UE 9 - Pharmacologie générale

Définition du médicament (OMS)

• Un médicament est une substance ou composition présentée pour ses propriétés curatives ou préventives pour les maladies humaines ou animales.
• Un médicament peut servir à établir un diagnostic médical, restaurer, corriger ou modifier les fonctions organiques chez l'homme ou l'animal.

Spécialité pharmaceutique

• C'est un médicament préparé à l'avance, présenté sous un conditionnement particulier et caractérisé par une dénomination spéciale.

Forme galénique d'un médicament

• Il s'agit de la forme sous laquelle le médicament est présenté (exemples : gélules, comprimés, sachets).

Voies d'administration des médicaments

• Voie orale : le médicament est absorbé par le tube digestif puis distribué par la circulation sanguine générale.
• Voie parentérale : le médicament est directement injecté à travers la peau dans l'organisme.
• Voie muqueuse : l'action est directe sur la muqueuse ou par absorption vers la circulation sanguine (exemples : voie sublinguale, rectale).
• Voies cutanée et transcutanée : le médicament est appliqué directement sur la peau pour une action locale ou systémique.

Phases de mise sur le marché des médicaments

• Recherche et développement
• Étude préclinique
• Étude clinique
• Post AMM (Autorisation de Mise sur le Marché)

Médicament générique

• Spécialité pharmaceutique contenant un principe actif déjà commercialisé dont la protection par les brevets a expiré (20-25 ans).

Pharmacocinétique

• Étude du devenir du médicament dans l'organisme ou de l' influence de l'organisme sur le médicament.

Diffusion d'un médicament dans l'organisme

• Le médicament traverse les membranes par divers mécanismes : passage transcellulaire, passage paracellulaire, filtre poreux.
• La distribution sanguine et tissulaire repose sur un équilibre entre compartiments et la fixation aux protéines.
• Le passage dans le SNC (système nerveux central) et le liquide céphalo-rachidien se fait par diffusion passive ou transport actif.

Devenir d'un médicament dans l'organisme

• Le médicament se lie ou non aux protéines, passe dans le compartiment sanguin, subit une distribution tissulaire et peut atteindre le SNC.
• Il subit des biotransformations : oxydation, puis conjugaisons, résultant en métabolites.

Formes des médicaments dans le sang

• Forme libre
• Forme liée (aux protéines)
• Métabolites (suite aux biotransformations)

Facteurs de variation du métabolisme des médicaments

• Origine génétique (équipement enzymatique variable) affectant la vitesse de métabolisation.
• Origine physiologique (activité des enzymes peut varier au cours du développement).

Facteurs influençant le métabolisme des médicaments

• Origine pathologique sévère (exemple : atteinte hépatique sévère).
• Prise d'autres médicaments : modification de l'activité enzymatique par inhibition ou induction.

Méthodes d'élimination artificielle des médicaments

• Élimination digestive provoquée : lavage gastrique, lavement, administration de charbon activé.
• Élimination rénale accélérée : modification du pH de l’urine, diurèse osmotique par perfusion de solutions hyperosmolaires, dialyse péritonéale, hémodialyse.

Voies d'élimination des médicaments

• Élimination digestive
• Élimination pulmonaire
• Élimination urinaire

Précautions pour la prescription médicamenteuse chez un sportif de haut niveau

• Il faut vérifier la compatibilité du médicament avec la liste des produits dopants et les restrictions du code médical du C.I.O.

Classes de substances considérées comme dopantes

• Alcool, marijuana, injections d'anesthésiques locaux (sauf justification médicale)
• Corticostéroïdes (sauf notification préalable du CIO pour inhalation)
• Bêta-bloquants

Interactions médicamenteuses

• L'effet E3 résultant de l'interaction entre le médicament M1 (effet E1) et le médicament M2 (effet E2) peut varier.
• Les interactions médicamenteuses peuvent être synergiques, potentialisatrices ou antagonistes.

Mécanismes des effets indésirables

• Effet indésirable directement lié à l'effet pharmacologique principal
• Effet indésirable lié à une propriété pharmacologique parallèle de la molécule
• Effet indésirable non lié à une propriété pharmacologique connue du médicament

Identification d'un effet indésirable d'un médicament

• Analyse détaillée de l'observation et de l'imputabilité
• Étude comparative de la fréquence de l'effet indésirable considéré

Précautions de prescription chez le sujet âgé

• Sensibilité accrue aux effets indésirables due aux altérations pathologiques, à la multiplicité des traitements et à la réduction des débits cardiaques, hépatiques et rénaux.

