AMTS-Studien: Arten, Protokolle und Ethik

Themen der AMTS-Studien

• Studienarten werden betrachtet, einschließlich methodischer und rechtlicher Einordnung.
• Das Protokollkonzept, Elemente von Forschungsprotokollen und Qualitätssicherung werden präsentiert.
• Ethische Grundlagen, Ethikvotum, Patienteninformation, Einwilligung und Datenschutz sind wichtige Aspekte.

Was ist eine Studie?

• Der Begriff „Studie" kann sich auf Entwürfe künstlerischer Arbeiten oder Schachkompositionen beziehen.
• In der Wissenschaft bezieht sich "Studie" auf Forschungsarbeiten wie wissenschaftliche Publikationen, Fallstudien, Feldstudien, Laborstudien und klinische Studien.
• Eine klinische Studie ist eine Form der Erhebung in der evidenzbasierten Medizin und klinischen Forschung.

Klinische Studie (Definitionsversuch)

• Klinische Studien sind eine Form der Erhebung am Menschen in der evidenzbasierten Medizin und klinischen Forschung.
• Ziel ist die Prüfung der Wirksamkeit, Geeignetheit und Sicherheit von Behandlungs- oder Diagnoseverfahren.
• Klinische Studien sollen wissenschaftliche Fragestellungen am Menschen beantworten und die medizinische Versorgung verbessern.

Studienarten (Unterscheidungsarten)

• Studien lassen sich nach verschiedenen Kriterien unterscheiden, wie Art der Kontrolle/Vergleich, zeitlicher Zusammenhang, Beobachtungsdauer und Intervention.
• Weitere Unterscheidungsmerkmale sind der Umfang der Information der Studienbeteiligten und die Art der Interventionszuweisung.
• Das Studiendesign beeinflusst die Möglichkeiten zur Kontrolle von Störgrößen und den erforderlichen Aufwand.

Studienarten: Kontrolle und Vergleich

• Die Erfassung in einer Studie kann vergleichend (kontrolliert) oder nicht vergleichend (unkontrolliert) erfolgen.
• Kontrollierte Studien beinhalten einen Vergleich, während unkontrollierte Studien keinen Vergleich haben.
• Ein Vergleich kann intraindividuell, interindividuell oder gemischt erfolgen, z. B. durch Parallelgruppen-Design, Vorher-/Nachher-Vergleich oder Cross-Over-Design.

Studienarten: Nach Intervention

• Interventionelle Studien greifen in den Krankheitsverlauf oder die Physiologie ein.
• Die Einleitung oder der Wechsel einer Therapie basieren auf einer Protokollvorgabe und Effektmessung, wobei der Placebo-Effekt beachtet werden muss.
• Beobachtungsstudien erheben Daten ohne Einflussnahme auf Behandlung oder Diagnostik.
• Der Beobachtungseffekt ist zu beachten, da sich das Verhalten des Beobachtungsgegenstands ändern kann (Hawthorne-Effekt).

Studienarten: Pro- vs Retrospektiv

• Prospektive Studien erheben Primärdaten gemäß Studienprotokoll und Analyseplan.
• Retrospektive Studien analysieren vergangene Ereignisse und nutzen Daten, die für andere Zwecke generiert wurden.
• Die Datenerhebung erfolgt vor der Studie, meist ohne Studienprotokoll, und die Auswertung erfolgt gemäß eines Protokolls.

Studienarten: Randomisiert

• Die zufällige Zuweisung der Studienteilnehmer zu Studienarmen in einer kontrollierten Studie wird als Randomisierung bezeichnet.
• Die Randomisierung dient der Reduktion unterschiedlicher Bias-Arten.
• Eine randomisierte kontrollierte interventionelle Studie wird als (RCT) bezeichnet.
• Randomisierungsformen sind Balanzierte Randomisierung (1:1:1), Unbalancierte Randomisierung (2:1), Block-Randomisierung und Zentrumsrandomisierung (Cluster-Randomisierung).

Studienarten: Zeitlicher Verlauf

• Bei Querschnittsstudien werden alle Studienteilnehmer zu einem festen Zeitpunkt untersucht.
• Bei Längsschnittstudien werden die Studienteilnehmer zu mehreren Zeitpunkten untersucht, um die gleichen Erhebungsmerkmale zu erfassen.
• Ein Beispiel für eine Längsschnittstudie ist die Kohortenstudie mit zwei Gruppen, die bzgl. des Auftretens eines Ereignisses untersucht werden, z. B. Lungen-CA bei Rauchern vs. Nichtrauchern.

