Leki na układ oddechowy: Kaszel i zapalenie

Leki Układu Oddechowego

• Kaszel jest złożonym odruchem fizjologicznym, który ma na celu udrożnienie dróg oddechowych.
• Silny napad kaszlu wynika z podrażnienia wrażliwych miejsc błony śluzowej dróg oddechowych, takich jak brzeg nagłośni, rozwidlenia tchawicy i dużych oskrzeli, a także opłucna, zatoki przynosowe, przepona, tylna ściana przewodu słuchowego zewnętrznego, przełyk, żołądek i osierdzie.

Przyczyny Kaszlu

• Ciało obce w układzie oddechowym
• Uszkodzenie błony śluzowej górnych dróg oddechowych w przebiegu infekcji.
• Gruźlica
• Choroba nowotworowa
• Alergia
• Astma
• Zakażenia bakteriami atypowymi (Chlamydia, Mycoplasma)
• Choroba refluksowa przełyku
• Niewydolność mięśnia sercowego
• Mukowiscydoza
• Zastosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny.

Zapalenie Dróg Oddechowych

• Zastosowanie leków wykrztuśnych, mukolitycznych i przeciwkaszlowych łagodzi objawy stanu zapalnego.
• Fazy zapalenia (wirusowe zakażenia) oceniane są klinicznie i patofizjologicznie.
• W fazie naczyniowej występuje przekrwienie, obrzęk i wysięk.
• Faza komórkowa charakteryzuje się gęstym białym lub żółtym śluzem.
• W fazie destrukcyjnej dochodzi do nadkażenia bakteryjnego.

Fazy Procesu Zapalnego

• Pierwsza faza zapalenia po zakażeniu wirusowym to faza naczyniowa.
• Metaplazja komórek nabłonka, częściowa martwica i dysfunkcja aparatu rzęskowego zachodzą podczas zapalenia.
• Pierwotne i wtórne mediatory stanu zapalnego to prostaglandyny, leukotrieny, bradykinina, histamina, tlenek azotu, interleukiny, które prowadzą do przekrwienia, obrzęku błony śluzowej, bólu, obturacji i wzrostu temperatury ciała.
• Objawy zapalenia to blokada nosa, trudności w połykaniu, suchy kaszel, duszność wdechowa i wydechowa (świszczący kaszel i oddech w zapaleniu oskrzeli i oskrzelików).
• Po okresie obrzęku następuje hipersekrecja, czyli obfity wysięk w jamie nosa, powodujący ściekanie po tylnej ścianie gardła, wynikające z pobudzenia włókien nerwu błędnego.
• W drugiej fazie zapalenia (komórkowej) powstaje naciek komórkowy oraz zmiana składu śluzu z płynnego surowiczego zolowego na śluz o postaci gęstej, żelowej, zawierającej nadmierne ilości fukomucyn w stosunku do sialomucyn, co ułatwia tworzenie białkowo-mukopolisacharydowych kompleksów i mostków dwusiarczkowych.
• W tej masie znajdują się złuszczone nabłonki i neutrofile.
• Nasilona obturacja oskrzeli, zaleganie gęstego śluzu oraz ułatwienie nadkażenia bakteryjnego to wtórne mediatory stanu zapalnego.

Kiedy tłumić odruch kaszlowy?

• Po operacjach w obrębie klatki piersiowej lub jamy brzusznej z towarzyszącą ciężką niewydolnością krążenia.
• Przy zranieniach płuc i opłucnej.
• Przy nowotworach płuc.
• Przy gruźlicy.
• Przy niewydolności krążenia.

