Antiépileptiques : Types, indications et effets

Antiépileptiques : Introduction

• Les antiépileptiques sont étudiés par Alexandre Destere au département de Pharmacologie Clinique, Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie Médicales, Inria, Equipe Maasai.
• Les principaux objectifs pédagogiques sont de connaître les mécanismes d'action, les indications, les effets secondaires, les interactions médicamenteuses et les causes d'échec des antiépileptiques.

Épidémiologie

• En France, environ 0,8% de la population, soit environ 500 000 personnes, présente une épilepsie.
• Dans 75% des cas, les crises commencent avant l'âge de 18 ans.
• Environ 1 personne sur 10 est susceptible de faire une crise au cours de sa vie.
• Les facteurs impliqués dans l'épilepsie peuvent être innés (génétiques), acquis (lésions cérébrales) ou déclenchés par des éléments comme l'alcool, les stupéfiants, les médicaments ou le manque de sommeil.

Types de crises

• Les crises généralisées affectent l'ensemble des neurones du cerveau et entraînent une perte de conscience.
  • Elles peuvent être brèves (absence) ou prolongées avec des activités motrices convulsives.
  • Elles peuvent être toniques, cloniques, tonico-cloniques, myocloniques, ou atoniques.
• Les crises partielles ou focales n'affectent qu'un groupe de neurones et entraînent une altération d'une fonction motrice ou sensorielle, avec ou sans altération de la conscience.
• Environ 20 à 25% des crises sont généralisées, tandis que 75% sont partielles ou focales.

Crise tonico-clonique

• Se déroule en trois phases.
• La phase tonique dure de 10 à 20 secondes et se caractérise par une perte de conscience et une raideur générale.
• La phase clonique dure de 20 à 30 secondes et se caractérise par des secousses bilatérales, synchrones et intenses.
• La phase résolutive ou post-critique se caractérise par un coma profond hypotonique, suivi d'une confusion avec reprise de conscience progressive, de courbatures et d'une amnésie de la crise.

Étiologies des épilepsies chez l'adulte et le sujet âgé

• Chez l'adulte, les causes peuvent inclure un traumatisme crânien, une tumeur cérébrale, un AVC, une infection du SNC, une intoxication ou un sevrage de substances, ou un trouble métabolique.
• Chez le sujet âgé, les causes les plus fréquentes sont les AVC et les maladies dégénératives.

Mécanisme de l'épilepsie

• Un déséquilibre entre les synapses excitatrices et inhibitrices dans le cerveau est impliqué.
• Les décharges hyper excitatrices se localisent au niveau du cortex.
• Le système excitateur implique la transmission glutamatergique, avec les médiateurs glutamate et aspartate et les récepteurs NMDA, AMPA et Kainate.
• Le système inhibiteur implique la transmission GABAergique, avec les médiateurs GABA et les récepteurs GABA A et B.
• Les canaux ioniques membranaires jouent un rôle dans ce mécanisme.

Cibler les mécanismes de l'épilepsie pour le traitement

• Diminue la neurotransmission excitatrice glutaminergique
  • Par antagonisme des récepteurs (topiramate, felbamate...)
  • Par interférence avec la libération de glutamate (lévétiracétam).
• Modifier la conductance ionique
  • En bloquant les canaux Ca2+ voltage dépendants (gabapentin, prégabaline…)
  • En bloquant les canaux Na+ voltage dépendants (phénytoine, valproate, lamotrigine…)
  • En activant les canaux potassiques (retigabin).
• Augmenter la neurotransmission inhibitrice GABAergique
  • Par inhibition de sa dégradation (vigabatrin)
  • Activation des récepteurs (barbituriques, benzodiazépines…)
  • Inhibition de sa recapture (tiagabin).

Objectifs du traitement

• Faire disparaître complètement les crises ou à défaut, gérer leur fréquence.
• Viser à permettre une vie normale au patient et privilégier la monothérapie.
• Eviter les effets secondaires.
• Pour choisir un traitement, il faut tenir compte du mode d'action, de la pharmacocinétique, de l'efficacité selon le type d'épilepsie et des effets indésirables, dont le risque de tératogénicité.