Placebo

• Placebo ist ein Scheinmedikament ohne aktiven Wirkstoff.
• Sie werden zur Maskierung/Verblindung der Therapie und zur Kontrolle (positiver) Störgrößen eingesetzt.
• Placebos, die negative Störgrößen kontrollieren, werden als "Nocebos" bezeichnet.
• Z.B. Nocebo-Effekte testen den Einfluss der Erwartungshaltung auf Häufigkeit und Schwere von Arzneimittelnebenwirkungen.

Studienarten: Verblindung/Masking

• Bei Open-Label-Studien wissen Prüfer und Studienteilnehmer, wann welche Intervention erfolgt.
• Bei Single-Blind-Studien wissen nur die Prüfer, wann welche Intervention eingesetzt wird.
• Bei Double-Blind-Studien wissen weder Prüfer noch Studienteilnehmer, wann welche Intervention erfolgt.
• Für Double-Blind-Studien ist ein System zur Notfall-Entblindung erforderlich.
• Triple-Blind-Studien verblinden zusätzlich die Auswerter.
• Manchmal werden in Triple-Blind-Studien alle Beteiligten über bestimmte Massnahmen gar nicht informiert.

Double-Dummy Masking

• Double-Dummy Masking wird angewendet, wenn Prüfpräparate sich nicht identisch verblinden lassen (z.B. bei unterschiedlichen Darreichungsformen wie Tabletten vs. Kapsel).
• Für jedes aktive Prüfpräparat wird ein identischer Placebo-Dummy hergestellt und gleichzeitig verabreicht.
• Arm A erhält Verum-Tablette plus Dummy-Kapsel, Arm B erhält Dummy-Tablette plus Verum-Kapsel.

Sham Masking

• Sham Masking ist eine Verblindungsmaßnahme bei Prozeduren wie Operationen oder Akupunktur.
• Es umfasst z.B. pseudo-operative Eingriffe (Hautschnitt) oder pseudo-korrekte Prozeduren (Akupunktur außerhalb der Akupunkturpunkte).

Studiensystematik (Allgemein)

• Interventionelle Studien lassen sich in randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) und nicht randomisierte kontrollierte Studien unterteilen.
• RCTs können als Open-Label, Single-Blind oder Double-Blind durchgeführt werden, inkl. Double-Dummy.
• Nichtinterventionelle Studien werden in Analytische und deskriptive Studien unterteilt.
• Analytischen Studien teilt man ein in Fall-Kontroll-Studien und Kohorten-Studien.

Spezial-Design: Cross-Over-Design

• Das Cross-Over-Design verknüpft einen intra- mit einem randomisierten interindividuellen Vergleich.
• Alle Probanden erhalten alle Interventionen nacheinander in unterschiedlicher Reihenfolge.
• Vorteile des Cross-Over-Designs sind geringere Fallzahlen und bessere Bias-Kontrolle.
• Nachteile sind mögliche designbedingte Störeffekte wie Carry-Over-Effekte oder Periodeneffekte.

Rechtsgrundlagen Klinischer Studien

• Rechtsgrundlagen sind erforderlich, da diese Studien die Freiheit der Forschenden einschränken.
• Das Rechtsstaatsprinzip „Alles, was nicht verboten ist, ist erlaubt!“ wird bei Klinischen studien außer Kraft gesetzt.
• Artikel 20 GG garantiert die Freiheit von Forschung und Lehre.
• In Deutschland gibt es kein allgemeines Forschungsgesetz, die Forschung wird aber erforderlichenfalls spezialgesetzlich geregelt.
• Relevante Aspekte sind die Strahlenschutz-, Datenschutz-, Medizinprodukte- und Arzneimittelrecht sowie die Erlaubnisvorbehalte.

EU-Arzneimittelrecht

• Europäisches Recht kann unmittelbar oder mittelbar gelten.
• Unmittelbar: EU-Verordnungen gelten direkt und mittelbar. Delegierte Rechtsakte (Delegierte Verordnung, Verordnung der Kommission).
• Mittelbar: EU-Richtlinien/Direktiven müssen in nationales Recht umgesetzt werden.
• Unmittelbar: Das Europäische Parlament und der Rat erlassen Rechtsetzungsakte wie Verordnungen.