Leki Przeciwkaszlowe

• Leki przeciwkaszlowe hamują odruch kaszlu, ale nie znoszą jego przyczyn.
• Działają ośrodkowo, hamując czynność ośrodka oddechowego i odruchu kaszlu, lub obwodowo, hamując czynność zakończeń nerwowych w drogach oddechowych

Opioidowe Leki Przeciwkaszlowe

• Leki opioidowe przeciwkaszlowe dzielą się na:
  • Charakteryzujące się silnym działaniem narkotycznym i uzależniającym: morfina, oksykodon, bezytramid, hydrokodon.
  • Wykazujące słabe działania euforyzujące i słabe właściwości uzależniające: kodeina.
  • Niewywołujące uzależnienia: dekstrometorfan, noskapina, falkodyna.

Nieopioidowe Leki Przeciwkaszlowe

• Estry kwasu fenylooctowego: pentoksyweryna, okseladyna.
• Pochodne fenotiazyny: dimetoksanat, pipazetat, oksomemazyna, alimemazyna.
• Glaucyna

Charakterystyka Opioidowych Leków Przeciwkaszlowych

• Morfina wykazuje działanie przeciwkaszlowe, przeciwbólowe i uspokajające, stosowana w wyjątkowych sytuacjach, jak zranienia klatki piersiowej lub nowotwory płuc.
• Oksykodon stosowany jest w premedykacji.
• Bezytramid jest rzadko stosowany w leczeniu szpitalnym.
• Kodeina charakteryzuje się słabszym działaniem przeciwbólowym i przeciwkaszlowym niż morfina, ale także uzależnia.
  • Łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego, jest metabolizowana w wątrobie przez CYP 2D6 do morfiny, wydalana z moczem w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym, przenika do płodu oraz do mleka matek karmiących.
  • Powoduje działania niepożądane: zaparcia, nudności, wymioty, senność, zawroty głowy, hamowanie ośrodka oddechowego (częściej u osób starszych i małych dzieci).
  • Kodeiny nie stosuje się u małych dzieci ze względu na ryzyko wystąpienia drgawek, a przewlekłe stosowanie może prowadzić do uzależnienia psychicznego i fizycznego.
  • Objawy przedawkowania to euforia, niepokój, senność, wymioty, zwężenie źrenic i zaburzenia widzenia. Często wchodzi w skład złożonych preparatów przeciwbólowych i przeciwgorączkowych.
• Dekstrometorfan ma działanie przeciwkaszlowe zbliżone do kodeiny, ale słabsze, nie wywołuje uzależnienia i nie hamuje ośrodka oddechowego, a jego przedawkowanie może powodować euforię i ryzyko uzależnienia.
  • Po podaniu doustnym działa po 10-30 minutach i trwa 5-6 godzin (u dzieci 6-9 godzin).
  • Powoduje senność, nudności, wymioty (proporcjonalne do dawki), uwalnia histaminę.
• Falkodyna to syntetyczna pochodna kodeiny o silnym działaniu przeciwkaszlowym i słabszych działaniach niepożądanych.
• Noskapina to naturalny alkaloid z opium, działający przeciwkaszlowo, a jako pochodna izochinolinowa także spazmolitycznie.

Butamirat

• Butamirat nieznacznie rozkurcza mięśnie oskrzeli (działanie obwodowe)
• Dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego.
• Po przedawkowaniu wywołuje senność.
• Jest skuteczny w leczeniu ostrych napadów kaszlu w okresie okołooperacyjnym i profilaktycznie przed diagnostyką bronchoskopową.
• Jest często stosowany u dzieci i dorosłych.
• Działania niepożądane obejmują nudności, wymioty, biegunkę i wysypki skórne.

Prometazyna

• Jest pochodną fenotiazyny, blokującą receptory histaminowe H1, muskarynowe M i dopaminergiczne D2.
• Prometazyna jako związek cholinolityczny zmniejsza wydzielanie oskrzelowe, może powodować senność, zaburzenia widzenia, osłabienie mięśni, drgawki, objawy pozapiramidowe oraz zwiększać częstość bezdechów sennych.

