Imunologjia e Sëmundjeve Alergjike

Imunologjia e Sëmundjeve Alergjike

• Sëmundjet alergjike shkaktohen nga një përgjigje e ndryshuar e sistemit imunitar ndaj alergeneve, duke shkaktuar simptoma klinike të ndryshme.
• Alergjitë nuk janë specifike për një organ të vetëm, por mund të prekin shumë sisteme organesh njëkohësisht.
• Simptomat e alergjive variojnë nga të lehta deri në kërcënuese për jetën.
• Alergjia përshkruan një reaksion jonormal ndaj substancave të zakonshme, me një përgjigje specifike ose të ekzagjeruar (hipersensibilitet).
• Sistemi imunitar mbron trupin nga patogjenët përmes imunitetit specifik dhe jo specifik.
• Sistemi imunitar i lindur jo specifik reagon menjëherë ndaj patogjenëve, duke mos kërkuar ekspozim të mëparshëm.
• Komponentët e sistemit imunitar të lindur përfshijnë barriera fizike si lëkura, epiteli dhe mukozat(lëkura,mukoza e traktit gastro-intestinal dhe mukoza e sistemit respirator) si dhe qelizat imune si makrofagët, neutrofilet, qelizat vrasëse natyrale(natural-killer) dhe komplementi.
• Sistemi imunitar i fituar ndryshon nga i linduri në mënyrën se si njeh dhe proceson patogjenët; i fituari targeton proteinat dhe ka specifitet antigjenik.
• Limfocitet B njohin çdo molekulë, ndërsa limfocitet T njohin komplekset peptidike të lidhura me proteinat KMPI.
• Përgjigjet imune patologjike shkaktojnë reaksione të hipersensibilitetit, të cilat janë përgjigje të ekzagjeruara ose të ndryshuara të sistemit imunitar ndaj një antigjeni specifik.
• Reaksionet e hipersensibilitetit ndodhin si përgjigje jonormale ndaj antigjeneve të huaj ose të vetë organizmit (autoantigjene), duke çuar në sëmundje autoimune.
• Klasifikimi i reaksioneve të hipersensibilitetit (sipas Gell dhe Coombs) ndahet në katër tipe bazë, bazuar në mekanizmin imunitar madhor:

Klasifikimi i Hipersensibilitetit

• Tipi i parë: Reaksione anafilaktike ose IgE-vartëse, që shkaktojnë degranulimin e mastociteve dhe bazofileve si dhe çlirimin e ndërmjetësuesve të inflamacionit alergjik.
• Tipi i dytë: Reaksione citotoksike IgM dhe IgG-vartëse, ku antikorpat shkatërrojnë ose dëmtojnë qelizat e indit.
• Tipi i tretë: Reaksione të shkaktuara nga komplekset imune, ku antikorpat formojnë komplekse me antigjene të tretshme dhe shkaktojnë inflamacion e dëmtim indor.
• Tipi i katërt: Reaksion i vonuar ose hipersensibiliteti qelizor, ku limfocitet T aktivizohen dhe shkaktojnë dëmtim indor.
• Reaksionet alergjike shpesh përfshijnë mekanizma të shumtë dytësorë imunitarë, duke kombinuar dy ose më shumë tipe të hipersensibilitetit.

