des HT 4. Métabolisme périphérique des HT 5. Régulation de la fonction thyroïdienne 6. Mécanisme d’action des HT 7. Effets des HT 8. Catabolisme et élimination des HT III. Pathologies thyroïdiennes 1. Les hyperthyroïdies 2. Les hypothyroïdies 3. Les cancers thyroïdiens IV. L’exploration biologique de la thyroïde 1. Dosage de la TSH. 2. Dosage des hormones périphériques 3. Dosage des auto-anticorps 4. Dosage de la thyroglobuline 5. Dosage de la calcitonine  Introduction : La thyroïde est une glande endocrine située à la base du cou, responsable de la synthèse des hormones thyroïdiennes. Ces hormones sont essentielles pour le bon fonctionnement de l'organisme, elles agissent sur le métabolisme de la plupart des cellules de l'organisme et contrôlent ainsi de nombreux organes et voies métaboliques. La connaissance de la physiologie thyroïdienne est essentielle pour la compréhension du mécanisme physiopathologique des dysthyroïdies afin de poser leur diagnostic de façon précise et permettre une prise en charge rapide et efficace. I. Caractéristiques générales 1. Rappel anatomique :  La thyroïde est une glande endocrine de 25 à 30 grammes située à la base du cou (face antérieure inférieure du cou). Elle est formée de deux lobes réunis par un isthme. Sa forme évoque celle d’un papillon aux ailes étalées (2 lobes (ailes) réunis par l’isthme (corps)).  Elle est richement vascularisée, son débit sanguin est de 100 ml/mn.  Elle reçoit une riche innervation notamment des fibres du système nerveux sympathique. Figure 1 : Anatomie de la glande thyroïde. 2. Rappel histologique :  Sur le plan histologique, la thyroïde est un ensemble tissulaire à structure folliculaire (environs 3millions de follicules). Les follicules thyroïdiens sont l’unité fonctionnelle de la thyroïde.  Chaque follicule est une sphère creuse formée d’une assise de cellules épithéliales (dites thyréocytes 99% des cellules thyroïdiennes) limitant une cavité centrale, remplie d’une substance dite colloïde. Cette dernière est un gel semi-visqueux contenant de la thyroglobuline (glycoprotéine de haut poids moléculaire riche en résidus tyrosine).  On trouve également les cellules parafolliculaires C qui sont responsables de la synthèse de la thyrocalcitonine (TCT) qui intervient dans le métabolisme phosphocalcique. Figure 2 : Histologie de la glande thyroïde. Les thyréocytes sont des cellules bipolaires avec un pôle basolatéral et un pôle apical assurant une double fonction :  Exocrine : vers la cavité folliculaire.  Endocrine : vers la circulation sanguine. Figure 3 : Structure des cellules thyréocytes.  3. Embryologie de la glande thyroïde :  La glande thyroïdienne est le premier organe endocrine à se développer pendant l’embryogenèse.  L’ébauche thyroïdienne apparaît au début de la troisième semaine de développement sous la forme d’un épaississement endodermique médian du plancher pharyngien. L’ébauche thyroïdienne augmente de volume, devient bilobée tout en descendant vers sa position définitive.  Les cellules C parafolliculaires proviennent des cellules neuro-ectodermiques et le tissu conjonctif provient du mésoblaste.  La différenciation cellulaire s’achève vers la onzième semaine de développement avec la production des premières HT par le fœtus. II. Les hormones thyroïdiennes 1. Structure chimique Les hormones thyroïdiennes sont des dérivés iodés de la tyrosine. On trouve : a. La thyroxine (T4) : c’est la 3, 5, 3’,5’-tétra iodothyronine, principal produit de la glande thyroïde. b. La tri iodothyronine (T3) : c’est la 3, 5, 3’-triiodothyronine, douée d’une activité métabolique, la T3 provient en majeure partie des sites extra- thyroïdiens : foie, rein et muscles. Environ 20% sont d’origine thyroïdienne. c. La tri iodothyronine reverse (r-T3) : c’est la 3,3’,5’-triiodothyronine, métabolite inactif. Elle provient également des sites extra-thyroïdiens. Les hormones thyroïdiennes sont des substances iodées, le rôle majeur de l’iode dans l’organisme consiste à participer à la synthèse de ces hormones.  