Inne Leki Przeciwkaszlowe

• Okseladyna ma działanie przeciwkaszlowe słabsze od opioidów, nie hamuje ośrodka oddechowego i nie powoduje zależności.
• Pentoksyweryna działa przeciwkaszlowo, miejscowo znieczulająco i cholinolitycznie, działając krótko (do 2 godzin).
• Glaucyna jest alkaloidem ziela siwca żółtego, nie uzależnia i nie hamuje ośrodka oddechowego.
• Pipazetat i dimetoksanat są pochodnymi fenotiazyny.
• Oksomemazyna i alimemazyna wykazują działanie przeciwhistaminowe i uspokajające.

Benzontatat

• Oddziałuje na zakończenia czuciowe w oskrzelach.

• Działa miejscowo znieczulająco na mechanoreceptory tkanki płucnej wrażliwe na rozciąganie.

• Po podaniu doustnym działa przeciwkaszlowo po około 30 minutach, utrzymując się do 8 godzin.

• Może powodować zaparcia i skórne odczyny alergiczne.

• Stosowany w anestezjologii oraz premedykacji przed bronchoskopią.

Moguisteina

• Otwiera ATP-zależne kanały potasowe, zmniejszając reaktywność mięśniówki gładkiej oskrzeli.

Lewodropropizyna

• Stosunkowo wybiórczo hamuje przewodnictwo impulsów przez aferentne włókna nerwowe typu C nerwu błędnego.

Działanie na receptory waniloidowe

• Receptory waniloidowe typu 1 (TRPV1) to kanały jonowe w błonach neuronów czuciowych, zaangażowanych w nocycepcję.

Leki Roślinne

• Leki roślinne leczą objawy infekcji układu oddechowego.
• Działają miejscowo osłaniająco, przeciwkaszlowo, mukoaktywnie, przeciwdrobnoustrojowo, przeciwzapalnie, przeciwgorączkowo, immunomodulująco i napotnie.

Śluzy Roślinne

• Osłaniają błony śluzowe, nie wchłaniają się (działanie miejscowe).
• Łagodzą uczucie drażnienia i odruch kaszlowy, osłabiają odruchowy mechanizm wydzielania śluzu, łagodzą stan zapalny, stosowane w kaszlu nieproduktywnym.
• Są pozbawione działań niepożądanych.
• Do roślin zawierających śluzy należą: korzeń prawoślazu, liście podbiału, kwiat dziewanny, liście i kwiat malwy, liście babki lancetowatej i porost islandzki.

Właściwości Korzenia prawoślazu

• Korzeń prawoślazu zawiera polisacharydy, pektyny, flawonoidy i fenolokwasy.
• Działa przeciwzapalnie i zmniejsza nasilenie oraz liczbę napadów kaszlu.

Właściwości Kwiatu Dziewanny

• Kwiat dziewanny zawiera polisacharydy, glikozydy irydoidowe, flawonoidy, fenyloetanoidy i saponiny triterpenowe.
• Działa powlekająco, osłaniająco, przeciwzapalnie, przeciwbakteryjnie i przeciwwirusowo.

Liść babki lancetowatej

• Liść babki lancetowatej zawiera mukopolisacharydy, flawonoidy, fenyloetanoidy, fenolokwasy i garbniki.
• Działa bioadhezyjnie, przeciwzapalnie, immunomodulująco i spazmolitycznie, łagodząc kaszel suchy.

Plecha z porostu islandzkiego

• Plecha z porostu islandzkiego zawiera polisacharydy i gorzkie kwasy porostowe.
• Działa osłaniająco, przeciwzapalnie i bioadhezyjnie, zwiększając aktywność komórek fagocytujących.

Leki Ułatwiające Usuwanie Śluzu

• Stosowane w infekcjach układu oddechowego z kaszlem produktywnym, astmie oskrzelowej i POChP.
• Do grup leków należą: wykrztuśne, mukolityczne, mukokinetyczne i mukoregulatory.