Arzneimittelrecht in der EU / EWR

• Das Arzneimittelrecht in der EU/EWR basiert auf EU-Verträgen.
• Daraus resultieren Verordnungen (Regulations) = direkt und unmittelbar gültig sowie Richtlinien (Directives) = müssen in nationales Recht umgesetzt werden.
• Nationale Gesetze (Acts) setzen Richtlinien um. Nationale Verordnungen (Ordinances) ergänzen Gesetze.

Hard-und Soft Laws

• EU-VO: Hier tun Verstöße „weh oder kosten Geld".
• Nationale Gesetze und Verordnungen.
• Soft laws wie Leitlinien sind Empfehlungen.
• Amtliche Bekanntmachungen: Auslegung der Gesetze durch die Behörden.

EU-Arzneimittelrecht

• EUR-Lex bietet Zugang zu EU-Rechtsquellen, EudraLex zum EU-Arzneimittelrecht.
• Aus EU-Verträgen resultieren Rechtsakte wie die Verordnung 726/2004 und die Richtlinie 2001/83/EG.
• Durchführungsverordnungen und EU-Guidelines ergänzen die Verordnungen und das Arzneimittelgesetz (AMG).

Arzneimittelrecht: Klinische Studien

• Ab 31.01.2023 ist die Verordnung (EU) Nr. 536/2014 (Clinical Trials Regulation (CTR)) verpflichtend anzuwenden.
• Bis max. 30.01.2025 gilt die Richtlinie 2001/20/EG nur noch für Altstudien.
• Das Arzneimittelgesetz (AMG) regelt die GCP-Verordnung.
• Die Q&A der Kommission und EU-Guidelines ergänzen die Regularien.

CLINICL TRIALS REGULATION (CTR)

• Die CLINICL TRIALS REGULATION (CTR) ist die Verordnung (EU) Nr. 536/2014 DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES vom 16. April 2014 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln.

Klinische Studie Definition Gemäss CTR

• Eine „klinische Studie“ ist eine Untersuchung am Menschen, die dazu bestimmt ist, die klinischen, pharmakologischen oder sonstigen pharmakodynamischen Wirkungen eines oder mehrerer Arzneimittel zu erforschen oder zu bestätigen.
• Zudem geht es um jegliche Nebenwirkungen eines oder mehrerer Arzneimittel festzustellen oder die Absorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung eines oder mehrerer Arzneimittel zu untersuchen, mit dem Ziel die Sicherheit und/oder Wirksamkeit dieser Arzneimittel festzustellen.

Klinische Prüfung Definition Gemäss CTR

• Eine „klinische Prüfung“ ist eine klinische Studie, die mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt:
• Der Prüfungsteilnehmer wird vorab einer bestimmten Behandlungsstrategie zugewiesen, die nicht der normalen klinischen Praxis des betroffenen Mitgliedstaats entspricht.
• Die Entscheidung, die Prüfpräparate zu verschreiben, wird zusammen mit der Entscheidung getroffen, den Prüfungsteilnehmer in die klinische Studie aufzunehmen.
• An den Prüfungsteilnehmern werden diagnostische oder Überwachungsverfahren angewendet, die über die normale klinische Praxis hinausgehen.

Minimalinterventionelle Klinische Prüfung

• Eine „minimalinterventionelle klinische Prüfung“ ist eine klinische Prüfung, die alle folgende Bedingungen erfüllt:
• Die Prüfpräparate — außer Placebos — sind zugelassen.
• Dem Prüfplan der klinischen Prüfung zufolge werden die Prüfpräparate gemäß den Bedingungen der Zulassung verwendet oder.
• Es wird eine evidenzbasierte Verwendung der Prüfpräparate im betroffenen Mitgliedstaat verwendet. -Die zusätzlichen diagnostischen oder Überwachungsverfahren stellen im Vergleich zur normalen klinischen Praxis nur ein minimales zusätzliches Risiko bzw. eine minimale zusätzliche Belastung für die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer dar.

Nichtinterventionelle Studie (NIS)

• Eine „nichtinterventionelle Studie“ ist eine klinische Studie, die keine klinische Prüfung ist;
• Eine NIS untersucht gezielt PD, PK und/oder Drug Safety zur Untersuchung der Wirksamkeit und/oder Sicherheit von AM.
• Dabei muss die Anwendung des Arzneimittels im In-Label-Use erfolgen.
• die Überwachung und Diagnostik der Anwendung ausschließlich gemäß der ärztlichen Praxis erfolgt, und
• die Entscheidung, die (Prüf-)Arzneimittel zu verordnen, darf nicht zusammen mit der Entscheidung getroffen werden, den Prüfungsteilnehmer in die klinische Studie aufzunehmen.