Inflamacioni Alergjik IgE-Vartës

• Zhvillohet në dy faza: faza e sensibilizimit dhe faza efektore.
• Faza e sensibilizimit fillon me ekspozimin ndaj një alergeni nëpërmjet lëkurës, epitelit mukozal, sistemit të frymëmarrjes, sistemit tretës ose sistemit vaskular.
• Qelizat antigen paraqitëse (APC) kapin, përpunojnë dhe kombinojnë alergenin me KMPI II, duke ua prezantuar limfociteve T naive.
• Aktivizimi i limfociteve T kërkon stimulim të dyfishtë nga APC-të, të cilat prodhojnë KMPI I dhe KMPI II.
• Qelizat antigen paraqitëse përfshijnë qelizat dentritike, qelizat e Langerhansit, makrofagët dhe limfocitet B.
• Kompleksi peptid KMPI II paraqitet në sipërfaqen e APC dhe i ekspozohet një qelize T ndihmëse CD4+.
• Proteinat KMPI (antigjenet humane leukocitare) mundësojnë njohjen e antigjenit nga limfocitet T dhe ndahen në dy klasa: KMPI I (prezanton antigenin limfociteve T CD8+) dhe KMPI II (prezanton antigenin limfociteve T helper CD4+).
• Limfociti T ndërvepron me qelizën APC nëpërmjet receptorit TCR; lidhja e CD4 në limfocitin T stabilizon lidhjen me domenin KMPI II.
• Pas aktivizimit nëpërmjet bashkëstimulimit KMPI-TRC dhe B7-CD28, ndodh lidhja e CD40 në APC me CD40L në limfocitin T, duke rezultuar në prodhimin e IL-2, një citokinë thelbësore për proliferimin e limfociteve T specifike ndaj antigjenit.
• Limfociti T-helper i aktivizuar prodhon citokina që rregullojnë aktivitetin e qelizave të tjera T, limfociteve B, monociteve, makrofagëve dhe qelizave efektore; gjithashtu stimulon diferencimin e limfociteve B në qeliza që prodhojnë antitrupa.
• Limfocitet T-helper diferencohen në nëntipe si Th1 dhe Th2, ku citokinat specifike përcaktojnë nëse një qelizë do të jetë Th1 ose Th2.
• IL-12 nxit diferencimin e qelizave T naive në limfocite Th1, ndërsa prania e IL-4, IL-13 dhe qelizave limfoide të lindura (ILC2) nxit diferencimin e qelizave T-CD4+ në limfocite Th2.
• Nderveprimi i qelizave T dhe B nxit zgjerimin klonal të qelizave T dhe B specifike për alergenin.
• Limfocitet Th2 çlirojnë citokina, veçanërisht IL-4 dhe IL-13, që nxisin ndërrimin e izotipit të limfociteve B, duke rezultuar në prodhimin e IgE-ve.
• Diferencimi i limfociteve B në plazmocite kërkon stimulim nga IL-4 dhe IL-13, si dhe ndërveprimin e antigenit CD40 me ligandin CD40 në limfocitin T.
• Antitrupi IgE lidhet me receptorët e afinitetit të lartë për zinxhirin e rëndë IgE në mastocite (FceRI), duke i "veshur" ato me IgE.
• Faza efektore aktivizohet nga riekspozimi ose ekspozimi i vazhdueshëm ndaj alergenit, çiftezuar me aktivizimin e mastociteve indore dhe bazofileve qarkulluese.
• Degranulimi i mastociteve çliron ndërmjetësues të paraformuar si histamina, heparina, triptaza dhe proteaza, si dhe mediatorë lipidikë de novo si leukotrienet dhe prostaglandinat PGD2.
• Reaksioni akut alergjik është një përgjigje e menjëhershme e vazave të gjakut dhe muskulaturës së lëmuar, si pasojë e veprimit të mediatorëve të paraformuar.
• Përgjigja alergjike IgE-vartëse zakonisht është bifazike, me një reaksion imediat të pasuar nga një reaksion i vonuar pas 3-6 orësh, që karakterizohet nga prania e qelizave inflamatore dhe hiperreaktivitet i zgjatur, duke çuar në ndryshime strukturore dhe funksionale në organe.
• Leukocitet kryesore të reaksionit të fazës së vonë përfshijnë eozinofilet, neutrofilet dhe qelizat Th2.

Qelizat Efektore Kryesore në Inflamacionin Alergjik dhe Imunoglobulina E

• Limfocitet T helper diferencohen në dy nëntipe të qelizave efektore dhe prodhojnë tipe të ndryshme të citokinave, me funksione të ndryshme.
• IL-12, e prodhuar nga makrofagët në përgjigje të një infeksioni, shkakton diferencimin e limfociteve naive T në Th1, të cilat prodhojnë IFN-γ për të vrarë patogjenët.
• Prania e IL-4 gjatë një përgjigjeje imune nxit diferencimin e limfociteve T naive në Th2. Qelizat Th1 prodhojne IL-2, IFN-y dhe TNF-ß që nxisin aktivitetin e makrofageve dhe qelizave fagocitare.
• Limfocitet Th2 prodhojnë citokina si IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13 dhe IL-25, të cilat nxisin reaksione alergjike duke afruar limfocitet B, mastocitet, bazofilet, eozinofilet dhe duke promovuar kthimin e imunoglobulinave në IgE.