Leki Roślinne w Kaszlu Mokrym

• Oczyszczają drogi oddechowe z zalegającej wydzieliny.
• Działają sekretolitycznie, sekretomotorycznie (pobudzają ruch rzęsek i transport śluzu) oraz wykrztuśnie.
• Mają działanie przeciwzapalne, antyoksydacyjne, antyseptyczne, przeciwwirusowe, przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze.

Leki Wykrztuśne

• Ułatwiają oczyszczanie dróg oddechowych poprzez upłynnianie gęstej wydzieliny zalegającej w oskrzelach, zwiększając jej objętość i nawodnienie.
• Hipertoniczny roztwór NaCl nawadnia i rozrzedza wydzielinę.
• Leki wykrztuśne o działaniu odruchowym
• Leki wykrztuśne o działaniu bezpośrednim na gruczoły oskrzelowe
• Leki wykrztuśne zmieniające odczyn wydzieliny

Mechanizm działania leków wykrztuśnych o działaniu odruchowym:

• Po podaniu doustnym drażnią błonę śluzową żołądka i zakończenia nerwu błędnego, co prowadzi do zwiększenia wydzielania wodnistego śluzu.
• Należą do nich korzeń wymiotnicy, saponiny i benzoesan sodu.

Korzeń Wymiotnicy

• Korzeń wymiotnicy(radix Ipecacuanhae) zawiera emetynę – alkaloid silnie drażniący błonę śluzową żołądka, odruchowo pobudzający również włókna nerwu błędnego w obrębie płuc oraz zwiększający wydzielanie gruczołów surowiczych w tchawicy i gruczołów ślinowych w jamie ustnej

• W większych dawkach wykazuje działanie wymiotne.

• Stosowany najczęściej w postaci odwarów, wyciągów lub nalewek łącznie z innymi lekami wykrztuśnymi.

Saponiny

• W efekcie pobudzenia zakończeń nerwu błędnego w żołądku drażnią jego błonę śluzową i zwiększają wydzielanie gruczołów w drzewie oskrzelowym.
• Źródłem saponin są surowce roślinne, np. korzeń senegi, lukrecji, pierwiosnka i żywokostu.
• Stosowane są w postaci preparatów złożonych, mieszanek ziołowych i syropów.

Wyciąg z liści bluszczu pospolitego

• Zawiera saponiny będące prekursorem α-hederyny.
• Działa odruchowo: pobudza receptory czuciowe nerwu błędnego, działa spazmolitycznie na mięśnie gładkie drzewa oskrzelowego, zwiększa syntezę i uwalnianie surfaktantu w pneumocytach typu II.
• Ma działanie przeciwzapalne, hamując uwalnianie IL-6.
• Jest równie skuteczny sekretolitycznie jak ambroksol, poprawiając parametry spirometryczne, a także skuteczniejszy od acetylocysteiny

Korzeń pierwiosnka

• Zawiera saponiny (związki triterpenowe), pochodne kwasu oleanolowego, glikozydy fenolowe i prymulawerozyd.
• Działa przeciwbakteryjnie, przeciwwirusowo, przeciwgrzybiczo, przeciwzapalnie (hamuje uwalnianie IL-6), zwiększa aktywność rzęsek nabłonka oddechowego i hamuje ból w modelu bólu zapalnego.

Ziele tymianku

• Główny składnik to olejek eteryczny zawierający tymol i karwakrol oraz flawonoidy, kwasy fenolowe i kwas rozmarynowy.
• Działa wyksztuśnie, antybakteryjnie, przeciwwirusowo i rozkurczowo, poprawiając ruchliwość i pracę nabłonka migawkowego.
• Ma własciwości antyoksydacyjne (kwas rozmarynowy) i przeciwzapalne (hamuje aktywność hialuronidazy, zmniejsza wydzielanie prostaglandyn i cytokin prozapalnych).

Sinupret

• Jest kombinacją bioflawonoidów z ziela werbeny i szczawiu, korzenia goryczki, kwiatu bzu czarnego i kwiatu pierwiosnka.
• Silnie stymuluje białko CFTR (błonowy regulator przewodnictwa kanału chlorkowego).
• Wzmacnia efekt antybiotykoterapii i steroidoterapii.