Classification des antiépileptiques

• Les antiépileptiques classiques (première génération) incluent le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, l'acide valproïque et l'éthosuximide.
• Les antiépileptiques plus récents (après 1990, 2ème et 3ème génération) incluent la lamotrigine, le lévétiracétam, la gabapentine, l'oxcarbazépine, le felbamate, la prégabaline, la tiagabine et le topiramate.
• Les antiépileptiques de première génération montrent un métabolisme hépatique et des interactions médicamenteuses importantes.
• Les antiépileptiques récents ont un meilleur profil de sécurité et une pharmacocinétique plus simple, avec moins d'interactions.
• Pour le traitement des crises partielles, tous se montrent efficaces.
• Les antiépileptiques à large spectre incluent l'acide valproïque (efficace contre les épilepsies généralisées, y compris le petit mal), les benzodiazépines et le phénobarbital.
• Les antiépileptiques à action restreinte incluent la carbamazépine (efficace contre les épilepsies partielles), la phénytoïne, la gabapentine et la prégabaline.

Effets indésirables des antiépileptiques

• Les effets indésirables dose-dépendants affectent le SNC, conduisant à la sédation, des vertiges, des troubles visuels et des tremblements.
• Les antiépileptiques les plus anciens (phénobarbital, carbamazépine, acide valproïque) peuvent entraîner des effets hépatiques, cutanés et hématologiques, ainsi qu'une prise de poids. Les antiépileptiques plus récents induisent des effets secondaires individuels différents.
• La tératogénicité est un effet indésirable important à considérer, particulièrement avec l'acide valproïque, la carbamazépine et la phénytoïne. La prescription doit être prudente chez les femmes en âge de procréer.
• Concernant la lamotrigine, elle demande une augmentation progressive des posologies par paliers.

Barbituriques (phénobarbital, primidone)

• Molécules anciennes.
• La primidone est partiellement métabolisée en phénobarbital.
• Ils sont indiqués en seconde intention pour les épilepsies généralisées et partielles chez l'adulte et l'enfant.
• Ils sont inactifs sur les absences.
• Agonistes des récepteurs GABA-A, renforcent l'effet du GABA et permettent une entrée massive de chlore dans la cellule.
• Leur métabolisme est hépatique, avec une demi-vie longue (50 à 140h). Forts inducteurs enzymatiques, sont responsables de nombreuses interactions médicamenteuses. Il est important d'y faire attention pour la contraception.
• L'élimination est urinaire lente.
• Les concentrations actives sont de 15 à 40 mg/l, et les concentrations toxiques sont supérieures à 60-70 mg/l.
• Les effets indésirables incluent réactions cutanées parfois sévères, des troubles neuropsychiatriques dose-dépendants, une toxicité hématologique (anémies mégaloblastiques nécessitant une supplémentation en acide folique), et des troubles musculosquelettiques.
• Les précautions d'emploi incluent l'insuffisance rénale ou hépatique, les traitements prolongés (en association avec vitamine D chez l'enfant) et la prescription pendant la grossesse.

Hydantoïnes (phénytoïne, fosphénytoïne)

• La phénytoïne (DiHydan) est une molécule très ancienne (1938), et la fosphénytoïne (Prodilantin®) est une prodrogue de la phénytoïne, à utilisation injectable et administration plus facile.
• Indiqués en seconde intention pour les épilepsies généralisées et réfractaires chez l'adulte et l'enfant.
• Aggravent les absences et les crises myocloniques.
• Agissent par inhibition des canaux sodiques et peuvent avoir un effet sur le glutamate, GABA et les canaux Ca2+.
• L'absorption de la phénytoïne est variable et influencée par l'alimentation. Sont métabolisés par voies enzymatiques saturables d'où une cinétique non linéaire.
• Les dosages plasmatiques importants se situent entre 10 et 20 mg/L chez l'adulte.
• La demi-vie est longue, de 24 à 48h.
• Les effets indésirables incluent hyperplasies gingivales (effet irréversible chez 20% des patients), troubles digestifs et une toxicité hépathique.