Limfocitet B dhe Imunoglobulinat

• Limfocitet B përbëjnë rreth 15% të leukociteve të gjakut periferik dhe janë përgjegjëse për prodhimin e imunoglobulinave.
• Aktivizimi i limfociteve B naive kërkon dy sinjale: lidhjen e receptorit BCR me molekulën sinjalizuese dhe bashkëstimulimin nga limfociti T.
• Pas aktivizimit, limfociti B zhvillon një kujtesë për antigjenin, duke mundësuar një përgjigje më të shpejtë në ekspozimin e dytë.
• Stimulimi i limfociteve B nga IL-2 nxit proliferimin e tyre, duke formuar klone me të njëjtën BCR. Mund te ndodhe nje ndryshim ne ADN,ku kjo qelize shnderrohet ne plazmocit, i cili prodhon IgM.
• TGF-β ekspozon prodhimin e IgA, IL-4 sjell kthimin në IgE, dhe INF-gama ekspozon kthimin në IgG.
• Matura i limfociteve B rezulton në prodhimin e limfociteve B kujtese ose qelizave plazmatike. Qelizat plazmatike prodhojne numër të lartë imunoglobulinash
• Nëse limfociti B nuk proliferon në plazmocit, ai kthehet në limfocit B kujtese, duke mbrojtur trupin nga riekspozimi ndaj të njëjtit patogjen.

IgE

• Prodhohet nga qelizat plazmatike dhe kryeson reaksionin alergjik.
• Është glikoproteinë që prodhohet si antitrup monomerik nga plazmocitet.
• Ka sasinë më të ulët në plazmë dhe gjysmë jetë më të shkurtër se dy ditë.
• Nga ana strukturore karakterizohet nga dy zinxhire identike te rënde ε
• Ka zona lidhjeje me antigenin në të dyja zinxhirët e lehtë dhe të rëndë. zinxhiret e lehte kane dy domene, nje variabel dhe nje constant. zinxhiret e rende kane pese domene: nje variabel dhe kater domene konstante. Kjo imunoglobuline ështe unike, sepse ka dhe nje regjion konstant shtese (CH4), që frenon lidhen e IgE me receptorët (Fcε-RI) tek bazofilet dhe mastocitet, dhe është kryesisht cito-trope, duke u fiksuar mbi qelizat mastocitare dhe bazofile.

Receptoret e IgE

• FCεRI: receptor me lidhje të lartë për IgE, gjendet ne mastocite dhe bazofile dhe eshte pergjegjese per reaksionet e hipersensitivitetit imediat.
• FCεRII (CD23): receptor me lidhje të ulët, luan rol te rëndesishëm ne rregullimin e pergjigjes IgE-vartëse dhe ka dy izoforma: CD23a që gjendet vetem ne qelizat e limfociteve B, dhe CD23b që gjendet në qelizat e limfociteve T, monocite, qeliza dentritike dhe neutrofile.
• Lidhja e CD23 me IgE vepron si nje sinjal feedback negativ per limfocitin B, duke supresuar prodhimin e IgE.
• Pergjigjia imune IgE-vartëse luan rol te rendesishëm ne rast infeksionesh nga parazitet.

Mastociti

• Është qelize migratore nga mezenkima, rezidente ne indin lidhor dhe ne lamina propria te membranave mukozale.

• Vendosen afer eneve te vogla te gjakut, sidomos te organeve qe kane kontakt te dreitperdreite me mjedisin e jashtem.

• Histologjikisht, permbajne ne brendesi te tyre granula, te cilat jane te veshura me nje material te paracaktuar per sekretim. Në varësi të vendosjes ndahen në dy fenotipe: Mastocitet me lokalizim ne mukoza, qe prodhojne vetem triptaze. Mastocite me lokalizim ne indin lidhor, qe prodhojne kimaze, triptaze dhe karboksipeptitaze.