Cineolum

• Jest organicznym związkiem z grupy terpenów.
• Poprawia czynność nabłonka rzęskowego w drogach oddechowych (skuteczniejszy niż ambroksol).
• Działa mukolitycznie i przeciwzapalnie, zmniejszając produkcję leukotrienu B4, prostaglandyny E2, TNFα, IL-6 i IL-8 oraz reaktywnych form tlenu.
• Działa synergistycznie z budesonidem.

Olejki Eteryczne

• Surowce roślinne, z których wyodrębniono olejki eteryczne, np. tymol, cyneol, są lotne.
• Zawierają związki terpenowe, estry fenoli, aldehydy aromatyczne, alkohole i ketony.
• Po podaniu doustnym wydalane są przez drogi oddechowe, drażniąc błonę śluzową oskrzeli i powodując zwiększenie wydalania upłynnionej wydzieliny.
• Najskuteczniejsze są w inhalacjach, często stosuje się mieszaniny olejków: sosnowego, eukaliptusowego, tymiankowego, terpentynowego i miętowego.

Leki wykrztuśne

Mechanizm działania

• Leki z tej grupy po podaniu doustnym przenikają do gruczołów śluzowych i surowiczych w oskrzelach, pobudzając je do zwiększonego wydzielania płynnego śluzu.
• Należą do nich jodek potasu i związki kreozotu.

Benzoesan Sodu

• Oprócz zwiększenia wydzielania gruczołów śluzowych wykazuje również działanie odkażające.
• Jest stosowany jako lek wykrztuśny (w dawce 500mg), najczęściej w mieszankach.

Jodek potasu

• Oprócz działania bezpośredniego na gruczoły oskrzelowe wykazuje również działanie odruchowe, tak jak emetyna.
• Działania niepożądane: bolesny obrzęk ślinianek, wyciek z nosa, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, wypryski skórne, zaburzenia czynności tarczycy, zaostrzenie choroby u chorych na gruźlicę.

Dawkowanie Jodku Potasu

• 5,0 – 6,0 g/24 h, aby złagodzić działania niepożądane, zaleca się stosować lek okresowo w terapii przerywanej.
• Jodku potasu nie łączy się w mieszankach z innymi lekami, podawany jest w roztworach wodnych 3-5%

Kreozot

• *Kreozot - produkt destylacji smoły z drzewa bukowego
• Podobnie jak jodek potasu kreozot ma podwójny mechanizm działania wykrztuśnego (pośredni i bezpośredni)
• Występują tu nieliczne działania niepożądane, głównie ze strony przewodu pokarmowego.
• Stosowane preparaty: sulfogwajakol, gwajafenezyna - dodatkowo działanie miorelaksujące i uspokajające.

Wpływ ph na wydzieline

Działanie polega na zmianie pH wydzieliny gruczołów oskrzelowych, co powoduje jej upłynnienie. Należą do nich:

• Wodorowęglan sodu
• Chlorek amonu

Wodorowęglan sodu

• Alkalizuje wydzielinę oskrzeli, ułatwiając jej odkrztuszanie.
• Zobojętnia także sok żołądkowy i mocz. Przy długim stosowaniu istnieje ryzyko wystąpienia zakażeń dróg moczowych i kamicy nerkowej.

Chlorek amonu

• Podany doustnie zakwasza organizm, pobudzając ośrodek oddechowy.
• Wydala się przez gruczoły oskrzelowe, zwiększając ich wydzielanie.
• Nasila dolegliwości bólowe u chorych na chorobę wrzodową.

Leki mukolityczne

• Zmniejszają lepkość śluzu, zwłaszcza zawierającego dużą ilość komórek, bakterii, neutrofili i makrofagów.
• Wyróżniamy mukolityki niepeptydowe i peptydowe (enzymy proteolityczne).

