Farmacoquímica: Introdução e Farmacóforo

• Farmacoquímica é um curso de licenciatura em Farmácia.
• Patrícia Carla dos Santos Correia é a regente do curso e pode ser contactada através do e-mail [email protected].
• A carga horária semanal é de 2 horas, às segundas-feiras, das 15h às 17h.
• O curso tem dois testes teóricos:
  • O primeiro teste abrange os conteúdos das aulas T1 a T6 (capítulos I e II) e ocorre em 07 de abril.
  • O segundo teste abrange os conteúdos das aulas T8 a T13 (capítulo III) e ocorre em 27 de junho.
• É preciso uma nota mínima de 8,0 valores para passar e repetir os elementos individualmente em exame.

Farmacoquímica

• Estudo dos fármacos e outros compostos biologicamente ativos ao nível de obtenção, síntese, estrutura química etc
• Inclui a interpretação do mecanismo de ação dos fármacos ao nível molecular
• Avalia o estudo da biotransformação (bioativação / metabolismo) dos fármacos

Farmacóforo

• É a parte da molécula do fármaco que permite o reconhecimento molecular e a interação com o alvo, resultando em atividade biológica.

Relação Estrutura-Atividade (REA)

• É a relação entre a estrutura química do fármaco e a sua atividade biológica.
• Inclui alterações estruturais ou modificações moleculares para melhorar as propriedades do fármaco.
• É conhecida pelas as siglas em inglês, SAR (Structure-Activity Relationship) ou QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship)

Comunicação Celular

• Transmissão de informação através da libertação de compostos biogénicos
• As hormonas, segregadas por glândulas, atuam como mensageiros
• Os cofatores promovem a ativação/inativação de enzimas
• Neurotransmissores são libertados por neurónios e transmitem informação nervosa
• Alvos de fármacos e compostos biogénicos são macromoléculas nas células
• Alvos estruturais: recetores, enzimas, transportadores, canais iónicos
• Alvos moleculares: proteínas, lípidos, hidratos de carbono e ácidos nucleicos

Recetores

• Macromoléculas proteicas com local de ligação ativo para um ligando
• A ligação causa alteração conformacional e resposta biológica
• Recetores membranares dividem-se em três superfamílias:
  • Acoplados à Proteína G
  • Ligados à Cinase
  • Ligados a canais iónicos
• Existem recetores intracelulares e nucleares

Enzimas

• Macromoléculas proteicas com local ativo que catalisam reações químicas
• Fármacos podem atuar como substrato, cofator, ou modular a atividade enzimática, bloqueando-as ou ativando-as

Transportadores

• Enzimas transmembranares que ligam e transportam moléculas
• Atuam na neurotransmissão, absorção, transporte, recaptação e resistência
• Alguns exemplos são as bombas ATPases de sódio-potássio ou a Glicoproteína P

Canais Iónicos

• Glicoproteínas transmembranares com poro central hidrofílico
• São ativados por recetores
• Tubulina: Proteína globular (α e β-tubulina) que formam os microtúbulos, importantes para a mitose e o citoesqueleto
  • São alvos de fármacos antitumorais

Ácidos Nucleicos

• São macromoléculas (DNA, RNA) formadas por nucleótidos
• Alvos incluem açúcares, bases e enzimas
• Fármacos antibióticos e antitumorais atuam sobre eles
• Mitocôndrias: Estruturas que produzem 80% do ATP
• Desempenham também um papel importante
• Alvos de fármacos para patologias neurodegenerativas e antitumorais

Interação Proteína-Proteína (PPI)

• Interação entre duas proteínas idênticas, regulada por hotspots
• Fármacos podem inibir a PPI
• Interações Celulares: Células reconhecem-se através de "etiquetas" moleculares
• Bactérias e vírus reconhecem células hospedeiras através de oligossacáridos/proteínas da superfície celular.

Fármacos e a Comunicação Celular

• Fármacos modulam a comunicação celular ao mimetizar compostos biogénicos ou através de diferentes mecanismos de ação
• Fármacos agonistas interagem com o alvo e iniciam uma resposta biológica
• Fármacos antagonistas impedem a ação de agonistas
• Antagonistas competitivos bloqueiam o sítio de ligação do agonista
• Antagonistas não-competitivos ligam-se a um local diferente, alterando o sítio ativo

Fármacos Seletivos

• Atuam num local bem determinado, e a sua atividade depende do farmacóforo e da REA
• Fármacos não seletivos têm resposta independente da interação com alvos
  • Apresentam variadas estruturas e dependem das propriedades físico-químicas
  • Necessitam concentrações elevadas

Fatores que influenciam a ação dos fármacos

• Intensidade da resposta é influenciada por: concentração, afinidade, forma farmacêutica, e via de administração
• Parâmetros espaciais e estruturais (estereoquímica) influenciam a estrutura química
  • Farmacocinética (ADME)
  • Biodisponibilidade
  • Tempo de semi-vida
  • Farmacodinâmica

Interação Fármaco-Alvo

• Depende de complementaridade molecular
• Isomeria Conformacional: Um fármaco pode assumir várias conformações, mas apenas uma ser bioativa
• Isomeria de Configuração:
  • Isómeros geométricos (Cis/Z e Trans/E)
  • Isómeros óticos (D/R/+ e L/S/-)
• Isomeria Quiral: Molécula tetraédrica com carbono assimétrico com 4 substituintes
• Interações reversíveis: ligação forte do tipo ligação covalente

Isomeria Quiral

• Um composto quiral é uma molécula tetraédrica onde um carbono central assimétrico tem 4 substituintes diferentes.

• Enantiómeros

  • Os enantiómeros não são igualmente reconhecidos pelos alvos
  • Apenas um dos enantiómeros tem o arranjo espacial ideal para que ocorra ligação ao alvo
  • O enantiomero ativo é denominado eutómero
  • O enantiómero inativo/menos ativo denomina-se distómero

• Misturas racémicas são usados quando:

  • Se os enantiómeros têm potência e atividade semelhantes
  • Se o distómero não é tóxico
    • há dificuldades na síntese e na separação/resolução dos enantiómeros
    • houver Inversão quiral/racemização espontânea
    • Para Diminuir os custos de produção

• eutómeros puros são usados quando se pretende:

  • dose menor
  • menor rapidez na relação dose-resposta
  • menos efeitos secundários
  • monitorização mais simples
  • um fármaco mais seletivo

Interação fármaco-alvo

• Pode ser atrativa ou repulsiva
• Interações irreversíveis envolvem ligações covalentes
• Interações reversíveis envolvem ligações não-covalentes, como:
  • Ligações iónicas
  • Ligações ião-dipolo
• Ligações dipolo-dipolo
• Forças de Van der Waals (London forces)
• Transferência de carga