2. Synthèse des HT : 2.1. Les molécules nécessaires à la biosynthèse : 2.1.1. L’iode :  Les besoins sont de 100 à 150 μg/j et jusqu’à 200 μg/j lors de la grossesse et de l’allaitement. Les apports journaliers recommandés diffèrent notamment selon l’âge ; ils sont très variables en fonction de l’alimentation.  Les laitages, les crustacés et les poissons en contiennent le plus, le sel de table en contient également.  L’iode alimentaire est réduit en iodures dans l’estomac et absorbé au niveau de l’intestin grêle. Les iodures subissent une captation par la thyroïde ou une élimination rénale.  À l’équilibre, la quantité d’iodure excrétée est égale à la quantité ingérée. Ainsi, la mesure de l’iodurie des 24 heures constitue une bonne estimation des apports iodés.  La captation des iodures s’effectue par les thyréocytes au pôle basolatéral grâce à une pompe à iodures par un mécanisme de transport actif (Symporteur Na + /I= NIS, 100 μg d’iode / jour).  L'iode intracellulaire est ensuite transporté à travers la membrane apicale afin d'enrichir la colloïde au sein de la lumière folliculaire grâce à la pendrine. Figure 4 : Captation des iodures. 2.1.2. La thyroglobuline :  La thyroglobuline (Tg) est une grande glycoprotéine dimérique spécifique de la thyroïde (la lumière thyroïdienne). Synthétisée exclusivement par les thyréocytes et pouvant être polymérisée.  La protéine mature a 2749 résidus d’acides aminés (660 kDa), dont 66 tyrosines.  Elle est majoritairement sécrétée et stockée dans la lumière folliculaire de la thyroïde où elle constitue 90 % des protéines de la colloïde.  La Tg est la protéine la plus abondante de la thyroïde. Sa fonction principale est de former une colonne d’ancrage pour la synthèse et le stockage des HT.  Elle est excrétée en faible quantité dans le sang où sa demi-vie est comprise entre 2 et 4 jours.  2.1.3. La thyroperoxydase :  La TPO est une glycoprotéine membranaire d’environ 100 kDa localisée au pôle apical de la cellule folliculaire.  C’est l’enzyme clé de l’hormonosynthèse, il s’agit d’une oxydoréductase catalysant plusieurs étapes de la synthèse hormonale :  Elle catalyse l’oxydation de l’iodure I- en iode I2 en présence de H2O2 (généré par le système DUOX2/DUOXA2, enzyme à NADPH).  Elle a pour fonction d'ioder des résidus de tyrosine sur la thyroglobuline, pour y former des résidus de monoiodotyrosine (MIT) et de diiodotyrosine (DIT).  Couplage des résidus de monoiodotyrosine (MIT) et de diiodotyrosine (DIT). 2.2. Les étapes de la biosynthèse : La synthèse des hormones thyroïdiennes se déroule en 4 grandes étapes : 1. Captation des iodures sanguines par les cellules folliculaires grâce au symporteur basolatéral Na+/I- (NIS) qui nécessite de l’énergie. 2. Oxydation des iodures en iode en présence d’H2O2, puis iodation de la thyroglobuline donnant naissance aux résidus mono-iodotyroyls (MIT) et di- iodotyrosyls (DIT) grâce à une enzyme : la thyroperoxydase (TPO). 