Algorithmus zur rechtlichen Einordnung von Studien

• Das vorliegende Flussdiagramm hilft zu entscheiden, ob ein Projekt eine Klinische Studie, eine Klinische Prüfung oder eine NIS ist
• Alle 3 Kategorien, haben spezifische Bedingungen die erfüllt sein müssen.

Arzneimittelstudien

• Legaldefinitionen gemäß Arzneimittelrecht
• Klinische Studie vs. klinische Prüfung,
• minimalinterventionelle klinische Prüfung,
• Nichtinterventionelle Studie (NIS)
• Post Authorisation Safety Study (PASS)
• Interventionelle PASS (Klinische Prüfung)
• Nichtinterventionelle PASS (NIS-PASS)
• Imposed NIS-PASS und Voluntarily conducted NIS-PASS

Zuordnung von Studien zu AMG-Vorschriften

• Verschiedene Arten von Studien sind in unterschiedlichem Umfang von AMG-Vorschriften betroffen: Klinische Studie, Klinische Prüfung, Nichtinterventionelle Studie
• Normale Klinische Prüfung = Gehmigungspflichtig
• Minimalinterventionlle Klinische Prüfung (zus. § 40a AMG) = Genehmigungs- pflichtig durch BOB (BfArM/PEI)
• Nichtinterventionelle Studie / Anwendungsbeobachtung = § 67 Abs. 6 AMG - Anzeigepflichtig gegenüber BOB (BfArM/PEI)

Schematischer Ablauf einer Studie

• Studienplanung, Protokoll-Erstellung, Erstellung weiterer Studiendokumente, Authorisierung, Durchführung, Auswertung, Publikation
• Vorherige Registrierung in einem öffentlichen Studienregister oder Rekrutierungs- und Screening-Maßnahmen sind ggf erforderlich

Protokollkonzept

• Ein Forschungsprotokoll ist ein schriftlicher Plan zur strukturierten Erforschung einer wissenschaftlichen Fragestellung.
• Es beschreibt die wissenschaftliche Rationale, Hypothesen, den Experimentaufbau, die Störungskontrolle, Qualitätssicherung und Auswertung.

Elemente eines Forschungsprotokolls

• Zum Element eines Protokolls gehören titel, verantwortliche, synopse, wissenschaftlicher Bakground, begründung, Zielen Methodik, Analyse, Nutzung/Publikation Daten
• Auch Referenzen und Abbildungen spielen eine rolle
• Das Statement SPIRIT 2013 dient als Orientierung

Protokoll-Formen

• Studienprotokolle für klinische Prüfungen müssen Standards wie Good Clinical Practise (GCP) und ICH-GCP E6 Rev. 2 erfüllen.
• Beobachtungspläne für NIS sind weniger reglementiert.
• Für NIS-PASS gelten GVP-Module und Gute Epidemiologische Praxis (GEP).

Good Clinical Practise (GCP)

• Good Clinical Practice (GCP) ist der internationale ethische und wissenschaftliche Qualitätsstandard, der beim Planen, Durchführen, Dokumentieren und Berichten von klinischen Prüfungen am Menschen eingehalten werden muss.

Good Clinical Practise (GCP)

• Die Gute Klinische Praxis ist ein Standard, der sicherstellt, dass die Daten und Ergebnisse glaubwürdig/exakt sind und die Rechte, Integrität/Privatsphäre der Prüfungsteilnehmer gewahrt bleiben.
• Die Einhaltung von GCP wird behördlicherseits durch Inspektionen geprüft.

Methodische Standards für Pharmakoepidemiologie ENCePP

• ENCePP ist ein Netzwerk von Zentren für Pharmakoepidemiologie und Pharmakovigilanz.
• Das Netzwerk erstellt Guidelines, Register und betreibt das EU-PAS-Register.

ENCePP Checkliste für PAS Protokolle

• Sie hilft mit Kategorien wie :Milestones , Resarch Question ,Studydesign , Source , Datensources , Bias data management. Checklistenpunkte zu berücksichtigen

Reporting Guidelines

• Neben dem Forschungsprotokoll ist der Forschungsbericht das wesentlichste Dokument einer Forschungsprojekts mit Gründen und Guidelines.
• Für Klinische Prüfungen von Arzneimittelns sind ICH E3 und CTR Annex IV und V relevant.

