Serotonin (5-HT): Synthese, Rezeptoren & Funktion

Serotonin (5-HT)

• Serotonin wird aus Tryptophan synthetisiert, welches durch Tryptophanhydroxylase in 5-HTP umgewandelt wird, das dann durch Decarboxylase zu Serotonin (5-HT) wird.
• Die Synthese findet in den Raphekernen statt.
• Die Speicherung erfolgt in VMAT2-Vesikeln.
• Serotonin wird durch den Serotonintransporter (SERT) wieder aufgenommen.
• Der Abbau erfolgt durch MAO zu 5-HIAA.
• Es gibt 14 Subtypen von Serotoninrezeptoren.
• 5-HT1-Rezeptoren sind metabotrop und inhibitorisch, hemmen cAMP und reduzieren die Zellaktivität; wirken angsthemmend in der Amygdala.
• 5-HT2-Rezeptoren sind metabotrop und exzitatorisch, aktivieren den Ca²⁺-Einstrom und sind an der Gedächtnisbildung im Hippocampus beteiligt.
• 5-HT3-Rezeptoren sind ionotrop.
• Serotonin beeinflusst Stimmung, Schmerz, Appetit, Schlaf-Wach-Rhythmus und Lernen/Gedächtnis.
• Klinisch relevant sind SSRI, MAO-Hemmer und MDMA, wobei ein Serotoninüberschuss zu serotonerger Toxizität führen kann.

Katecholamine (Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin)

• Die Synthese beginnt mit Tyrosin, das durch Tyrosinhydroxylase (limitierend) in L-DOPA umgewandelt wird, gefolgt von Dopamin durch AADC, Noradrenalin durch Dopamin-β-Hydroxylase und schließlich Adrenalin durch PNMT.
• Der Abbau erfolgt durch COMT und MAO (DA → HVA; NE → MHPG/UMA).
• Hohe Mengen an Dopamin oder Noradrenalin hemmen die Tyrosinhydroxylase (TH) und reduzieren die Synthese von Katecholaminen.
• Dopamin (DA) hat seinen Ursprung in der Substantia Nigra und dem ventralen tegmentalen Areal (VTA).
• Dopaminbahnen umfassen nigrostriatale (Motorik; Parkinson) und mesolimbisch/mesokortikale (Belohnung, Motivation; Sucht, Schizophrenie) Bahnen.
• Dopaminrezeptoren (D1-D5) sind alle metabotrop, wobei D1 exzitatorisch und D2 inhibitorisch wirkt.
• Noradrenalin (NE) stammt aus dem Locus coeruleus (Hirnstamm, Pons).
• Noradrenalin projiziert ins Vorderhirn (Thalamus, Cortex, limbisches System), Kleinhirn und Rückenmark.
• Im ZNS beeinflusst Noradrenalin Aufmerksamkeit, Erregung, emotionale Gedächtniskonsolidierung und Stressreaktion; im PNS wirkt es als Stresshormon (Nebennierenmark).
• Noradrenalinrezeptoren (alle metabotrop) umfassen α1 (exzitatorisch, erhöht Ca²⁺), α2 (inhibitorisch, reduziert cAMP, präsynaptisch autoregulatorisch) und β1, β2 (exzitatorisch, erhöhen cAMP, beeinflussen Herzrate, glatte Muskulatur).

Acetylcholin (ACh)

• Die Synthese erfolgt aus Cholin + Acetyl-CoA durch ChAT zu ACh (Syntheseort: Nucleus basalis).
• Der Abbau von ACh erfolgt durch AChE zu Cholin + Acetat, was für schnelle Muskelreaktionen wichtig ist.
• Cholin wird durch einen Cholin-Transporter wieder aufgenommen.
• Es gibt nikotinerge (ionotrop) und muskarinerge (metabotrop) Rezeptoren.
• Nikotinerge Rezeptoren befinden sich an der motorischen Endplatte, in Ganglien des autonomen Nervensystems und teilweise im ZNS; sie sind exzitatorisch und beeinflussen Muskeln, autonome Ganglien und das ZNS.
• Muskarinerge Rezeptoren (M1-M5) wirken unterschiedlich: M1, M3, M5 sind exzitatorisch und aktivieren Phospholipase C → Ca²⁺-Erhöhung; M2, M4 sind inhibitorisch, reduzieren cAMP und wirken hyperpolarisierend.
• Acetylcholin ist wichtig für Muskelkontraktion, das vegetative Nervensystem und Gedächtnis/Lernen.
• Klinische Relevanz besteht bei der Alzheimer-Krankheit (cholinerges Defizit), AChE-Hemmern (Donepezil) und muskarinischen Agonisten/Antagonisten (Atropin).

Glutamat

• Glutamat wird aus dem Glukose-Stoffwechsel oder Glutamin (durch Glutaminase) synthetisiert, wobei die Synthese in Neuronen aus Vorläuferstoffen stattfindet.
• Die Wiederaufnahme erfolgt durch EAAT1-5-Transporter (Astrozyten und Neuronen).
• Astrozyten wandeln Glutamat zu Glutamin für das Recycling um.
• Glutamatrezeptoren umfassen AMPA (ionotrop, schnelle synaptische Übertragung; Na⁺-Einstrom), NMDA (ionotrop, Na⁺ & Ca²⁺-Einstrom; spannungsabhängig (Mg²⁺-Block); LTP/Lernen), Kainat (ionotrop, weniger prominent) und mGluRs (metabotrop, modulierende Effekte).
• AMPA-Rezeptoren sind schnell und kurzlebig mit nur Na⁺-Durchlässigkeit, während NMDA-Rezeptoren langsamer und länger offen sind, Na⁺ & Ca²⁺ durchlassen und spannungs- und ligandenabhängig sind (entscheidend für synaptische Plastizität).
• Klinische Relevanz besteht bei NMDA-Agonisten/Antagonisten in Lernprozessen (Memantin bei Alzheimer) und AMPAkinen zur kognitiven Leistungssteigerung.
• Exzitotoxizität entsteht durch übermäßige NMDA-Aktivierung → Ca²⁺-Überladung → Zellschädigung/-tod (Schlaganfall, Epilepsie).

GABA

• GABA wird aus Glutamat durch Glutamat-Decarboxylase synthetisiert.
• Die Wiederaufnahme erfolgt durch GAT-1,2 (Neurone & Astrozyten) und GAT-3 (nur Astrozyten).
• Der Abbau erfolgt durch GABA-Transaminase (GABA-T).
• Astrozyten übernehmen das Recycling.
• GABA-Rezeptoren umfassen GABA-A (ionotrop, Cl⁻-Einstrom → Hyperpolarisation (hemmend)) und GABA-B (metabotrop, Öffnung K⁺-Kanäle, Reduktion cAMP → Hemmung).
• Klinische Relevanz besteht bei GABA-A-Agonisten wie Benzodiazepinen, Barbituraten, Alkohol (Anxiolyse, Sedierung), GABA-T-Hemmern wie Vigabatrin (Epilepsiebehandlung) und GABA-B-Agonisten wie Lioresal (Baclofen, spastische Zustände).