3. Couplage des iodothyrosyls en iodothyronines toujours liés à la thyroglobuline (réaction catalysée par la TPO) MIT + DIT = T3 DIT + DIT = T4 4. Endocytose et protéolyse de la thyroglobuline permettant la libération des hormones thyroïdiennes T3 et T4 (20% et 80% respectivement) qui passent dans la circulation sanguine via un transporteur membranaire basolatéral MCT8 (Monocarboxylate Transporteur8). Libération aussi de résidus MIT et DIT qui subissent une réaction de désiodation catalysée par l'iodotyrosine déshalogénase (DEHAL1) située dans le réticulum endoplasmique avec recyclage de l’iode libéré. Figure 5 : Les étapes de la synthèse des HT.  3. Transport plasmatique des hormones thyroïdiennes :  Les hormones thyroïdiennes circulent dans le sang en grande part liées à des protéines de transport qui leurs permettent d’atteindre leur site d’action.  Les protéines de transport permettent aussi de ralentir le catabolisme des hormones.  Les fractions libres sont les fractions actives, et sont donc très importantes dans l’exploration de la thyroïde. La fraction libre de la T4 est très faible de l’ordre de 0,03%. La fraction libre de la T3 est de l’ordre de 0,3%.  La fraction liée protège les hormones contre une dégradation trop rapide, ainsi elle empêche la fuite urinaire de ces petites molécules et constitue une réserve prête à tout instant à pallier aux fluctuations.  Chez l’homme, les trois protéines de transport les plus importantes sont : une globuline liée à la T4 (TBG : « thyroxin binding globulin 75% »), une préalbumine (TBPA : « thyroxin binding prealbumin 20% ») et l’albumine 5%. Ces trois protéines de transport sont toutes de synthèse hépatique.  La TBG et la TBPA sont fortement affines aux hormones thyroïdiennes (surtout la T4), par contre l’albumine présente une faible affinité. 4. Métabolisme périphérique des HT :  L’hormone active est la T3. Elle est produite soit directement au cours de l’hormonosynthèse au niveau de la thyroïde (20%), soit par désiodation en 5’ de la FT4 (80%) grâce à une 5’-monodésiodase (D1 ou D2) au niveau de sites extra-thyroïdiens : le foie, les reins, les muscles, système nerveux central, hypophyse et tissu adipeux.  Par ailleurs, la désiodation en 5 de la T4 par une 5-monodésiodase (D3) donne de la T3 reverse ou r-T3, sans activité hormonale.  La proportion entre T3 et r-T3est de 40% et 60% respectivement.  Comme l’affinité de la T3 pour le récepteur des hormones thyroïdiennes est 10 fois plus forte que celle de la T4, la T3 doit être considérée comme la véritable hormone thyroïdienne et la T4 comme une prohormone. Figure 6 : Métabolisme périphérique des HT.  5. Régulation : La régulation de la fonction thyroïdienne a lieu à plusieurs niveaux. Elle est assurée en grande partie par un système intégré qui fait intervenir l’axe hypothalamo-hypophysaire-thyroïde. D’autres facteurs peuvent intervenir également dans la régulation de la fonction thyroïdienne. a) L’axe hypothalamo-hypophysaire :  La synthèse des hormones thyroïdiennes est sous contrôle de la TSH. La thyréostimuline (TSH) est une hormone glycoprotéique sécrétée par les cellules thyréotropes de l’antéhypophyse.  La TSH est une glycoprotéine de 211 acides aminés sécrétée de manière pulsatile par l’hypophyse. Elle comporte deux sous-unités α et β, la sous-unité α étant identique à celles des FSH, LH et HCG.  La TSH agit via des récepteurs couplés aux protéines G et entraine une augmentation du nombre et du volume des cellules thyroïdiennes (facteur de croissance pour la thyroïde). Elle active toutes les étapes de la synthèse et de la sécrétion.  Le principal facteur de contrôle de la sécrétion de la TSH est la TRH (thyrotropin releasing hormone = Thyrolibérine) qui est synthétisée et sécrétée par l’hypothalamus.  Deux autres facteurs hypothalamiques, la dopamine et la somatostatine, inhibent la sécrétion de TSH et diminuent la réponse de la TSH à la TRH.  