Carboxamides(carbamazepine)

• La carbamazépine (Tegretol®) est une molécule ancienne.
• Leurs indications : Epilepsies partielles(Première intention) et généralisées. Et utilisable chez l'adulte tout comme chez l'enfant.
• Aggrave les absences et les crises myocloniques.
• Un autre usage possible : névralgie du trijumeau, bipolarité.
• Agissent en Inhibant des canaux ioniques Na+ , entrainant une baisse de Libération du glutamate.
• Dosages plasmatiques recommandés (4 à 10 mg/L), avec un Métabolisme enzymatique par CYP3A4.
• Inducteur enzymatique et transpoteurs important (2C9, 3A4,Pgp).
• Possibilité de : Nombreuses interactions médicamenteuses , demi-vie relativement longue 10 à 24h,Diminue avec la durée du traitement (induction).

Acide valproïque (Dépakine®)

• Molécule ancienne (1967)
• Indiqué en Première intention, pour les Épilepsies généralisées, Absences +++ ,Prévention convulsions fébriles,Epilepsies partielles,Utilisation chez l'adulte et chez l'enfant
• Mais aussi bipolarité, traitement de fond de la migraine (Hors AMM)
• Renforcement du système GABAergique, qui entraine une Augmentation de sa synthèse et une Baisse de son catabolisme, ainsi que l'Inhibition canaux ioniques Na+ et Inhibition canaux calciques de type T.
• Connaître son Impact sur l'alimentation, son Pas d'effet inducteur enzymatique (Mais inhibiteur enzymatique (2C9)), et connaitre les Dosages plasmatiques (50 à 100 mg/L) recommandés. T1/2 vie relativement longue 15 à 17h,Elimination urinaire.
• Risque de Trouble neuropsychiatriques(Tremblements, confusions, somnolence Syndrome démentiel, syndrome parkinsonien)

Benzodiazépines

• Exemples : diazépam,clobazam, clonazepam et midazolam.
• Utiles dans les Epilepsies partielles, généralisées.
• Utilisation limité car tolérance rapide
• Mode d'action : Agoniste au récepteur AGABA qui entraine une Ouverture des canaux Cl-.
• Effet secondaires :Troubles neuropsychiatriques, (Dépresseur du SNC : somnolence, troubles mnésiques Excitation, confusion),Dépression respiratoire,Hypotension artérielle,Antidote : flumazenil.

Ethusuximide (Zarontin®)

• De seconde intention et recommandé contre les Myoclonies,Absences.
• Egalement utilisable chez l'adulte avec une posologie Enfants
• Son Mode d'action est l'Inhibition des canaux Ca2+ voltage dépendant type T
• Les T1/2 (h) : Enfant 30h, Adulte 60h
• Troubles digestifs, (Neutropénie, agranulocytose)

Le Lévétiracétam (Keppra®)

• Sa molécule dérivée du piracétam (trouble ducomportement)
• Tres utile dans les Epilepsies partielles comme généralisées (association)
• Est également utilisable chez l'adulte comme chez l'enfant.
• Utile dans les Crises myocloniques(En association)
• Les T1/2 sont de : 7 à 9h, Métabolisation faible Pas d'effet inducteur ni inhibiteur enzymatique.
• Elimination rénalise.

Echec thérapeutique

• 30% de non reponse, causé par une Pseudorésistance qui entraine une Inobservance dû à des Erreur diagnostic,Mauvais Choix de l'antiépileptique ou une Mauvaise Dose/ concentrations ,Sans oublier les Interactions médicamenteuses.
• La resistance reste importante (20%), car certaines associations sont impossible ou peuvent entrainer une degradation(Interactions).
• Ne pas minimiser le role du CYP450qui à beaucoup d'interactions médicamenteuses.