Niepeptydowe mukolityki

Pochodne cysteiny podawane wziewnie charakteryzują się bardzo dużą skutecznością w stanach chorobowych z wydzieliną o dużej lepkości np. w mukowiscydozie Pochodne cysteiny podawane doustnie są mniej skuteczne ( efekt pierwszego przejścia), podawane naprzemiennie z lekami wykrztuśnymi w ostrych stanach zapalnych dróg oddechowych

• Acetylocysteina
• Karbocysteina
• Erdosteina

Acetylocysteina

• Mechanizm działania
• grupy sulfhydrylowe rozrywają mostki dwusiarczkowe łączące mukopolisacharydy i mukoproteiny śluzu z jednoczesnym powstawaniem wiązań hydrofilnych. ma działanie antyoksydacyjne - wolne grupy SH wiążą wolne rodniki zmniejsza przyleganie bakterii do nabłonków ma działanie antyapoptotycznie zwiększa syntezy glutationu – stosowana w zatruciach paracetamolem

Działania niepozadane ACC

zgaga, nudności, wymioty, biegunki reakcje alergiczne: pokrzywka, wysypka, świąd skóry skurcz oskrzeli u pacjentów z nadreaktywnością oskrzeli, z astmą ( rzadko) zmniejszona agregacja płytek krwi

Karbocysteina

grupa tiolowa jest zasłonięta rodnikiem karboksymetylowym, przywraca zaburzoną równowagę w składzie glikoprotein śluzu poprzez aktywację transferazy sialylowej (wzrost syntezy sialomucyn w stosunku do fukomucyn, zwiększa szybkość transportu rzęskowego. zwiększa transport jonów Cl- w nabłonku dróg oddechowych-poprawa nawodnienia i składu śluzu i klirensu śluzowo-rzęskowy

Karbocysteina -lek plejotropowy-

• Lek mukoaktywny o działaniu mukoregulującym i mukokinetycznym
• Zmnijesza stężenia cytokin ( IL-1β, IL-6, IL-8) i komórek prozapalnych
• ma działanie przeciwwirusowe (rinowirusy,wirus grypy A, wirus RSV)
• zmniejsza przylegania bakterii do nabłonka działanie antyoksydacyjne, hamuje aktywacje neutrofilii

Karbocysteina

• podanie doustne, szybkie działanie,czas działania w układzie oddechowym 4-6 h ,w uchu środkowym do 24 h
• metabolizm złożony i wykazujący dużą zmienność międzyosobniczą. z moczem wydalane jest 30-60% leku w postaci niezmienionej
• pacjenci z nasilonymi procesami sulfoksydacji słabiej reagują - konieczność podania wyższej dawki lub w nocy( zmniejszone reakcje sulfoksydacji)

Erdosteina

• jest pochodna metioniny
• zawiera 2 zablokowane grupy sulfhydrylowe uwalniane w trakcie przemian metabolicznych w środowisku zasadowym ( brak niekorzystnego wpływu na wydzielanie żołądkowe)
• metabolity rozbijają mostki dwusiarczkowe glikoprotein śluzu-
• poprawia klirens śluzowo-rzęskowy, wykazuje działanie antyoksydacyjne, antibacterial, zmniejsza stężenia prozapalnych cytokin/IL-6,IL-8/, protects a1-antytrypsynę przed inaktywacją , zwiększa skuteczność amoksycyliny w wydzielinie oskrzelowej, dobra tolerancja ze strony przewodu pokarmowego

Mesna

– 2-merkaptoetanosulfonian sodu.

• Podawana jest miejscowo w postaci aerozolu lub bezpośrednio we wlewie. Zastosowanie: choroby górnych dróg oddechowych
• Ma na celu odessanie wydzialiny z stanach zapalnych zatok przynosowych. Moze powodować powikłania:
• podrażnienie błony śluzowej nosa i gardła,
• nudności, wymioty