Précautions de prescription chez la femme enceinte

• Tenir compte de la grossesse et du risque tératogène.
• Prescrire uniquement les médicaments et examens radiologiques indispensables.
• Privilégier les médicaments anciens fréquemment utilisés chez la femme enceinte sans effet tératogène (ex: paracétamol, pénicillines, macrolides).

Précautions de prescription chez l'insuffisant cardiaque

• Prendre en compte les problèmes de débits et de filtration glomérulaire.

Classification des psychotropes en odontologie

• Benzodiazépines (BZD) pour le traitement de l'anxiété
• Antidépresseurs (ADT et IMAO) en raison de leurs interactions avec les anesthésiques locaux
• Lithium (interaction avec les AINS)

Clairance

• Fraction d'un volume théorique totalement épuré par unité de temps

Demi-vie plasmatique

• Temps nécessaire pour que la concentration plasmatique d'un médicament diminue de moitié

Biodisponibilité

• Pourcentage du médicament administré qui parvient dans le compartiment central (sang)

Cibles moléculaires des médicaments

• Protéines classées selon leur rôle particulier dans la cellule : récepteur, passage transmembranaire, rôle enzymatique

Agoniste physiologique

• Médiateur qui se lie au site d'action du médicament et exerce son rôle

Antagoniste non compétitif

• Molécule qui se lie au récepteur sans empêcher celle du médiateur, mais inhibe l'activation du récepteur

Localisation des récepteurs des médicaments

• Protéines transmembranaires de la membrane plasmique
• Canaux cellulaires

Second messager

• Libération d'une molécule dans le cytoplasme suite à la fixation d'une molécule sur un récepteur extracellulaire et l'activation d'une cascade de réactions.
• Il transmet l'information aux effecteurs cellulaires, amplifiant le signal reçu.

Pharmacogénétique

• Génétique des enzymes qui métabolisent les médicaments

Activité intrinsèque d'un agoniste

• Rapport entre la réponse maximale de l'agoniste étudié par rapport à la réponse maximale induite par un agoniste de référence

Antagonisme surmontable (graphique -log(concentration d'agoniste)/réponse)

• Déplacement vers la droite de la courbe effet-concentration de l'agoniste, sans diminution de l'effet maximum

Antagonisme insurmontable (graphique -log(concentration d'agoniste)/réponse)

• Dépression induite par l'antagonisme.
• Antagonistes non compétitifs irréversibles ou réversibles, ou fortes doses d'antagonistes compétitifs irréversibles

Métaboliseurs lents (définition pour une voie enzymatique)

• Indice de métabolisation (MR) > 12,6 ; 5% de la population caucasienne

Métaboliseurs intermédiaires (définition pour une voie enzymatique)

• 0,2 < MR < 12,6

Métaboliseurs ultrarapides (définition pour une voie enzymatique)

• MR < 0,2

Test de la variation interindividuelle du métabolisme des médicaments

• Utilisation d'une méthode de choix appropriée

Conditionnement du médicament

• Emballage, récipient et notice
• Obligatoire pour la vente, pas de vente à l'unité
• Emballage : nom de spécialité, DCI, forme galénique, dosage, composition, mode d'emploi, posologie, nom du fabricant, numéro de lot
• Récipient : dépend de la forme galénique, garantit la conservation

Notice d'information

• DCI, composition, précautions d'emplois, posologie, description des effets indésirables

Principe actif

• Produit minéral ou organique d'origine naturelle ou synthétique, conférant au médicament son activité thérapeutique

Recherche des principes actifs

• Isolement
• Criblage ou screening
• Observation fortuite
• Drug design d'origine biologique
• Biotechnologie
• Drug design d'origine chimique

Développement

• Développement galénique
• Développement analytique
• Dossier pharmaco toxicologique
• Développement clinique

Étude préclinique (animale)

• Évaluation de l'efficacité
• Évaluation de la toxicité : toxicité aiguë = DL50, toxicité chronique

Risques liés aux médicaments

• Toute molécule susceptible de devenir médicament peut modifier l'activité sexuelle, la fertilité, la descendance (tératogène, embryotoxique, fœtotoxique)
• Effet périnatal
• Risque mutagène
• Risque cancérigène