Les corticoïdes et les androgènes diminuent la sécrétion de TSH et les réserves de TSH hypophysaire. Par contre, les œstrogènes augmentent le nombre de récepteurs à la TRH au niveau de l’hypophyse et augmentent la réponse de TSH à TRH.  Le taux d’hormones thyroïdiennes libres plasmatiques tempère l’activité de l’hypophyse selon un mécanisme de rétrocontrôle négatif. Schématiquement une augmentation de T4 et/ou T3 diminue la sécrétion de la TSH. Une diminution de T4 et/ou T3 augmente la sécrétion de TSH. Figure 7 : Régulation de la fonction thyroïdienne. b) Effet de WOLFF CHAIKOFF : Il existe un système intra-thyroïdien autorégulateur : effet de Wolff Chaikoff ; l’augmentation de la concentration des iodures entraine une inhibition de l’iodation de la thyroglobuline et donc pas de formation excessive d’hormones. Après 48h, il y’a levée de l’inhibition de la synthèse mettant le sujet à l’abri d’une hypothyroïdie secondaire malgré la persistance de la charge iodée. c) Autres facteurs : Par ailleurs, des variations de l’activité thyroïdienne sont liées à la croissance, la puberté, à diverse étapes de la vie génitale et surtout à l’adaptation au froid (l’exposition au froid augmente la TSH et les hormones thyroïdiennes par stimulation de la sécrétion de la TRH par le biais de récepteurs de la sensibilité cutanée et viscérale). Plusieurs hormones et neurotransmetteurs ont également une action sur la régulation thyroïdienne. 6. Mécanisme d’action : Les hormones thyroïdiennes sont importées dans les cellules via plusieurs protéines de transport :  Transporteur de mono carboxylate 8 (MCT8).  Transporteur de mono carboxylate 10 (MCT10).  Polypeptide de transport d'anions organique 1C1 (OATP1C1).  Na-taurocholate co-transporting polypeptide (NTCP).  L and T-type amino acid transporters (LAT1-4). Les mécanismes moléculaires de l'action des hormones thyroïdiennes sont génomiques et non génomiques.  Les hormones thyroïdiennes exercent des actions génomiques via des récepteurs nucléaires spécifiques, les récepteurs thyroïdiens (thyroid hormone receptor, TR). Ces récepteurs (TRα et TRβ) agissent comme des facteurs transcriptionnels le plus souvent inductibles après liaison à leur ligand. L’affinité des TR pour la T3 est 10 à 15 fois supérieure à celle de la T4, ce qui fait de la T3 l’hormone active.  Les actions non génomiques s'exercent sur la membrane plasmique, dans le cytoplasme ou sur des organelles telles que les mitochondries, les mécanismes généraux de ces effets restent mal compris.  Les actions non génomiques sont plus rapides que les actions génomiques et sont complémentaires de ces derniers et peuvent se chevaucher.  Figure 8 : Action génomique de la T3. 7. Effets des hormones thyroïdiennes : Les hormones thyroïdiennes n’ont pas d’organes cibles spécifiques, elles agissent sur les cellules de presque tous les tissus (exception de certains organes adultes comme le cerveau, la rate, les gonades et la glande thyroïde elle-même). Les hormones thyroïdiennes ont des effets sur la croissance, le développement et sur le métabolisme cellulaire. Elles stimulent la croissance normale et la maturation du système central (SNC) et ceci depuis la vie intra-utérine. Elles augmentent la consommation de l’O2, le débit sanguin, le rythme et la fréquence cardiaque, la contractilité ainsi que la vitesse de conduction. Au niveau intestinal, elles accélèrent la motilité et le transit. Action tropique sur la peau et les phanères. Action sur la thermogénèse : augmentation de la production de la chaleur par l’organisme. Au niveau musculaire : Les HT participent à la fonction contractile via la régulation de l’expression de la pompe calcique ATPase SERCa2+. Elles contribuent aussi à la détermination d’un profil normal de distribution des fibres musculaires via la répression ou la stimulation de l’expression des différentes chaînes lourdes de la myosine du muscle squelettique.  