Dschungel-Führer

• Enthällt Library Toolkits Courses News Blog Librarian Network Contact zu Equator Network.

Qualitätssicherung

• Qualitätsmanagement (QM) ist die ständige Verbesserung der Prozess-, Arbeits-, Produkt- und Dienstleistungsqualität (Quelle Wikipedia).
• Systematische Überprüfung der studienrelevanten Tätigkeiten und der mit diesen zusammenhängenden Ergebnisse durch unabhängiges Personal wie Audits.
• Qualitätskontrolle (QC) sind operationale Aktivitäten, die die Einhaltung festgestellter Qualitätsanforderungen überprüfen & BtM-, GCP-, GMP-Inspektionen.

Qualitätssicherung (in PASS Gemäss GVP-Modul VIII)

• Der Inhaber der Marktzulassung trägt die Verantwortung, Audits durchzuführen.

Ethische Voraussetzungen von Klinischen Studien

• Klinische Studien mit lebenden Personen müssen die höchsten ethischen Anforderungen erfüllen.
• Die Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes stellt einen einheitlichen ethischen Kodex dar.
• Die Deklaration basiert auf dem Nürnberger Kodex, und einem Zitat aus dem Prozess gegen NS-Ärzte.
• sie wird regelmässig angeglichen

Deklaration von Helsinki (1) Gcp

• Ärzte sollen immer bestmöglich im Interesse der Patienten handeln.
• Der medizinische Fortschritt ist auf Forschung gestützt, insbesondere auf Studien am Menschen abstützen.
• Forschung ist dann zulässig, wenn der Nutzen die Last überwiegt
• Besondere Vorsicht ist auf den Schutz bedrohter Gruppen gerichtet
• Die Planung muss im Voraus mitgeteilt werden, um Rückschlüssen ziehen zu können
• Sponsoren usw angeben

Deklaration von Helsinki (2)

• Das Studienprotokoll muss vorab berated werden
• Die Kommission muss durchsichtig gehalten werden
• Sie ist für das Überwachen der Studien zuständig
• Änderungen müssen mitgeteilt werden, um die Rechte der Versuchsperson weiter sicherzustellen

Deklaration von Helsinki (3) Patient

• Besondere Personengruppen müssen besonders geschützt werden
• Es bedarf einer ausreichenden Aufklärung
• Die Teilnahme ist freiwillig
• Die Einwilligung muss vorliegen, sonst nicht wirksam.

Deklaration von Helsinki (4)

• Die Einwilligung ist bei Betreuungspersonen einzuholen
• Der Arzt muss die Entscheidung respektieren.
• Die Forschung sollte zum Ziel haben die Gesundheit des Patientenzu förder.
• Die Forschung minimiert Risiken und belastunngen.

Deklaration von Helsinki (5)

• Daten und Materialen müssen geprüft werden. Sammlung und Lagerung
• Es bedarf einer Einwilligung, die in Augenscheinnahme ist.
• Es bedarf einer Zustimmung der Ethikkommission

Deklaration von Helsinki (6)

• Bei Verwendungen muss zwischen Placebos / Nichtbehandlungen entschieden werden

Deklaration von Helsinki (7)

Massnahmen vor und bei studienbeginn sind

• Sponsoren und Regierungen mit einbezogen

Ethik-Votum

• Berufsrechtliche Gründen
• Freie Berufe mit Beratungspflichten sind zu wählen
• Voten sind einzuholen
• Alle medizinischen Fakultäten arbeiten auf der Hompage zusammen zur Bereitstellung von Nutzen

Ethis Votum Antrag

• Ethikwoten müssen eingeholt werden
• Die Anträge können elektronisch oder klassisch eingereicht werden.
• Die Dokumente müssen als Download bereitgestellt werden

Ethik-Votum

• AMTS-Studien die nicht ohne med. Personal durchgeführt werden benötigen eine Ethikvotum
• Auch die geltenden Leitlinien sind hierbei zu beachten
• Alle Studienbeteiligten benötigen den Votum.

Datenschutz in Klinischen Studien

• Die DSGVO gilt ausnahmlos
• Die Verarbeitung von Daten unterliegt auch dem Datenschutz
• Es bedarf der Nennung und des Wissens um den Datenschutz

Datenschutz Elemente der Ausklärung

• Die Elemente der Aufklärung sind Freiwilligkeit mit Datenspeicherung, Aufbewahrungsdaure,Löschungsrechte.
• Und desrisiko des Wiederrufs
• Es bedarf der Rechtsgrundlage.