Essai clinique

• Chez l'homme sain et malade

Promoteur

• Personne initiant une recherche biomédicale

Investigateurs

• Dirigent et surveillent la recherche

Phases des essais cliniques

• Phase I: tolérance ou innocuité
• Phase II: efficacité
• Phase III: expertises cliniques
• Phase IV: post-AMM

Autorisation temporaire d'utilisation (ATU)

• Procédure plus simple que l'AMM, pour les affections graves ou rares

ATU nominatives

• accordées au cas par cas

ATU de cohortes

• groupes de malades souffrant d'une maladie particulière

Paramètres pharmacocinétiques

• Demi-vie plasmatique
• Aire sous la courbe
• Biodisponibilité
• Compartiment
• Volume apparent de distribution
• Clairance
• Plateau de concentration

Évolution de la concentration plasmatique en fonction de l'administration

• IV : maximale immédiate
• Per os : augmente, maximum, puis décroit
• Répétées : dépend de la dose, la fréquence et la demi-vie

Métabolisme des médicaments

• La traversée des membranes

Passage transcellulaire

• Le médicament doit traverser les cellules elles-mêmes

Passage paracellulaire

• Le médicament passe par les gaps junctions

Filtre poreux

• Par les pores que contiennent certains épithéliums

Passage à travers la bicouche lipidique

• Diffusion passive

Passage transmembranaire

• En fonction de sa liaison aux protéines

Passage à travers structures protéiques

• Par transport actif

Distribution sanguine et tissulaire

• Équilibre entre compartiments
• Fixation aux protéines

Liaison médicament/protéine

• Affinité
• Quantité
• Concentration
• Compétition

Liaison des médicaments aux protéines

• Réversible et forme libre active

Passage dans le système nerveux central

• Les molécules liposolubles (non ionisées) et les gaz pénètrent facilement par diffusion passive
• Les substances polaires (ions, sucres) franchissent la barrière hémato-encéphalique par des transporteurs

Biotransformations

• Modifications chimiques des médicaments dans l'organisme
• Généralement, molécules moins toxiques et actives

Prodrogue

• Médicament administré inactif mais métabolite actif

Phase I (biotransformations)

• Oxydations

Phase II (biotransformations)

• Conjugaisons

Différences d'activités enzymatiques

• Selon les individus ou leur état

Différences liées au malade

• Origine génétique, physiologique ou pathologique

Différences liées médicaments

• Inhibition ou induction

Élimination

• Essentiellement dans l'urine et la bile
• L'insuffisance peut entrainer des effets toxiques

Élimination rénale

• Filtration glomérulaire, sécrétion tubulaire, réabsorption tubulaire
• Modifications du pH urinaire

Élimination digestive

• Sécrétion des médicaments tout au long du tube digestif

Élimination pulmonaire

• Faible pour les produits volatils

Élimination lactée

• Danger pour le nouveau-né

Élimination sudorale

• Accessoire

Élimination par diverses sécrétions

• Quasiment toutes les sécrétions

Méthodes artificielles d'élimination

• Intoxication par médicaments ou substances

Élimination digestive provoquée

• Lavage gastrique, lavement
• Charbon activé

Élimination rénale accélérée

• Modification du pH de l'urine
• Diurèse osmotique
• Dialyse

Médicaments et dopage

• Liste des produits dopants et des produits demandant des restrictions

Classe des substances interdites

• Stimulants, narcotiques, agents anabolisants, diurétiques, hormones

Méthodes interdites (dopage)

• Sanguin, manipulation pharmacologique, chimique ou physique

Classe de substances soumises à restrictions

• Alcool, marijuana, injection d'anesthésiques locaux, corticostéroïdes, bêta-bloquants

Effets indésirables et pharmacovigilance

• Interactions médicamenteuses : effet El d'un médicament M2 est modifié par l'effet E2 d'un médicament M2

Synergie

• Additive totale ou partielle

Potentialisation

• E1E2> E1 + E2

Antagonisme

• E diminué ou supprimé sous E2 ou inversement

Dépendent (effets indésirables et pharmacovigilance)

• Des effets directs ou indirects
• Des modifications de leurs paramètres pharmacocinétiques

Mécanismes des effets indésirables

• Effet indésirable directement lié à l'effet pharmacologique principal

Effet indésirable lié

• A une propriété pharmacologique parallèle de la molécule

Effet indésirable non lié

• À une propriété pharmacologique connue, réactions immuno-allergiques ou toxiques chez un nombre limité de malades