Action sur le métabolisme cellulaire : 1. Elles augmentent le nombre des mitochondries. 2. Métabolisme glucidique : elles augmentent la synthèse hépatique du glucose et son absorption intestinale. 3. Métabolisme protéique :  A faible dose : augmentent la synthèse protéique.  A forte dose : favorisent la dégradation. 4. Métabolisme lipidique : à dose physiologique, elles activent la synthèse du cholestérol et à forte dose favorisent sa dégradation. Elles stimulent la lipolyse. 5. Métabolisme phosphocalcique : les hormones thyroïdiennes augmentent la synthèse et la résorption osseuse. Elles augmentent l’absorption intestinale de Ca++. 8. Catabolisme La durée de vie de la T3 est de l’ordre d’un jour, celle de la T4 de l’ordre d’une semaine. Les hormones thyroïdiennes sont dégradées au niveau hépatique et rénal. Trois processus de dégradation peuvent avoir lieu : désiodation, désamination oxydative/ décarboxylation, et conjugaison. a) La désiodation (80%). b) Modification de la chaine latérale des iodothyronines par désamination oxydative ou décarboxylation. c) Conjugaison des iodothyronines (sulfoconjugaison et glucuronoconjugaison). Figure 9 : Catabolisme des HT.  III. Les pathologies de la thyroïde : Les pathologies touchant directement ou indirectement le fonctionnement de la thyroïde et de l’axe thyréotrope sont très nombreuses et de mécanisme très variable. On note 03 grands groupes de pathologies : les hyperthyroïdies, les hypothyroïdies et les cancers de la thyroïde. 1. Les hyperthyroïdies : 1.1. Définition : Les hyperthyroïdies se traduisent cliniquement par un ensemble de symptômes causés par un excès d’hormones thyroïdiennes. On observe des symptômes comme : mains chaudes, hypersudation, tachycardie, thermo phobie, amaigrissement, diarrhée, nervosité, tremblement, fatigue, troubles vasomoteurs et neuropsychiques. 1.2. Etiologies : Plusieurs causes peuvent engendrer une hyperthyroïdie : a) Les hyperthyroïdies auto-immunes :  Maladie de basedow : -Présence d’auto-anticorps antithyroïdiens (anti récepteurs TSH(TSAb) +++, anti TPO +++).  Thyroïdite du post partum : -Elle apparait 1 à 3 mois après l’accouchement, chez des patientes ayant un taux significatif d’antiTPO. b) Les hyperthyroïdies autonomes nodulaires :  Adénome toxique : - Tumeur bénigne de la thyroïde, caractérisée par la présence d’un seul nodule.  Goitre multi nodulaire : - Présence de nodules multiples. c) Autres :  Thyroïdite subaiguë de « DE Quervain » : -C’est une inflammation d’origine virale de la thyroïde (infection rhinopharyngée).  Hyperthyroïdie induite par l’iode : -Un apport excessif en iode : médicamenteux (cordarone, l’interféron alpha), produits de contraste, produits désinfectants.  Iatrogènes : -Suite à un traitement mal équilibré, ou la prise d’hormones thyroïdiennes dans le but d’amaigrissement.  Adénome de l’hypophyse. 2. Les hypothyroïdies : 2.1. Définition : Les hypothyroïdies sont des affections fréquentes (0,4 à 2%) touchent 8 femmes pour 1 homme. Les hypothyroïdies se traduisent par un ensemble de symptômes causés par la diminution des hormones thyroïdiennes essentiellement : une asthénie générale, léthargie, prise de poids, frilosité, bradycardie, constipation, crampes musculaires, hypofertilité, ralentissement physique et psychique (troubles de la mémoire). Chez l’enfant, on observe un retard staturo- pondéral et psychomoteur (d’où l’importance d’un dépistage systématique à la naissance). 