• Gjatë degranulimit, çlirojnë serina dhe proteaza, si kimazat dhe triptazat, që ndikojnë në inflamacionin qelizor, alergjinë, angiogjenezën, onkogjenezën dhe rimodelimin e matriksit jashtëqelizor.

• Mediatorët e inflamacionit, te cilët clirohen nga granulat e mastociteve, i klasifikojme ne:Mediatore te paraformuar dhe Mediatore te sintetizuar de-novo

• Mastocitet shprehin receptore Fc per IgA dhe IgG, receptore per adenozinën, C3a, kemokinat, citokinat, PAMPs (pathogen-associated molecular patterns), MRGPRX2 (receptore te lidhur me mastocitet me giftin e proteinave G), toll-like receptors (TLRs), që ndikojne ne aktivizimin dhe pergjigjen immune te mastocitit.

• Rrugët e aktivizimit përfshijnë aktivizimin IgE-vartës (me ane te lidhjes se receptorit FCεRI), aktivizimin nga superantigienet dhe aktivizimin e pavarur nga receptori FCεRI.

• Mastocitet marrin pjese ne shume proçese inflamatore, veçanërisht ne Infeksione parazitare dhe Sëmundjet alergjike

Bazofilet

• Janë leukocitet me te vogla ne gjakun periferik, me një bërthamë të ndryshme dhe granula specifike që përmbajnë histaminë, triptazë, proteina bazike madhore, leukotriene LTC4, citokina (IL-4, IL-13) dhe enzima të ndryshme.
• Ne siperfaqe dallojme pranine e receptorit FCεRI, funksionin te dobët fagocitues dhe Rrugët e aktivizimit perfshijnë një rruge IgE-vartese dhe nje rruge jo-IgE-vartese.

Qelizat Dentritike

• Janë qeliza antigen paraqitëse, që procesojnë materialin antigenik dhe prezantojnë në sipërfaqe limfocitit T.
• Lokalizohen ne indet qe kanë nje kontakt me ambientin e jashtem si lekura, hunda, mushkeria, stomaku dhe zorret.
• Klasifikohen ne: qeliza dentritike plazmocitoide (pDCs), qeliza dentritike konvencionale (cDCs) dhe qeliza dentritike te derivuara nga monocitet (mDCs).
• Kanë aftesine t'i fagocitojne dhe t'i perpunojne patogjenet, ne forme peptidesh dhe nepermjet sinapseve imunologjike, migrone ne limfonodujt rajonale, per t'ia paraqitur këto peptide limfociteve T naive.

Eozinofilet

• Përbëjnë 2-4% të leukociteve të gjakut periferik, pjesa tjeter gjendet ne palcen kockore dhe ne inde, ku rron 8-12 dite.
• Karakterizohen nga prania e granulave të shumta ne citoplazmen e tij. Keto granula jane dy tipe: granula primare ose azurofile dhe granula sekondare/granula specifike, te cilat permbajne kater proteina madhore.
• Çlirimi i proteinave, te depozituara ne brendesi te granulave, behet nepermjet tre mekanizmave kryesore: Ekzocitozes se perbere, Sekretimin e ezinofilit ne vezikula sferike ose tubulare dhe Degranulimi i ezinofilit nepermjet citolizes

Funksionet e Eozinofilit

• Roli ne imunomodulim dhe ne homeostaze: eozinofili konsiderohet si qelize efektore, mund te performoje nje sëre funksionesh imunorregullatore nepermjet clirimit te citokinave.
• Rol ne infeksionet nga helmintet
• Semundje alergjike: prezenca e eozinofilit lidhet me sëmundiet alergjike si: astma bronkiale, dermatiti atopik, riniti alergjik, konjuktiviti alergjik, gastroenteriti eozinofilik

Mediatorët Primarë të Inflamacionit Alergjik

Histamina dhe Receptorët e Saj

• Mediator i rendesishem i shume proceseve biologjike me aktivitet shume te shprehur:.
• Edhe ne perqendrime shume te ulta, ajo shkakton reaksione te forta
• Metabolitet e histamines janë te ritur ne likidin cerebro-spinal të personave me skizofreni.
• Receptoret e histamines: Receptori H1, Receptori H2 dhe Receptori H3.