Mise en évidence de l'effet indésirable

• Analyse détaillée de l'observation ou imputabilité et étude comparative de la fréquence

Imputabilité

• Appréciation de la responsabilité d' un médicament dans l'apparition d'un effet indésirable chez un sujet donné

Objectif de la pharmacovigilance

• Réduction de la fréquence et de la gravité des effets indésirables

Ordonnance obligatoire

• Nom, prénom, titres, date et signature du praticien
• Nom, âge du patient
• Lecture expliquée
• Forme galénique, nombre de boites, dose, durée, mode de prise et moment

Médicaments et terrain physiologique (âge 0-6 mois)

• Digestif, sanguin, hépatique, rénal

Médicaments et terrain physiologique (âge 6 mois-15 ans)

• Analgésiques et anti-inflammatoires à éviter

Médicaments et terrain physiologique (âge avancé)

• Majoration des effets indésirables
• Altérations pathologiques
• Réduction des débits cardiaques, hépatiques et rénaux

Grossesse (médicaments et terrain physiologique)

• Tenir compte du risque tératogène
• Ne prescrire que les médicaments et examens radiologiques indispensables

Choisir

• Un médicament ancien utilisé chez la femme enceinte sans effet tératogène

Contre Indication

• Tératogène, Antalgiques, Antibiotiques

Terrain physiopathologique

• Pathologie digestive : pb de biodisponibilité
• Insuffisance cardiaque : pb de débits
• Insuffisance hépatique: proscrire macrolides
• Insuffisance rénale: éviter Analgésiques

Médicaments susceptibles de provoquer des effets secondaires niveau buccal

• Assèchement buccal: Anticholinergiques et Antidépresseurs
• Atrophie des muqueuses: Cytostatiques, Candidoses, Hyperplasie
• Modification du goût: Antidiabétiques, Modification du goût
• Stomatites: Chéilites
• Troubles pigmentaires:Antipaludéens
• Ulcérations buccales:Antalgiques

Classement médicaments fonction indications

• Antibiotiques (efficacité vis-à-vis germes originaires infection)
• Antiinflammatoires (stéroïdiens et non stéroïdiens)
• Hypolipémiants (inhibiteurs de la synthèse du cholestérol)
• Antidiabétiques (insuline)
• Psychotropes (modification mise en jeu neurotransmetteurs)
• Anesthésiques
• Anticancéreux

Notions (pharmacologie grands systèmes)

• Récepteur
• Transducteur
• Second Messager
• Superfamille vaste :protéines G, neuromédiateurs, des neuropeptides, des hormones peptidiques, des médiateurs lipidiques
• Assurer la transduction de l'activation d'un récepteur par agoniste

Composante

• 1ère cascade d'amplification cellulaire après liaison

pluralité

• Récepteurs couplés aux protéines G: récepteurs muscariniques, adrénergiques, dopamine, sérotonine

Récepteurs enzymes

• Protéine transmembranaire. Extrémité extracellulaire lie le médiateur, intracellulaire douée d'une activité enzymatique

Types

• • Guanylyl cyclase: actifs par médiateurs peptidiques
• • Tyrosyl-kinase: récepteurs facteurs croissance cellulaire protéines et récepteurs l'insuline
• • Récepteurs canaux : neuromédiateurs

Excitateurs

• Récepeturs Nicotiniques

Inhibiteurs

• Récepeturs A de GABA

Notion pharmacodynamique

• Effet des Agonistes antagonistes

Agoniste (pharmacodynamique)

• Pourvu activité intrinsèque

Antagoniste (pharmacodynamique)

• Dépourvu

Réponses quantales

• Régie par le principe du Tout ou Rien

DE50

• Dose Efficace

Réponses usuelles

• Augmentent graduellement et Dose Efficace 50

Analyse quantitative effet agoniste

• Activité intrinsèque substance et rapport entre réponse maximale

Pharmacogénétique

• génétique des enzymes qui métabolisent les médicaments

Polymorphisme

++++ modification groupe

• oxydatif et conjugaison

Phénotypage

• Investigué

Cytochromes P450 induites

• Isoformes

Ce document présente les définitions clés liées aux médicaments, y compris la définition de l'OMS, les spécialités pharmaceutiques, et les formes galéniques. Il explore également les différentes voies d'administration des médicaments, telles que les voies orale, parentérale et muqueuse. Une introduction complète pour comprendre le monde des médicaments.