2.2. Etiologies :  Hypothyroïdie congénitale  Les hypothyroïdies auto-immunes :  Maladie d’Hashimoto.  Thyroïdite lymphocytaire des adolescents.  Myxœdème idiopathique : (thyroïdite chronique atrophique).  Thyroïdite du post-partum.  Autres causes d’hypothyroïdies :  Syndrome de T3 basse : - Inhibition de l’activité de la 5’ monodésiodase. - Observé au cours de maladies non thyroïdiennes : dénutrition, cirrhose, insuffisance rénale, cancers, syndrome coronarien aigu, opérations chirurgicales. On retrouve une TSH normale, T4 normale ou élevée et T3 basse.  Carence en iode (goitre endémique).  Causes iatrogènes : -Prise de médicaments gênants l’hormonogenèse en empêchant l’incorporation de l’iode : sels de Li, sels de Co ….etc.  Hypothyroïdie d’origine centrale. 3. Les cancers thyroïdiens : Les cancers thyroïdiens sont rares (1% de l’ensemble des tumeurs malignes). Il existe plusieurs types de cancers de la thyroïde :  Le cancer différencié : Le plus fréquent, dérive des cellules folliculaires de la thyroïde. On trouve deux types :  Carcinomes papillaires CPT (70-80%).  Carcinomes vésiculaires CVT (10-20%).  Le cancer indifférencié ou anaplasique  Le cancer médullaire de la thyroïde (CMT) : Dérive des cellules C de la thyroïde.  V. Exploration biologique de la thyroïde : 1. Dosage de la TSH La TSH constitue l’indicateur le plus sensible pour évaluer un dysfonctionnement thyroïdien. a) Dans les hyperthyroïdies : la TSH est basse. b) Dans les hypothyroïdies : la TSH est élevée. c) Un taux normal exclut toute affection thyroïdienne exception faite dans les dysthyroidies centrales. La TSH est aussi indiquée dans la surveillance des traitements des dysthyroidies ainsi que dans le suivi de certains cancers thyroïdiens après thyroïdectomie 2. Les hormones périphériques : Les hormones thyroïdiennes totales ne sont plus dosées pour deux raisons : Corrélation des fractions libres avec les taux de TSH. Eviter l’influence des variations des taux des protéines de transport. Pour cela, on préfère le dosage des fractions libres FT3 et FT4. 3. Les anticorps antithyroïdiens : Les différents auto-anticorps retrouvés lors des pathologies thyroïdiennes sont :  Auto-anticorps anti-Thyroperoxydase (anti-TPO)  Auto-anticorps anti-Thyroglobuline (anti-Tg)  Auto-anticorps anti-récepteur TSH (anti-R TSH): stimulant TSAb (+++) ou bloquant TBAb. 4. Dosage de la thyroglobuline (Tg) : La thyroglobuline constitue le marqueur de la présence du tissu thyroïdien. Il est recommandé d’effectuer en parallèle le dosage des anti-Tg pour l’interprétation des résultats. Elle constitue un excellent marqueur de suivi thérapeutique dans le cancer thyroïdien différencié (malade thyroidectomisé) et son augmentation est synonyme de récidive ou métastases. 5. Dosage de la calcitonine : C’est un marqueur tumoral (spécifique) qui a une valeur tant pour le diagnostic que pour le suivi des cancers médullaires de la thyroïde. Conclusion Les HT font partie de ces hormones ubiquitaires dont les actions sont indispensables à la fois au développement embryonnaire et fœtal, et au maintien de l’homéostasie de nombreux organes chez l’adulte. La connaissance de la physiologie thyroïdienne est fondamentale. Les mécanismes qui sous-tendent l’histogenèse et l’organogenèse thyroïdiennes, la biosynthèse des HT, leur mode d’action sur les tissus cibles ou encore le contrôle de la fonction thyrocytaire font l’objet d’altérations congénitales ou acquises, germinales ou somatiques, physiques ou fonctionnelles, qui expliquent l’énorme diversité des affections thyroïdiennes.