Leukotrienet

• Mediator lipidik qe Luajne nje rol te rendesishem ne mbrotjen normale te organizmit,inflamacionin akut dhe kronik dhe ne semundjet alergjike
• Derivojne nga acidi arakidonik ndermjetesuar nga enzima 5-lipooksigjenaze dhe ndahen ne dy grupe: grupi kemioatraktant dhe grupi i cysteinyl-leukotrieneve
• Prodhimi i leukotrieneve zakonisht shoqerohet me prodhimin e histamines dhe prostaglandinave, te cilat gjithashtu veprojne si ndermjetes inflamatore.

Faktori Aktivizues i Trombociteve (PAF)

• Mediator i fuqishem fosfolipidik qe shkakton: Agregim trombocitar, vazodilatacion dhe inflamacion dramatik te rugeve te ajrit
• Regulator i ndjeshem i sekretimit te surfaktantit ne qelizat alveolare te tipit I dhe ka Efekte direkte ose indirekte ne zemer

Atopia

• Është predispozite individuale dhe familjare per te zhvilluar nje pergjigje imune IgE vartese kunder alergeneve natyrale, e nxitur nga diferencimi limfocitar CD4+ Th2→ mbiprodhim te IgE.
• Mund te jete e pranishme ne formen e sensibilizimit asimptomatik ndaj nje ose me shume alergeneve.
• Sindromat atopike klinike perfshijne: astmen bronkiale alergjike sezonale dhe jetore,rinitin alergjik sezonal dhe vjetor, konjuktivitin alergjik, dermatitin atopic dhe aspergilozen bronkopulmonare alergjike.
• Etiologjia e atopies→e panjohur. Studime tregojne qe faktoret gjenetike luajne nje rol shume të rëndesishem ne atopi.

Marshi Alergjik

• I referohet dekursit natyral te semundjeve alergjike.
• Ne menyre tipike, femija zhvillon dermatit atopik ne muajt e pare të jetes, dhe mund të shfaqet sensibilizimi ndaj poleneve te barerave apo pemeve dhe te manifestohet me rinokonjuktivit alergjik. Persa i perket ushqimeve, mund të manifestohet te vjella, diarre apo anafilaksi rreth moshes 6-12 muajsh.
• Manifestimet alergjike mund te zhvillohen ne cdo moment të jets, megjithse Shume paciente perjetone vetem nje ose ndoshta dy manifestime atopike, te pasuara nga nje periudhe e gjate remisioni.

Tipi I alergjise

• Shkaktaret jane Gjenetike dhe ambientale dhe semundjet jane: Riniti alergjik ,Astma bronkiale, Alergjia ushqimore ,Alergjia e lekures, Alergjia nga ilacet,Alergji nga insektet dhe Anafilaksia

Krahas predispozites gjenetike

• Shume faktore ambientale dhe ndryshimi i dukshem i stilit te jeteses eshte shoqeruar me rritjen shume te madhe te semundjeve alergjike ne kohën tone.
• Teoria e higjenes ,Duhanpirja pasive, Ndotja e ambientit, Menyra e ushqyerjes, Lindja Cezariane dhe Infeksionet jane Faktore ambientale te ndryshimit te stilit te jeteses.

Alergjia dhe Mikrobiota

• Mikrobiota (mikroflora e zorrëve)→koleksion I mikroorganizmave, kryesisht bakteret, qe formojne nje ekosistem kompleks ne traktin tretes te njeriut.
• Modifikimet ne baktere mund te shkaktojne ndryshime të sistemit imunitar, rreziku i alergjise ose atopise ka te ngjare te rritet me perkeqesimin e disbiozes së traktit gastrointestinal ku Disbioza nderpreje ne homeostazen e zorreve, te shkaktuar nga nje ndryshim ne funksionin dhe perberjen e mikrobiotes